Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является наиболее распространенной причиной необратимой потери центрального зрения у лиц старших возрастных групп в большинстве развитых стран [1]. ВМД оказывает значительное влияние на качество жизни людей и представляет собой серьезную социально-экономическую проблему для общества [2]. Просачивание плазмы и крови из сосудов хориоидальной неоваскулярной мембраны приводит к отеку сетчатки, появлению ретинальных и субретинальных кровоизлияний, что ведет к развитию фиброза и необратимому снижению остроты зрения [3]. В ряде исследований была раскрыта роль фактора роста эндотелия сосудов (англ.: Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) как важного патофизиологического звена в развитии неоваскулярной ВМД (нВМД), после чего сформулирована гипотеза о возможности интраокулярного ингибирования VEGF в качестве одного из наиболее эффективных методов лечения данного заболевания [4—6]. Факторы семейства VEGF являются ключевыми регуляторами васкулогенеза в эмбриональном периоде и физиологического ангиогенеза во взрослом организме. Однако эти же факторы в определенных условиях могут запускать процесс формирования патологических сосудов, к примеру, при различных онкологических заболеваниях, а также при возрастных изменениях на глазном дне [4—6]. Принимая во внимание важную роль VEGF в развитии патологической неоваскуляризации и повышении проницаемости сосудов, современные алгоритмы лечения нВМД подразумевают интравитреальное введение (ИВВ) ингибиторов ангиогенеза (анти-VEGF-препаратов), воздействующих на VEGF [7—9]. Широкое внедрение анти-VEGF-терапии привело к значительному улучшению зрительного прогноза у пациентов с нВМД [10, 11]. Установлено, что лечение данными препаратами позволяет не только стабилизировать, но и значительно улучшить анатомические и функциональные показатели у пациентов с нВМД [12—14]. Тем не менее следует отметить, что достижение оптимальных исходов терапии возможно только при своевременной правильной интерпретации данных обследований и последующем выполнении рекомендаций по кратности введения антиангиогенных препаратов [15—17].

Арсенал офтальмолога в настоящее время включает два зарегистрированных на территории РФ анти-VEGF-препарата для борьбы с хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ) при ВМД: ранибизумаб (Луцентис, Новартис) и афлиберцепт (Эйлеа, Байер). Препарат «Ранибизумаб» представляет собой Fab-фрагмент моноклонального антитела, связывающий все изоформы VEGF-A [18]. Афлиберцепт в свою очередь является гибридным белком, состоящим из VEGF-связывающих внеклеточных доменов рецепторов VEGFR-1 и VEGFR-2, соединенных Fc-фрагментом IgG1 [18, 19]. В отличие от ранибизумаба афлиберцепт связывает как все изоформы VEGF-A, так и PlGF (от англ.: Placental Growth Factor, плацентарный фактор роста) [18].

Эффективность и безопасность анти-VEGF-препаратов были изучены в рамках крупных рандомизированных клинических исследований. Было установлено, что ИВВ анти-VEGF-препаратов позволяет добиться стабилизации зрительных функций в более чем 90% случаев и улучшения зрения на 3 строки и более (15 букв по шкале ETDRS) у 30—40% пациентов с нВМД [1, 12—14]. Тем не менее в рутинной практике определяются существенные барьеры на этапах диагностики и лечения больных с нВМД, которые препятствуют достижению оптимальных результатов [20]. Невозможность выполнения повторных инъекций в достаточном количестве и в необходимые сроки, индивидуальные характеристики пациентов, вариабельный ответ на различные схемы анти-VEGF-терапии, некачественный мониторинг и несоблюдение пациентом режима лечения препятствуют получению максимального клинического эффекта. Эти факторы подчеркивают значительную материально-техническую, эмоциональную и финансовую нагрузку, а также показывают важность персонализированного подхода к принятию решений по своевременной инициации антиангиогенной терапии и ведению пациентов с нВМД в долгосрочной перспективе [20].

