Впервые пациента со специфическим комплексом врожденных аномалий — нарушениями слуха и речи, изменениями в строении лицевого скелета и век, — а также с частичной атрофией радужных оболочек глаз описал голландский офтальмолог и генетик Петрус Йоханнес Ваарденбург (Petrus Johannes Waardenburg, 1886—1979). Он представил 72-летнего пациента для обсуждения на заседании голландского офтальмологического общества 14 декабря 1947 г. Это был единичный случай в клинической практике, и связь глухоты и нарушения пигментации радужки была воспринята как случайная.

Позже в клинике Франческетти в Женеве Ваарденбургом была осмотрена еще одна 10-летняя пациентка с гетерохромией радужек, снижением слуха и нарушением пигментации кожи, и тогда врач уже связал эти врожденные дефекты между собой.

После этого, целенаправленно осмотрев около тысячи детей и 150 взрослых, находившихся в учреждениях для слабослышащих в разных городах Нидерландов, он выявил 13 пациентов с латеральным смещением медиальной спайки век (телекант), аномально широкой переносицей, сращением бровей, гетерохромией радужек и различными нарушениями пигментации волос и кожи. Обследовав семьи пациентов, Ваарденбург расценил этот симптомокомплекс как генетическое заболевание, с разной выраженностью пенетрантности признаков. Среди обследованных пенетрантность дистопии медиальной спайки век и аномального строения спинки носа составила 99 и 78% соответственно. Пенетрантность сращения бровей, гетерохромии радужки, глухоты и альбинизма была значительно ниже. По мнению Ваарденбурга, заболевание имело аутосомно-доминантный тип наследования с распространенностью 1,43% среди всех глухих (что соответствует 1:212 000 населения в общей популяции). Однако, учитывая, что пенетрантность глухоты по сравнению с другими признаками была низкой и достигала лишь 20%, предполагаемая частота встречаемости нового синдрома составляет около 1:42 000 в популяции в целом. Эти данные были впервые опубликованы Ваарденбургом в 1951 г. в журнале American Journal of Human Genetics [1].

В дальнейшем выявленный синдром стали называть синдромом Ваарденбурга, подразделив его на четыре типа, при этом описанный автором симптомокомплекс получил название синдрома Ваарденбурга I (СВ 1). К выявляемым офтальмологическим проявлениям при СВ 1 относят изменение цвета радужки за счет ее дегенеративных изменений и реже встречающиеся нарушения пигментации хориоидеи.

Для диагностики дистопии медиальных спаек век Ваарденбург использовал результаты линейных измерений расстояний между медиальными углами глазной щели, латеральными углами и между центрами зрачков (в миллиметрах). Позже было введено понятие индекса Ваарденбурга (W), который рассчитывали более точно с помощью специальных формул:

X=2a-(0,2119c+3,909)/c,

Y=2a-(0,2479b+3,909)/b,

W=X+Y+a/b,

где a — расстояние между медиальными углами глазной щели, b — межзрачковое расстояние и c — расстояние между латеральными углами глазной щели. В настоящее время можно рассчитать индекс Ваарденбурга в онлайн-режиме [2].

Значение индекса Ваарденбурга (W), превышающее 1,95, подтверждает у обследуемого дистопию медиальных спаек век и свидетельствует об СВ 1-го типа.

В 1971 г. S. Arias выделил подобный симптомокомплекс, но без дистопии медиальных спаек век, который назвал синдромом Ваарденбурга 2-го типа [3]. Позже признаки синдрома Ваарденбурга 1-го типа в сочетании со скелетно-мышечными нарушениями были названы синдромом Ваарденбурга 3-го типа (или синдромом Кляйна—Ваарденбурга) [4].

Затем K. Shah и соавт.(1981) описали сочетание признаков болезни Гиршпрунга и синдрома Ваарденбурга, получившее название синдрома Шаха—Ваарденбурга, или синдрома Ваарденбурга 4-го типа [5].

