Чеснокова Н.Б.

ФГБУ Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава РФ, Москва

Павленко Т.А.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, Москва, Россия

Безнос О.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, Москва, Россия

Григорьев А.В.

ФГБУ "Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца" Минздрава России

Роль эндотелиновой системы в патогенезе глазных болезней

Журнал: Вестник офтальмологии. 2020;136(1): 117‑123

Просмотров : 537

Загрузок : 7

Как цитировать

Чеснокова Н.Б., Павленко Т.А., Безнос О.В., Григорьев А.В. Роль эндотелиновой системы в патогенезе глазных болезней. Вестник офтальмологии. 2020;136(1):117‑123.
Chesnokova NB, Pavlenko TA, Beznos OV, Grigor'ev AV. The role of the endothelin system in the pathogenesis of eye diseases. Vestnik Oftalmologii. 2020;136(1):117‑123. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/oftalma2020136011117

Авторы:

Чеснокова Н.Б.

ФГБУ Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава РФ, Москва

Все авторы (4)

В координации взаимодействия различных метаболических систем организма наряду с центральной нейрогуморальной регуляцией большую роль играют локальные факторы, которые работают на аутокринном и паракринном уровне. К таким факторам относятся эндотелины. Исследования роли эндотелиновой системы (ЭС) в глазной патологии дают все большее основание рассматривать эту метаболическую систему в качестве потенциальной мишени для терапевтического воздействия при лечении целого ряда глазных болезней.

Эндотелиновая система. История открытия ЭС началась в 80-е годы прошлого столетия, когда стало ясно, что клетки эндотелия кровеносных сосудов выделяют некие факторы, способные регулировать тонус сосудов. Фактор, расширяющий сосуды, был идентифицирован как монооксид азота (NO); за это открытие была присуждена Нобелевская премия. В 1988 г. японские ученые опубликовали статью в Nature об открытом ими пептиде и кодирующем его гене, которые содержатся в эндотелии [1]. Этот пептид был назван эндотелином, и он оказался самым сильным и продолжительным по действию из известных в организме, по крайней мере у человека, вазоконстрикторов. Его действие превосходит таковое норадреналина примерно в 100 раз.

В последующие годы интенсивное изучение ЭС обнаружило, что помимо регуляции тонуса сосудов она участвует в регуляции множества других физиологических процессов. Эндотелин считается маркером повреждения эндотелия сосудов [2].

Семейство эндотелинов состоит из трех очень сходных по строению пептидов, состоящих из 21 аминокислоты, за продукцию которых отвечают разные гены [3]. Все эндотелины содержат по два дисульфидных мостика между остатками цистеина. Сильное вазоконстрикторное действие оказывает только эндотелин-1 (ЭТ-1). Его синтез, так же, как и синтез ЭТ-2 и ЭТ-3, проходит несколько стадий. Первоначально синтезируется пептид, состоящий из 212 аминокислот. От этого предшественника путем ферментативного протеолиза отделяется сначала один, а потом и другой фрагмент молекулы и образуется так называемый big-эндотелин, который уже оказывает вазоконстрикторное действие, но менее сильное, чем у ЭТ-1. Далее в основном при участии эндотелин-превращающего фермента (ЭПФ), а также других ферментов (химаза и, вероятно, другие металлопротеиназы) образуется ЭТ-1.

Биологическое действие эндотелинов осуществляется при связывании их с рецепторами. Известны два типа рецепторов к эндотелинам – ЭТА и ЭТВ. Оба рецептора ассоциированы с G-белками, которые опосредуют передачу сигнала внутрь клетки. ЭТВ оказывает двоякое действие: ЭТВ, находящийся на поверхности гладкомышечных клеток, действует как вазоконстриктор, а ЭТВ, расположенный на поверхности эндотелиальных клеток, вызывает вазодилятацию путем увеличения продукции NO.

Таким образом, в регуляции сосудистого тонуса важную роль играет баланс между ЭТА и ЭТВ. Эффект ЭТ-1 также зависит от его концентрации. При низкой концентрации он предпочтительнее связывается ЭТВ-рецепторами на эндотелии, что оказывает сосудорасширяющее действие, а при высокой – с ЭТА-рецепторами на гладкомышечных клетках, вызывая сужение сосудов.