По мере внедрения анти-VEGF-препаратов в клиническую офтальмологическую практику менялись подходы к назначению интравитреальных инъекций в сторону более персонализированного лечения, что в свою очередь обусловило необходимость в определении диагностических критериев для проведения повторных инъекций анти-VEGF-препаратов [1, 21]. Однако, если раньше стоял вопрос о применении данных критериев в отношении реактивных подходов к терапии нВМД (режим дозирования «по потребности» (лат.: ProReNata, PRN)), то сейчас отмечается тенденция к определению критериев активности заболевания применительно к проактивным режимам дозирования (режим «лечить и увеличивать интервал» (англ.: Treat-and-Extend, T&E) [20, 21].

Необходимость в разработке схем терапии, предусматривающих менее частое проведение ИВВ анти-VEGF-препаратов, и соответственно составление критериев активности ХНВ, а также показаний для повторного проведения инъекций была определена еще по итогу регистрационных исследований препарата «Ранибизумаб» — MARINA и ANCHOR. В данных исследованиях ежемесячное введение ранибизумаба показало значительную эффективность у пациентов с нВМД, однако была сопряжена с выраженной нагрузкой на пациента и врача вследствие высокого числа инъекций [12, 13]. Впоследствии были предложены индивидуальные схемы терапии, основанные на концепции лечения в режиме «по необходимости» [1, 17]. В ряде последующих клинических исследований анти-VEGF-препаратов использовались некоторые вариации схемы PRN, обычно включающие три последовательные ежемесячные загрузочные ИВВ с последующим ежемесячным мониторингом и выполнением инъекций по мере необходимости в соответствии с предварительно установленными критериями повторного лечения [1, 22]. Определение оптимальных критериев для проведения повторных ИВВ является критичным для достижения благоприятных исходов терапии анти-VEGF-препаратами. Изначально для определения необходимости выполнения ИВВ было предложено ориентироваться на динамику остроты зрения пациента. Однако в процессе анализа научно-медицинских данных было установлено, что ориентироваться только на динамику остроты зрения недостаточно для того чтобы оценить активность неоваскулярной мембраны. Внедрение оптической когерентной томографии (ОКТ) в широкую клиническую практику позволило установить критерии активности заболевания, основанные на структурных изменениях сетчатки [23].