Согласно диагностическим критериям консорциума по синдрому Ваарденбурга, при диагностике этого синдрома используют деление на основные и дополнительные признаки. К основным относят нейросенсорную тугоухость, белую прядь волос надо лбом, аномалии пигментации радужки (полную или сегментарную гетерохромию, гипоплазию радужек), дистопию медиальных спаек век, наличие подобных изменений у родственника первой степени родства. Дополнительные признаки включают гипопигментацию кожи, сращение бровей, широкую переносицу, гипоплазию крыльев носа, раннее появление седины (у пациентов моложе 30 лет). Для установления диагноза достаточно наличия двух основных или одного основного и двух дополнительных признаков [6].

Пациенты с редкими заболеваниями часто проходят достаточно длительный и трудный путь перед окончательной установкой диагноза, в литературе его иногда называют «диагностической одисеей». Это связано с клинической и генетической гетерогенностью наследственного состояния, нетипичными проявлениями и отсутствием специфических клинико-генетических знаний у лечащих врачей. В таких случаях использование технологий секвенирования генов существенно облегчит диагностику.

Синдром Ваарденбурга является генетически гетерогенным заболеванием. Чаще всего отмечают аутосомно-доминантный тип наследования. При этом наблюдается значительная вариабельность клинических проявлений в пределах одной семьи, обусловленная различной экспрессией мутантного гена. Реже встречаются аутосомно-рецессивные разновидности наследования. СВ относят к так называемым наследственным гипомеланоцитозам, вызванным аномальным развитием, миграцией и пролиферацией меланобластов, а также аномальной жизнеспособностью и пролиферацией меланоцитов.

Для каждого из типов СВ определены характерные генетические дефекты, представленные в таблице.

Выявление гетерозиготной мутации в гене РАХ3 чаще всего свидетельствует о синдроме Ваарденбурга 1-го — реже 3-го типа.

Мутации генов MITF, SNAI2 и SOX10 выявляются при синдроме Ваарденбурга 2-го типа. Однако во многих случаях при этом типе заболевания генетические дефекты выявить не удается.

У пациентов, имеющих синдром Ваарденбурга 3-го и 4-го типов, кроме описанных выше мутаций, могут с различной частотой выявляться мутации в генах EDN3, EDNRB, SOX10 [7—9].

В современных лабораториях при подозрении на синдром Ваарденбурга для уточнения диагноза в первую очередь следует провести прямое автоматическое секвенирование гена PAX3, входящего в состав пане-ли «Наследственная тугоухость», включающей еще 144 гена.

Спектр и выраженность клинических проявлений синдрома Ваарденбурга могут быть разными: от нарушений слуха, пигментации радужки, волос и кожи до аномалий строения скелета, деформаций черепа, грудной клетки, верхних конечностей и врожденных аномалий строения толстой кишки [10, 11]. Патогенетического лечения этого синдрома в настоящее время не существует, однако своевременное выявление заболевания на ранних этапах позволяет с помощью симптоматического лечения облегчить адаптацию, а в ряде случаев у пациентов с синдромом Ваарденбурга—Шаха, имеющих признаки болезни Гиршпрунга, — даже снизить летальность.

Среди работ, вошедших в базу данных MEDLINE, Кохрановскую библиотеку и eLIBRARY, нами было обнаружено 1038 работ, посвященных разным аспектам синдрома Ваарденбурга. Публикаций в офтальмологических изданиях крайне мало. В основном это описания клинических случаев из стран Азии (Индии, Филиппин, Турции, Сирии, Китая и т. д.). Представленные результаты офтальмологического обследования этих пациентов не стандартизированы, в связи с чем истинные структурные изменения радужки, сетчатки и хориоидеи по опубликованным данным полностью обобщить не представляется возможным.