Помимо регуляции тонуса сосудов, ЭС оказывает влияние на клеточную пролиферацию и миграцию, ангиогенез, апоптоз, на все звенья свертывающей системы крови, синтез коллагена, обеспечение нейроваскулярных взаимодействий и многие другие процессы, что определяет участие ЭС в патогенезе различных заболеваний, в том числе заболеваний глаза.

Помимо гладкомышечных клеток сосудистой стенки эндотелины могут оказывать контрактильное действие и на другие гладкомышечные клетки, в том числе радужки. Предполагается, что в этом процессе играет роль способность эндотелинов модулировать высвобождение ацетилхолина из клеток радужки [4]. Из семейства эндотелинов наиболее изучена роль ЭТ-1 в различных физиологических процессах. ЭТ-2 и ЭТ-3 во многом обладают сходными функциями, связываются с теми же рецепторами, показано их присутствие во многих тканях глаза, однако только единичное количество работ посвящено их роли в глазной патологии, о чем будет сказано ниже.

Роль эндотелиновой системы в патогенезе глаукомы. Компоненты Э.С. имеются в тканях переднего отрезка глаза, принимающих участие в регуляции уровня внутриглазного давления (ВГД). ЭТ-1 обнаружен в радужке, непигментном эпителии цилиарного тела, в трабекулярной сети, эндотелиальных клетках, выстилающих шлеммов канал [5]. ЭТ-1присутствует в водянистой влаге. Предполагается, что он секретируется в нее непигментным эпителием цилиарного тела [6].

Имеется много данных, указывающих на роль ЭТ-1 в повышении уровня ВГД при глаукоме. У больных глаукомой в водянистой влаге содержание ЭТ-1 повышено [7]. Концентрация ЭТ-1 и его предшественника big-эндотелина увеличена у больных глаукомой и в слезной жидкости [8]. Эти данные являются подтверждением важной роли эндотелиальной дисфункции и нарушения сосудистой регуляции в патогенезе глаукомы, о чем также свидетельствует изменение содержания фактора Виллебранда в крови и монооксида азота в водянистой влаге у больных глаукомой [9–11].

Данные о содержании ЭТ-1 в крови при глаукоме противоречивы. Ряд авторов не обнаружили его изменения [7, 12]. В то же время имеются сведения о том, что у пациентов с прогрессирующей глаукомой содержание ЭТ-1 в плазме крови выше, чем у пациентов со стабильными полями зрения [13]. Однако повышенная концентрация ЭТ-1 в плазме крови, которая отмечается при многих других заболеваниях, не влияет на уровень ВГД [14].

Интересно, что после индуцированного холодом вазоспазма у больных глаукомой в крови отмечено повышение содержания ЭТ-1, тогда как у лиц без глаукомы его уровень не изменяется [15].

Известно, что на значения ВГД оказывает влияние контрактильная способность гладкомышечных клеток цилиарного тела и трабекулярного аппарата, где обнаружены рецепторы к ЭТ – ЭТА и ЭТВ. Исследование действия антагонистов этих рецепторов выявило, что ЭТА обладает контрактильной способностью в большей степени, чем ЕТВ [16]. На культуре клеток трабекулярной сети человека было показано, что ЭТ1 вызывает дозозависимое сокращение этих клеток [17]

Введение ЭТ-1 в глаз экспериментальным животным оказывает влияние не только на отток водянистой влаги, но и на ее продукцию [18,19], вызывая увеличение уровня ВГД. В то же время в целом ряде работ отмечается двухфазность изменения величины ВГД после введения ЭТ-1: за повышением значений ВГД следует их снижение, последнее возможно и без повышения.

В этих работах были использованы разные дозы ЭТ-1, что свидетельствует о том, что действие ЭТ-1 на уровень ВГД зависит от концентрации ЭТ-1, которая влияет на предпочтение связывания его с рецепторами – ЭТА или ЭТВ [20].

После лазерной трабекулопластики у кроликов, которая вызывает повышение значений ВГД, в водянистой влаге происходит увеличение концентрации ЭТ-1 [21].