Одна из вариаций режима PRN, в основе которого лежало проведение повторных ИВВ согласно строгим ОКТ-критериям, была изучена в ходе многоцентрового, маскированного, рандомизированного исследования CATT. В исследование были включены 1185 пациентов с нВМД в 43 клинических центрах США [24]. Пациенты были случайным образом распределены в одну из четырех групп исследования: больные с нВМД 1-й группы получали ИВВ ранибизумаба ежемесячно, 2-й — ИВВ бевацизумаба ежемесячно, 3-й и 4-й — те же препараты соответственно в режиме PRN при выявлении активной ХНВ. Критерии активности ХНВ, использованные в данном исследовании, включали выявление ретинальной жидкости по данным ОКТ, новые или сохраняющиеся кровоизлияния, снижение остроты зрения ниже значения, полученного на предыдущем визите, просачивание красителя или увеличение площади поражения по данным флюоресцентной ангиографии [24]. К концу 2-го года терапии достоверной разницы по показателю прироста максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) между препаратами «Ранибизумаб» и «Бевацизумаб» выявлено не было [25]. Однако при сравнении режимов введения препаратов средний прирост МКОЗ был несколько больше в результате ежемесячного лечения, чем при лечении по схеме PRN (разница (–)2,4 буквы; 95% ДИ (–)4,8 — (–)0,1; р= 0,046). Помимо этого, в обеих группах с ежемесячным проведением ИВВ часть пациентов перевели на терапию по необходимости после 1 года ежемесячных инъекций; данное переключение сопровождалось снижением МКОЗ в среднем на (–)2,2 буквы (р=0,03) к концу 2-го года, уменьшив в результате остроту зрения до показателей группы, получавшей терапию по необходимости исходно в течение 2 лет [25]. Таким образом, данное исследование показало, что строгие критерии назначения ИВВ, такие как полная резорбция жидкости по данным ОКТ, могут быть достаточно эффективными, но их применение в рамках общего подхода проведения инъекций в реактивном режиме «по необходимости» не позволяет добиться функционального эффекта, сопоставимого с таковым, наблюдаемым при ежемесячных ИВВ ранибизумаба. Следует также упомянуть исследование HARBOR, которое было направлено на оценку эффективности и безопасности ИВВ ранибизумаба в двух дозах — 0,5 и 2,0 мг — у пациентов с субфовеолярной нВМД, не получавших ранее лечение [26]. Введение обеих доз ранибизумаба осуществлялось в соответствии с двумя режимами — ежемесячным и PRN. ОКТ-критерии для проведения ИВВ в режиме PRN были сходны с таковыми в исследовании CATT: наличие жидкости в любом из компартментов сетчатки или снижение МКОЗ, равное или более 5 букв по шкале ETDRS. Через 12 мес среднее изменение МКОЗ составило (+)10,1 буквы (режим: ИВВ 0,5 мг ранибизумаба ежемесячно), (+)8,2 буквы (режим: ИВВ 0,5 мг ранибизумаба PRN), (+)9,2 буквы (режим: ИВВ 2,0 мг ранибизумаба ежемесячно) и (+)8,6 буквы (режим: ИВВ 2,0 мг ранибизумаба PRN). Среднее число ИВВ составило 7,7 и 6,9 для групп с применением 0,5 и 2,0 мг ранибизумаба PRN, что на 4 инъекции меньше, чем для групп с ежемесячным введением (11,2—11,3 инъекции) [26]. Таким образом, проведение анти-VEGF-терапии в режиме PRN, согласно строгим критериям определения активности ХНВ и выполнения повторного лечения в данном исследовании, позволило снизить число инъекций и добиться в целом положительной динамики к концу 12-го месяца. Тем не менее следует отметить, что режим «по необходимости» не подтвердил предположения о «неменьшей» эффективности по сравнению с таковой при ежемесячном выполнении ИВВ [26, 27].

Клинические исследования свидетельствуют, что соблюдение ежемесячного мониторинга и строгих критериев определения активности ХНВ, а также выполнение повторных инъекций позволяют повысить эффективность реактивного режима PRN. Тем не менее результаты наблюдений, полученные в том числе в условиях рутинной клинической практики, свидетельствуют о меньшей эффективности режима PRN в отношении улучшения функциональных показателей пациентов по сравнению с проактивным подходом [20, 21]. В связи с этим на сегодняшний день отмечается нарастающий интерес к проактивным схемам выполнения ИВВ, позволяющим персонализировать анти-VEGF-терапию и уменьшить необходимое число инъекций без потери терапевтической эффективности проводимого лечения [21, 28]. Одним из таких проактивных подходов является выполнение инъекций в режиме «лечить и увеличивать интервал» (T&E). Данный режим подразумевает проведение ежемесячных загрузочных инъекций с последующим постепенным изменением интервала между ИВВ анти-VEGF-препарата на основании индивидуальной динамики морфофункциональных показателей пациентов [1, 21]. Внедрение режима T&E в широкую клиническую практику сохранило потребность в определении критериев проведения повторных инъекций. Кроме того, возникла дополнительная необходимость не просто в определении одного перечня критериев для проведения очередной ИВВ, а в формировании групп критериев, на основании которых можно было бы увеличивать, уменьшать или сохранять интервал между инъекциями. Также дополнительно возник вопрос целесообразности применения строгих ОКТ-критериев проведения повторных инъекций, которые изучались для режима PRN, в отношении к проактивному режиму T&E [23, 29].