Ваарденбург охарактеризовал офтальмологические изменения у своих пациентов как «heterochromia iridum totalis sive partialis», т. е. полное или частичное нарушение пигментации радужки, и указал на то, что собственно сосудистая оболочка, по-видимому, также может иметь изменения пигментации, но в незначительной степени. Поэтому описания пациентов с синдромом Ваарденбурга чаще всего ограничивались констатацией изменений век, переносицы и цвета радужки. Данные офтальмоскопии либо не приводились вообще, либо были минимальными [12—15]. Лишь в двух небольших ретроспективных исследованиях приведены результаты исследований радужки и хориоидеи пациентов с синдромом Ваарденбурга, включавших ОКТ переднего и заднего отрезка глаза, флюоресцентную ангиографию (ФАГ), исследование аутофлюоресценции и фоторегистрацию картины глазного дна с использованием широкоугольной линзы [16, 17].

Обобщая свои данные по 7 пациентам с гипопигментацией радужки, C. Shields и соавт. [16] в 9 глазах выявили секторные, а в 6 глазах диффузные нарушения пигментации хориоидеи. Авторами были выявлены участки гипопигментации, которые чаще всего локализовались на периферии, при этом поражения, как правило, были симметричными на обоих глазах. В зонах гипопигментации отмечались истончение сосудистой оболочки и умеренная гомогенная гипераутофлюоресценция. Результаты ОКТ участков гипопигментации радужек показали истончение ткани в сочетании с наличием более мелких, чем в неизмененной ткани, крипт. Интересно, что гипопигментация радужки имела слабую корреляцию с гипопигментацией хориоидеи. Во всех случаях сетчатка не имела каких-либо патологических изменений, что подтверждалось ФАГ.

Несмотря на то что при описании сосудистой оболочки глазного яблока у больных синдромом Ваарденбурга чаще всего используется термин «гипопигментация», встречаются отдельные описания и со случаями «гиперпигментации» хориоидеи [13] и единственное описание пациентки с «неравномерной пигментацией» хориоидеи, при котором наблюдается не истончение, а наоборот, ее утолщение [17]. Именно термин «неравномерная пигментация» хориоидеи может быть предложен в настоящее время для описания глазного дна пациентов с синдромом Ваарденбурга.

Важно заметить, что, по данным литературы, практически все пациенты с синдромом Ваарденбурга изначально имели другие диагнозы: глазной меланоз, хориоидальный невус, меланома хориоидеи или синдром Фогта—Коянаги—Харада.

В связи со сложностью постановки правильного диагноза данной, редко встречающейся генетической патологии уточнение алгоритма диагностики офтальмологических изменений при синдроме Ваарденбурга представляется актуальным. Описаний изменений органа зрения при синдроме Ваарденбурга в отечественной периодической литературе на сегодняшний день нет. В связи с этим обсуждение представленного ниже клинического случая данного заболевания представляет особый интерес.

Пациент К. 24 лет, коренной житель Узбекистана, обратился в клинику офтальмологии ПСПбГМУ им. И.П. Павлова с жалобами на плохое зрение обоих глаз и трудности при подборе очковой коррекции. При сборе анамнеза выяснено, что у пациента с детства низкое зрение и тугоухость, что затрудняло обучение и общение со сверстниками. Пациент общался с медицинским персоналом клиники через своего родного брата, речь которого он понимал по губам. Пациент родился в полной семье, является младшим, четвертым ребенком. В связи с удаленностью места проживания от диагностических центров ранее не обследовался и лечения не получал. Со слов брата пациента, все члены семьи здоровы, имеют хорошее зрение и слух. Отличительной чертой пациента являются голубые глаза, не характерные для памиро-ферганского типа европеоидной расы, к которой относится преобладающая часть жителей Узбекистана. У всех остальных членов семьи пациента глаза карие.