Обнаружена взаимосвязь между ЭС и индуцированной глюкокортикоидами глазной гипертензией. Известно, что глюкокортикоиды увеличивают уровень ВГД вследствие уменьшения оттока водянистой влаги. Предполагается, что это действие глюкокортикоидов опосредуется ЭТ-1, так как глюкокортикоиды увеличивают выход ЭТ-1 в водянистую влагу и подавляют экспрессию ЭТВ, что приводит к снижению продукции NO, который расслабляет трабекулярную сеть [22].

Имеются доказательства участия ЭТ-1 в механизме гипотензивного действия простагландинов и агонистов простагландиновых рецепторов, применяемых для лечения глаукомы, которые могут повышать отток водянистой влаги благодаря своей способности препятствовать контрактильному действию ЭТ-1 [23, 24].

В настоящее время накоплено много данных, свидетельствующих о том, что препараты, снижающие концентрацию эндотелина или препятствующие его действию, могут быть эффективны для лечения глаукомы [25].

Помимо влияния на уровень ВГД ЭС участвует и в других процессах, лежащих в основе патогенеза глаукомы. Это нарушение местного кровообращения, повреждение зрительного нерва, ремоделирование решетчатой пластинки и гибель ганглиозных клеток сетчатки.

Введение ЭТ-1 в стекловидное тело вызывает снижение кровотока в сетчатке и в головке зрительного нерва, приводит к гибели ганглиозных клеток сетчатки без выявленного повышения уровня ВГД [26]. Это может быть вызвано как ишемией, так и прямым апоптотическим действием ЭТ-1.

Повышение содержания ЭТ-1 является одной из главных причин увеличения давления в ретинальных венах, приводящего к снижению перфузионного давления, развитию гипоксии тканей глаза при глаукоме [27].

ЭТ-1 участвует в пролиферации астроцитов, которая имеет место при глаукомной оптической нейропатии у человека и животных при повышении значений ВГД. На культуре клеток астроцитов головки зрительного нерва человека показано, что ЭТ-1 индуцирует пролиферацию астроцитов путем активации рецепторов ЭТА и ЭТВ, при этом происходит увеличение внутриклеточного содержания кальция [28].

В астроцитах, а также в моноцитах головки зрительного нерва экспрессируется ЭТ-2. Показано, что у мышей линии DBA/2J, у которых развивается глаукома, увеличение экспрессии ЭТ-2 происходит на самых ранних стадиях заболевания – еще до появления признаков повреждения аксонов ганглиозных клеток [29].

Увеличение содержания рецепторов ЭТА и ЭТВ при повышении уровня ВГД обнаружено в слоях нервных волокон, ганглиозных клеток, внутреннем плексиформном и внутреннем ядерном слоях сетчатки крыс [30].

После однократного интравитреального введения ЭТ-1 крысам отмечали его сильное воздействие на антероградный аксональный транспорт, которое носило двухфазный характер: после значительного усиления транспорта следовал период его снижения [31].

Показано, что интравитреальное введение животным ЭТ-1 приводит к апоптозу ганглиозных клеток сетчатки, что используется для моделирования оптической нейропатии у приматов [32].

Доказано профиброгенное действие ЭТ-1, включающее стимуляцию синтеза коллагена I и III типов, ингибирование продукции матриксных металлопротеиназ, индукцию профиброгенных цитокинов и факторов роста [33]. При многих фиброзных заболеваниях усиливается продукция ЭТ-1 [34], поэтому возник интерес к исследованию роли ЭС в изменении структуры решетчатой пластинки при глаукоме.

GFAP-негативные клетки решетчатой пластинки человека экспрессируют пре-про ЭТ-1 и ЭТА— и ЭТВ-рецепторы [35]. Показано, что ЭТ-1 увеличивает синтез коллагена в этих клетках путем активации обоих рецепторов и таким образом может повышать плотность и ригидность коллагеновых волокон решетчатой пластинки, что приводит к повреждению проходящих через нее волокон зрительного нерва [36].

Известна модель глазной гипертензии, создаваемая путем введения химазы – фермента, который превращает малоактивный big-эндотелин в эндотелин. При введении антагониста ЭТВ повышения уровня ВГД на фоне введения химазы не происходит [37].