Благодаря развитию ОКТ появилась возможность анализировать изменения на уровне комплекса фоторецептор — пигментный эпителий сетчатки — хориокапилляр, определяющая биологические пределы терапии. ОКТ-биомаркеры сетчатки могут быть использованы для обеспечения эффективной терапии для отдельного пациента, прогностических моделей заболеваний и определения перспективных целей для разработки новых терапевтических стратегий. В связи с этим мониторинг активности нВМД с использованием ОКТ должен осуществляться регулярно и параллельно с проводимой антиангиогенной терапией [23].

На начальных этапах внедрения анти-VEGF-препаратов в клиническую практику в качестве основного морфологического критерия, определяющего необходимость следующей инъекции, была принята толщина центральной зоны сетчатки (ТЦЗС). Анализ изменения толщины и морфологии макулы с течением времени позволяет оценить реакцию пациента на лечение. Однако последующие исследования показали, что ТЦЗС не всегда коррелирует с остротой зрения при нВМД. При этом более глубокий анализ качественных и количественных морфологических признаков, получаемых с помощью современных методов ОКТ, дает новое понимание транссудативных и дегенеративных процессов, происходящих в сетчатке больных с нВМД [23, 28].

Таким образом, на текущий момент выделяют два типа оценки неоваскулярной активности по данным ОКТ — качественную и количественную. Количественная оценка подразумевает измерение ТЦЗС и выражается в микронах. Однако было установлено, что использование только ТЦЗС как маркера активности ХНВ является недостаточным. Вследствие этого были предложены качественные критерии морфологических изменений сетчатки по данным ОКТ как более чувствительные показатели активности ХНВ — интраретинальная жидкость (ИРЖ), субретинальная жидкость (СРЖ) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) [8, 23].

Однако выделение различных качественных ОКТ-маркеров глобально не изменило подход к анти-VEGF-терапии. Это было связано с широко изучавшимися и применявшимися в практике на тот момент строгими критериями определения активности ХНВ и назначения повторных инъекций для режима PRN. Так, офтальмологическому сообществу была предложена концепция «нулевой терпимости» к любой жидкости, определяемой на ОКТ [23]. Однако подобный подход имеет ряд очевидных ограничений: он не способствует персонализации терапии, не всегда позволяет снизить число необходимых инъекций и может быть ассоциирован с избыточностью проводимых манипуляций. Таким образом, начал формироваться дифференцированный подход к интерпретации жидкости и ее динамике на фоне проводимой терапии в зависимости от ее расположения в различных слоях сетчатки. Принимая во внимание наличие/отсутствие жидкости в соответствующих слоях сетчатки, можно персонализированно корректировать частоту выполняемых ИВВ. При этом с научно-практической точки зрения важно дифференцировать понимание того, что данные вышеперечисленные признаки, помимо того, что служат критериями активности заболевания, также могут являться биомаркерами-предикторами, тем самым позволяя спрогнозировать исходы проводимой анти-VEGF-терапии еще до ее начала [23].

В целях определения возможных биомаркеров целесообразно рассмотреть результаты субанализов данных, полученных в клинических исследованиях. VIEW 1 & 2 — многоцентровые рандомизированные клинические исследования III фазы, направленные на оценку показателей эффективности и безопасности применения препарата «Афлиберцепт» в разных дозах и схемах введения для лечения нВМД в сравнении с ежемесячным ИВВ ранибизумаба [14, 30]. В рамках субанализов данных исследований была проведена оценка влияния статуса ретинальной жидкости на функциональные исходы терапии. Была установлена общая тенденция к различному клиренсу жидкости в зависимости от компартмента, в котором она локализуется: в отношении ИРЖ отмечались более быстрые темпы резорбции по сравнению с динамикой разрешения СРЖ и ОПЭС. Разрешение ИРЖ в основном наблюдалось уже спустя 1 нед после начала терапии, при этом резорбция СРЖ и ОПЭС происходила постепенно на протяжении периода ~12 нед. Примечательно, что при этом отмечалась положительная динамика прироста МКОЗ в каждой отдельно взятой подгруппе пациентов в зависимости от статуса и локализации ретинальной жидкости. Отдельно хотелось бы отметить, что в подгруппе пациентов, исходно имевших ИРЖ, по сравнению с аналогичной подгруппой, но «без» ИРЖ, отмечались более низкая начальная МКОЗ (ANOVA mean adjusted difference = (–)7,26 буквы; 95% ДИ, (–)8,57 — (–)5,94 буквы) и меньшая прибавка МКОЗ [30]. Данное наблюдение дает основание интерпретировать ИРЖ как биомаркер, характерный для поздних стадий патологического процесса или свидетельствующий о длительном хроническом течении уже дегенеративных изменений в сетчатке. При этом в отношении СРЖ и ОПЭС авторы публикации отмечают возможный благоприятный эффект на МКОЗ в случае наличия жидкости соответствующей локализации на начальном этапе [30]. Аналогичные данные были получены в ходе субанализа исследования CATT, основные результаты которого были рассмотрены ранее. Было установлено, что сохранение ИРЖ оказывает отрицательное влияние на динамику функциональных показателей в процессе лечения анти-VEGF-препаратами. Так, к 52-й неделе терапии ранибизумабом у пациентов с сохранением ИРЖ субфовеальной локализации МКОЗ составляла 62 буквы по шкале ETDRS, у пациентов с сохранением ИРЖ экстрафовеальной локализации — 67 букв и у пациентов без признаков ИРЖ — 71 букву по шкале ETDRS [31]. В то же время в отношении сохранения СРЖ не отмечалось отрицательного влияния на показатели остроты зрения. У пациентов с сохраняющейся СРЖ субфовеальной локализации МКОЗ к 52-й неделе терапии составила 71 букву по шкале ETDRS, в то время как у пациентов без СРЖ данный показатель составил 68 букв [31]. Сходные данные были получены и в отдаленном периоде. Так, к 104-й неделе терапии у пациентов с сохраняющейся СРЖ МКОЗ составила 73 буквы против 67 букв у пациентов без СРЖ [32].

В ходе субанализа данных исследования EXCITE авторы пришли к аналогичным выводам в отношении СРЖ. Пациенты без СРЖ на исходном уровне демонстрируют неблагоприятные результаты, если лечение не проводилось ежемесячно. Напротив, у пациентов с наличием СРЖ на исходном уровне антиангиогенная терапия приводит к одинаковой динамике остроты зрения независимо от режима лечения (ежемесячно или каждые 12 нед). Таким образом, СРЖ можно рассматривать как потенциальный биомаркер, ассоциированный с меньшим числом требуемых инъекций анти-VEG-препаратов [23, 33, 34]. Данную картину отчасти можно объяснить тем, что наличие СРЖ на момент начала терапии в отсутствие ИРЖ предположительно свидетельствует о более «доброкачественном» течении заболевания. Наличие СРЖ указывает скорее на частичную компенсированность процесса, чем на его деструктивность и позднюю стадию. В пользу этого говорит тот факт, что наличие персистирующей СРЖ на фоне анти-VEGF-терапии не приводит к худшим функциональным показателям. При этом наличие ИРЖ (вместе с СРЖ или без нее) ассоциировано с худшими показателями остроты зрения и указывает на то, что заболевание находится уже на поздних стадиях [23]. Также, как отмечает ряд авторов, СРЖ имеет тенденцию не располагаться непосредственно совместно с ИРЖ и ОПЭ на одном уровне: при субфовеальном расположении СРЖ деструктивные процессы, скорее, могут протекать экстрафовеально, в меньшей степени влияя на центральное зрение [23,35].