Кроме цвета глаз, при общем осмотре обратили на себя внимание особенности строения лица: уплощение спинки носа, широкое расстояние между медиальными углами глазных щелей, наличие небольшой седой пряди в области лба в столь раннем возрасте (рис. 1, а, б). Участков гипер- или гипопигментации кожи или слизистых оболочек у пациента не обнаружено. Жалобы со стороны других органов и систем отсутствовали.

Ниже приводятся данные объективного обследования.

Биомикроскопия переднего отрезка глазных яблок позволила выявить равномерную диффузную гипопигментацию радужных оболочек обоих глаз. Цвет радужных оболочек был ярко-голубым, количество крипт и лакун снижено, за счет чего рельеф радужных оболочек сглажен, особенно на левом глазу (диаметр зрачка на правом глазу 5,5 мм, а на левом — 4,6 мм). Определена явная анизокория (см. рис. 1, в)

Охарактеризовать пигментацию глазного дна пациента нам удалось только после соответствующего осмотра его родного брата, у которого наблюдалась равномерно усиленная пигментация глазного дна, что характерно для коренных жителей Центральной Азии (рис. 3).

С диагностической целью пациенту было выполнено расширенное офтальмологическое обследование, которое включало компьютерную статическую периметрию, тонометрию, гониоскопию, кератотопографию (рис. 4),

У пациента диагностирован смешанный астигматизм со степенью 6 дптр на правом глазу и сложный миопический астигматизм со степенью 1,25 дптр на левом глазу. При этом толщина роговиц в центральной зоне составляла 537 и 529 мкм соответственно. ПЗО правого глаза — 22,84 мм, левого — 23,48 мм. Пациент никогда не пользовался очковой или какой-либо другой коррекцией зрения, в связи с чем считал себя «слабовидящим». При этом максимально-корригированная острота зрения достигала 0,6—0,7 на обоих глазах.

Vis OD 0,13 Sph +2,27 Cyl –6,0 ax 176°=0,6,

Vis OS 0,13 Sph –2,5 Cyl –1,25 ax 65°=0,7.

Результаты компьютерной периметрии, гониоскопии, ультразвукового В-сканирования, МРТ в пределах нормы.

Структурные изменения были выявлены только с помощью кератотопографии, ОКТ переднего и заднего отрезков глазных яблок и исследования аутофлюоресценции глазного дна.

По результатам ОКТ переднего сегмента — истончения радужных оболочек обоих глаз не обнаружено (в прикорневой зоне 0,367 мкм на правом и 0,389 мкм на левом глазу), однако отмечено некоторое уменьшение количества крипт (см. рис. 1). Результаты ОКТ и ОКТ-ангиографии показали отсутствие патологических изменений в структуре сетчатки, но толщина хориоидеи при этом была неравномерной. Максимальная толщина сосудистой оболочки в гиперпигментированных участках достигала 672 мкм на правом и 574 мкм на левом глазу. В зонах гипопигментации эти значения колебались в пределах 223—280 мкм, а в зоне депигментации составили около 171 мкм. Исследование аутофлюоресценции глазного дна выявило гипоаутофлюоресценцию в зоне депигментации (см. рис. 5, в).

По заключению сурдолога, у пациента отмече-но двустороннее сенсоневральное поражение с глухотой на левое ухо и значительной тугоухостью справа.

Учитывая выявленные изменения, сложилось впечатление о наличии у пациента синдрома Ваарденбурга. Для уточнения типа заболевания был определен индекс Ваарденбурга, который равнялся 1,96. Согласно консорциуму по СВ, показатели индекса, превышающие 1,95, свидетельствуют о наличии телеканта и относят заболевание к 1-му типу.