В связи с тем, что роль ЭС во всех звеньях патогенеза глаукомы вполне доказана, встал вопрос о возможных путях регуляции функционирования этой системы для разработки новых методов лечения глаукомы. Рассматриваются две возможности угнетения действия ЭТ-1: снижение его синтеза и блокировка рецепторов, через которые он действует.

В зрительном нерве, хориоидее, непигментном эпителии цилиарного тела и сетчатке быка обнаружена активность ЭПФ, что указывает на то, что снизить индуцированные ЭТ-1 патологические процессы в этих тканях можно путем использования ингибиторов этого фермента [38].

К настоящему времени производятся селективные и неселективные (смешанные) антагонисты ЭТА— и ЭТВ-рецепторов для клинического и экспериментального применения. При системном использовании эти ингибиторы могут оказывать гепатотоксическое действие, поэтому применять их следует под контролем активности трансаминаз в сыворотке крови. Перспективным представляется разработка глазной лекарственной формы этих препаратов, что позволит избежать системных осложнений.

Закапывание в глаз селективного антагониста ЭТА-рецепторов авозентана приматам, у которых моделировали глаукому, вызывало дозозависимое снижение уровня ВГД [39].

После лазерного воздействия на роговицу кролика в водянистой влаге увеличивается содержание ЭТ-1 и повышаются показатели ВГД, но при предварительном введении антагониста ЭТА-рецепторов BQ-485 увеличения уровня ВГД не происходит. Это говорит о том, что ингибирование этого рецептора предотвращает повышение значений ВГД под действием ЭТ-1 [40].

У здоровых людей системное введение антагониста рецепторов к ЭТ-1 BQ-123 восстанавливало ретинальный кровоток после его снижения, вызванного внутривенным введением ЭТ-1 [41]. У больных глаукомой с контролируемым ВГД прием внутрь бозентана не вызывал дальнейшего снижения уровня ВГД, однако кровоток в сетчатке, хориоидее и в головке зрительного нерва существенно возрастал [42].

На культуре ганглиозных клеток сетчатки крыс показано, что добавление в культуральную среду ЭТ-1 вызывает апоптоз этих клеток, который сопровождается значительным увеличением экспрессии ЭТВ-рецепторов и предотвращается антагонистом этих рецепторов BQ788 [43].

Вышеприведенные сведения свидетельствуют о перспективности разработки препаратов для лечения глаукомы, подавляющих действие ЭТ-1 в глазу. Эти препараты, вероятно, смогут не только снижать уровень ВГД, но и оказывать нейропротекторное действие.

Эндотелиновая система и патология сетчатки. В сетчатке присутствуют все компоненты ЭС, и изменение их содержания наблюдается практически при всех патологических процессах в сетчатке.

ЭС играет важную роль в ауторегуляции сосудов сетчатки и нейроваскулярных взаимодействиях, необходимых для обеспечения этого процесса. Получены данные о существовании в сетчатке по крайней мере трех эндотелинергических осей: 1) между клетками пигментного эпителия сетчатки и капиллярами хориоидеи; 2) во внешнем плексиформном слое и 3) между кровеносными сосудами, астроглией и ганглиозными клетками [44].

На участие ЭС в межклеточных взаимодействиях в сетчатке указывает резкое возрастание содержания рецептора ЭТ в клетках Мюллера в ответ на острое световое воздействие на фоторецепторы. Предполагается, что таким образом клетки Мюллера могут принимать сигнал о повреждении фоторецепторов [45].

Часто отмечаемое повышение содержания ЭТ-1 при многих патологических процессах в сетчатке приводит к увеличению уровня давления в ретинальных венах, что снижает перфузионное давление и вызывает гипоксию [27]. Увеличение содержания ЭТ-1 вызывает усиленную продукцию супероксид-аниона и NO, которые реагируют между собой с образованием токсичного пероксинитрита, что приводит к апоптозу нейронов [46]. Помимо этого, ЭТ-1 увеличивает индуцированную глутаматом гибель нейронов сетчатки в условиях гипоксии [47].

Таким образом, повышение содержания ЭТ-1 при многих патологических процессах в сетчатке является одним из важнейших патогенетических факторов, вызывающих апоптоз ганглиозных клеток сетчатки.