Представленные выше данные свидетельствуют, что как исходное наличие, так и сохранение субретинальной и интраретинальной жидкости имеет различный прогноз в плане функциональных исходов анти-VEGF-терапии. Это в свою очередь позволяет предположить, что в угоду снижения бремени лечения при проведении ИВИ в режиме T&E возможно увеличение интервала между инъекциями до того, как произойдет полное разрешение СРЖ. Ключевой момент заключается в том, что избрание такой тактики выполнения инъекций будет реализовываться не в ущерб эффективности проводимого лечения, как показало FLUID — многоцентровое маскированное рандомизированное исследование, которое было спланировано и проведено, чтобы оценить целесообразность достижения полной резорбции СРЖ на старте терапии [36]. В исследование было включено 349 пациентов с нВМД, которые были рандомизированы в две группы — группу «интенсивного» режима терапии, направленного на полную резорбцию СРЖ, и группу «мягкого» режима терапии с возможностью сохранения некоторого количества СРЖ. Пациентам обеих групп вначале были проведены 3 ежемесячные загрузочные инъекции препаратом «Ранибизумаб» 0,5 мг. Дальнейшие инъекции назначались в режиме «лечить и увеличивать интервал» с шагом изменения интервала 2 нед. При этом максимально возможный интервал между инъекциями составлял 12 нед. Критерии изменения интервала в обеих группах были аналогичны с одним исключением: в группе «мягкого» режима терапии допускалось сохранение, равное или меньше 200 мкм СРЖ субфовеальной локализации, в то время как в группе «интенсивного» режима сохранение СРЖ не допускалось. Таким образом, в группе «мягкого» режима терапии имелась возможность более раннего начала увеличения интервала между инъекциями (по сравнению со 2-й группой), что способствовало снижению общего числа проводимых инъекций в долгосрочной перспективе [36].

В данном исследовании фиксировали среднее изменение МКОЗ, ТЦЗС и числа инъекций ранибизумаба до 24-го месяца [36]. Из 349 рандомизированных участников 279 (79,9%) завершили запланированный курс ко 2-му году наблюдения. В результате проведенного исследования было установлено, что у пациентов среднее изменение МКОЗ к концу 1-го и 2-го года терапии было сопоставимым межу двумя исследуемыми группами (p=0,63 и р=0,99 соответственно). Так, в группе «мягкого» режима терапии средняя прибавка остроты зрения составила (+)4,3 буквы к концу 1-го года и (+)2,6 буквы к концу 2-го года терапии. В группе «интенсивного» режима терапии данный показатель составил (+)4,0 и (+)3,0 буквы соответственно. Число проведенных инъекций ранибизумаба составило 15,8 в группе «мягкого» режима терапии и 17 инъекций в группе «интенсивного» режима терапии (р=0,001) [36]. Основным выводом исследования стало то, что пациенты, получающие анти-VEGF-терапию в режиме «лечить и увеличивать интервал», у которых допускалось сохранение СРЖ, достигли сопоставимых визофункциональных результатов в сравнении с показателями группы пациентов, у которых лечение было направлено на полную резорбцию СРЖ [36].

Принимая во внимание рассмотренные выше данные, хочется отметить явную необходимость в дифференцированном подходе при анализе ретинальной жидкости в зависимости от компартмента ее локализации и этапа терапии, на котором проводится соответствующее обследование. В настоящее время нет абсолютной уверенности, что тактика полного «высушивания» сетчатки позволит добиться максимального повышения остроты зрения. Возможно, что персистенция небольшого количества СРЖ может быть допущена без ущерба для результатов лечения, на что указывают данные исследования FLUID. Кроме того, результаты исследования предполагают, что полное устранение СРЖ потребует более частых и, возможно, избыточных анти-VEGF-инъекций.

Опубликовано при поддержке АО «БАЙЕР».

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declares no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Каменских Татьяна Григорьевна — д-р мед. наук, доцент, зав. кафедрой глазных болезней; https://orcid.org/0000-0001-8709-5599

Автор, ответственный за переписку: Каменских Татьяна Григорьевна — e-mail: kamtanvan@mail.ru