Таким образом, обследование пациента позволило нам выявить 4 основных признака (нейросенсорная тугоухость, седая прядь надо лбом, аномалия пигментации радужки, дистопия медиальной спайки век) и два дополнительных признака (широкая переносица и нарушение пигментации хориоидеи), что, согласно рекомендациям консорциума по СВ, позволяет поставить в данном случае диагноз синдрома Ваарденбурга 1-го типа. Максимально полное обследование при СВ предполагает выполнение генетического исследования. Однако наш пациент от него предпочел воздержаться. Исходя из данных семейного анамнеза (отсутствие среди родственников первой линии случаев с тугоухостью и гетерохромией радужек), мы столкнулись с редким случаем развития болезни de novo.

Учитывая отсутствие структурных и функциональных изменений со стороны органа зрения, связанных с СВ, пациенту была предложена коррекция астигматизма с помощью склеральных контактных линз, позволившая повысить остроту зрения обоих глаз до 0,8.

Пациенты с синдромом Ваарденбурга, как правило, не жалуются на снижение зрения, и заболевание чаще всего выявляют во время профилактических осмотров или при офтальмологическом осмотре, рекомендованном сурдологом.

Одним из наиболее постоянных признаков СВ является изменение пигментации радужной оболочки одного или обоих глаз. Однако следует помнить, что данное проявление может быть признаком и других состояний, например при альбинизме и витилиго. Гиперпигментация радужки может наблюдаться при наличии меланомы, невуса, врожденного глазного меланоцитоза, гетерохромного иридоциклита Фукса, синдроме Горнера и местном лечении препаратами, являющимися аналогами простагландинов. «Маскироваться» под хориоидальные признаки СВ могут меланома хориоидеи, врожденный глазной меланоцитоз, витилиго, синдром Фогта—Коянаги—Харада.

Наиболее часто СВ «имитирует» врожденный глазной меланоцитоз. Он также является врожденным состоянием, вызывает двустороннее поражение глаз, может иметь локальную, секторную или диффузную форму. Однако при этом чаще всего происходит отложение пигмента в эписклере, на коже и слизистых (небная пигментация). В отличие от СВ, врожденный меланоцитоз глаз сопровождается скоплением пигмента, а при СВ чаще отмечается секторная или диффузная гипопигментация или депигментация радужки и хориоидеи.

В любом случае пациент с гиперплазией пигментного эпителия (в том числе и с подозрением на СВ) должен быть полностью обследован для исключения новообразований органа зрения, в первую очередь следует провести ультразвуковое В-сканирование и ФАГ. В диагностически сложных случаях следует рекомендовать пациенту консультацию офтальмоонколога.

Авторы выражают признательность за оказанную помощь при обследовании пациента: ассистенту кафедры офтальмологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, к.м.н. П.А. Нечипоренко, врачу-офтальмологу клиники офтальмологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова А.Г. Руховцу, врачу-офтальмологу ТДЦ № 1, к.м.н. Н.Н. Григорьевой.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Астахов Юрий Сергеевич — д-р мед. наук, проф., кафедра офтальмологии с клиникой; е-mail: astakhov73@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-7772-2832

Тульцева Светлана Николаевна — д-р мед. наук, проф., кафедра офтальмологии с клиникой; е-mail: tultceva@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-9423-6772

Лисочкина Алла Борисовна — канд. мед. наук, доцент, кафедра офтальмологии с клиникой; е-mail: alan05@bk.ru; https://orcid.org/0000-0001-6133-0562

Тахтаев Юрий Викторович — д-р мед. наук, проф., кафедра офтальмологии с клиникой; е-mail: ytakhtaev@gmail.com; https://orcid.org/0000-0003-2770-7674

Астахов Сергей Юрьевич — д-р мед. наук, проф., заведующий кафедрой офтальмологии с клиникой; е-mail: astakhov73@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-0777-4861

Шахназарова Аида Абдуллаевна — канд. мед. наук, заведующая офтальмологическим отделением патологии заднего отрезка глаза; е-mail: aida66@bk.ru; https://orcid.org/0000-0002-3053-5538

Автор, ответственный за переписку: Тульцева Светлана Николаевна — е-mail: tultceva@yandex.ru