Эндотелиновая система и диабет. Гипергликемия усиливает секрецию ЭТ-1 эндотелием, что способствует развитию при диабетических ангиопатиях эндотелиальной дисфункции [48]. При диабете возрастает как системное (в крови), так и локальное (в тканях глаза и в слезной жидкости) содержание эндотелина [8, 49]. ЭТ-1 через рецептор ЭТА вызывает уменьшение кровотока в сетчатке и способствует гибели перицитов [50]. У пациентов с диабетом 1-го типа уровень ЭТ-1 в плазме крови коррелирует с выраженностью микроангиопатии в сетчатке [51].

Получены доказательства участия ЭТ-1 в развитии пролиферативной витреоретинопатии при диабете. ЭТ-1 участвует в формировании эпиретинальной мембраны за счет способности усиливать пролиферацию фибробластов [52], а также секрецию молекул межклеточного матрикса (коллагена I типа и фибронектина) в клетках пигментного эпителия сетчатки [53].

Предполагается, что медикаментозное снижение содержания ЭТ-1 может стать способом предотвращения тракционной отслойки сетчатки при пролиферативной диабетической ретинопатии.

В регуляции гемодинамики в сетчатке участвует и ЭТ-3, содержание которого увеличивается при диабете. Предполагается, что ЭТ-3, так же, как и ЭТ-1, участвует в развитии микроангиопатий в сетчатке [54, 55].

Эндотелиновая система и ангиогенез в сетчатке. Компоненты Э.С. принимают участие в регуляции ангиогенеза в сетчатке. Так, на модели кислородиндуцированной ретинопатии у мышей показано, что в сетчатке на ишемической стадии ретинопатии увеличивается экспрессия ЭТ-2 и рецептора ЭТА. Ингибирование рецептора ЭТА усиливает физиологический ангиогенез и подавляет патологическую неоваскуляризацию [56].

ЭТ-1 влияет на различные процессы при неоваскуляризации, включая пролиферацию эндотелиальных клеток, миграцию, инвазию, продукцию протеаз, формирование сосудистой трубки. ЭТ-1 воздействует на васкуляризацию и за счет способности увеличивать экспрессию гена эндотелиального фактора роста VEGF, особенно в условиях гипоксии, так как способствует накоплению фактора, индуцируемого гипоксией HIF-1α, который в свою очередь запускает синтез VEGF, а также самого ЭТ-1 [57].

ЭС реагирует на анти-VEGF-терапию. Так, имеются данные, свидетельствующие, что у пациентов с неоваскуляризацией, вызванной возрастной макулярной дегенерацией, интравитреальное введение бевацизумаба повышает содержание ЭТ-1 в водянистой влаге [58]. В плазме крови больных с окклюзией ретинальных вен после интравитреального введения бевацизумаба при хорошем результате лечения содержание ЭТ-1 снижалось, тогда как при отсутствии эффекта – увеличивалось [59]. Экспериментально показано, что блокаторы ЭТ-1 восстанавливают кровообращение в сетчаке при окклюзии ретинальных сосудов [60].

Таким образом, в сетчатке ЭС контролирует кровоток, принимает участие в регуляции взаимодействия отдельных клеточных структур сетчатки, нейроваскулярного взаимодействия, участвует в передаче сигнала от фоторецепторов при различных стрессовых воздействиях, а также в ангиогенезе.

Заключение

Эндотелины – пептидные гормоны, локально экскретируемые эндотелием сосудов, играют одну из ключевых ролей в развитии очень многих патологических процессов в глазу. Дальнейшее изучение роли ЭС в глазной патологии перспективно в плане не только понимания патогенеза глазных болезней, но и открытия новых возможностей их прогнозирования и лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Чеснокова Н.Б. – д-р биол. наук, профессор, начальник отдела патофизиологии и биохимии – https://orcid.org/0000-0002-7856-8005

Безнос О.В. – научный сотрудник отдела патофизиологии и биохимии –

Павленко Т.А. – канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела патофизиологии и биохимии – https://orcid.org/0000-0001-8032-4248

Григорьев А.В. – канд. мед. наук, научный сотрудник отдела патофизиологии и биохимии, e-mail: op62-64@yandex.ru

Автор, ответственный за переписку: Чеснокова Наталья Борисовна – e-mail: nchesnokova2012@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-7856-8005

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail