Глаукома — одна из наиболее тяжелых форм офтальмопатологии, приводящая к слепоте и слабовидению [1—3], занимает лидирующее место в перечне инвалидизирующих заболеваний органа зрения в мире [4, 5]. Данной нозологией болеют от 60 до 105 млн человек в мире, причем в ближайшие 10 лет это число увеличится еще на 10 млн [6, 7].

В настоящее время термин «глаукома» включает в себя около 60 различных заболеваний, итогом которых являются атрофия зрительного нерва и потеря зрительных функций [8]. Ранняя диагностика глаукомы имеет решающее значение для сохранения зрения пациента [9]. Однако диагностика глаукомы является трудной задачей [10, 11] для врача-офтальмолога, так как изменения полей зрения начинаются только после поражения 30—50% ганглиозных клеток сетчатки [12]. Установлено, что значения внутриглазного давления (ВГД) на момент диагностики являются прогностическим критерием течения заболевания (чем выше уровень ВГД, тем больше риск развития продвинутых стадий глаукомы) [13—16].

Любое лечение глаукомы направлено на достижение целевого уровня ВГД для данного пациента [17—19], что объясняет необходимость назначения двух и более препаратов для достижения толерантного уровня ВГД. Это неизбежно повышает риск развития нежелательных эффектов, доля которых может достигать 37,5% [20]. Отказ от лечения был связан в первую очередь с отсутствием видимого положительного эффекта от проводимой терапии (74,0% не испытывают субъективного облегчения от назначенного лечения [21]), во-вторых, — с непереносимостью медикаментов, вызывающих развитие синдрома сухого глаза (ССГ) [22, 23]. По данным многочисленных исследователей, основными причинами возникновения роговично-конъюнктивального ксероза у таких больных являются: токсическое воздействие консервантов офтальмогипотензивных препаратов, фармакологический эффект бета-адреноблокаторов (ББ) и повреждение роговицы при диагностических манипуляциях [3, 24—26]. В связи с этим в настоящее время актуальным становится понятие комплаентности [20, 21, 24, 27].

Использование препаратов, не содержащих консерванты, значительно увеличивают переносимость местной гипотензивной терапии [28, 29], что позволило снизить число и степень проявления субъективных жалоб, а также улучшить объективные показатели состояния глазной поверхности [29]. Это снижает потребность в инстилляции препаратов «искусственной слезы», что обусловливает экономическую выгоду для пациентов. Глаукома — «дорогое заболевание», требующее пожизненной терапии, и минимизации необходимости в использовании препаратов в отсроченной перспективе позволит уменьшить экономическую нагрузку как на пациента, так и на государство.

Цель исследования — установить степень влияния гипотензивной терапии на состояние глазной поверхности у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) при переходе на бесконсервантные ингибиторы карбоангидразы (ИКА), содержащие натрия гиалуронат 0,18% в сочетании с аналогами простагландинов и ББ (бесконсервантные формы комбинированных препаратов).

Работа выполнена в период с февраля 2018 г. по февраль 2019 г. на базе МБУЗ «Городская клиническая больница № 2», Поликлиника № 1, городской глаукомный кабинет Челябинска. Проанализированы данные аналитического наблюдательного исследования случай—контроль. В соответствии с критериями включения и невключения, объектом исследования стали 46 пациентов (80 глаз) с ПОУГ и здоровые люди. Во всех случаях диагноз был установлен в соответствии с системой дифференциальной диагностики заболеваний и подтвержден результатами специальных методов исследования. В итоговый протокол вошли данные наблюдений. На момент включения в исследование всем пациентам проведены визометрия, тонометрия IСare (Tiolat, Финляндия), эластотонометрия тонометрами Маклакова (грузом 5, 10 и 15 г), компьютерная периметрия (КП) (Octopus-600, Haag-streit diagnostics, Швейцария), оптическая когерентная томография (ОКТ) макулярной зоны и диска зрительного нерва, пахиметрия (Spectralis OCT, «Heidelberg Engineering», Германия).

Также на старте исследования и через 1 мес после замены лечения на бесконсервантные ИКА, содержащие натрия гиалуронат 0,18%, у пациентов изучали состояние глазной поверхности: проводили тест Норна, пробу Ширмера, витальное окрашивание лиссаминовым зеленым и опрос по опроснику OSDI.

Критериями включения являлись: регион проживания — Челябинск, пациенты с ПОУГ, возраст на момент включения в исследование от 45 до 89 лет (средний, пожилой и старческий возраст по классификации ВОЗ от 2012 г., www.who.int/ru), клиническая рефракция в диапазоне ±3,0 дптр и астигматизм ±1,5 дптр, показатель центральной толщины роговицы (ЦТР) — любой. Гипотензивная терапия: комбинированные бесконсервантные препараты аналогов простагландинов и ББ в сочетании с ИКА, содержащими бензалкония хлорид.

Критерии невключения: любая другая форма первичной глаукомы, кроме указанной выше; помутнения оптических сред, препятствующие выполнению периметрических исследований с помощью стандартной автоматической периметрии (САП); другие заболевания сетчатки (возрастная макулодистрофия — любая форма, состояния после окклюзий, диабетическая ретинопатия и ее осложнения, как это принято согласно методике проведения клинических исследований (https://clinicaltrials.gov); хирургическое офтальмологическое лечение в анамнезе, травмы и заболевания органа зрения и его придаточного аппарата, сахарный диабет, а также другие общие заболевания, требующие гормональной терапии.

Среди обследованных пациентов было 30 (65%) женщин и 16 (35%) мужчин, средний возраст которых на момент включения в исследование составил 71,3±8,2; 73,0 (68,2; 78,6) года; у мужчин — 66,5±10,8; 68,2 (62,2; 72,1) года; у женщин — 75,0±5,2; 76,3 (70,2; 79,0) года (W=79, p=0,065). ПОУГ была установлена на 50 (62,5%) глазах, возраст 73,0±10,3; 76,3 (71,6; 78,9) года — основная группа. В группу контроля вошли пациенты с подозрением на глаукому, не получавшие никакого местного лечения, — 30 (37,5%) глаз, возраст 71,7±6,0; 70,0 (68,1;76,1) лет (W=46, p=0,36). Показатели ВГД на момент включения в исследование не различались по группам (см. таблицу),

Обработку полученных данных проводили R Core Team (2016). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. URL https://VVV.R-project.org/. Приводимые параметры, имеющие нормальное распределение (нормальность распределения проверялась с помощью теста Шапиро—Уилка, гомогенность дисперсии — с помощью теста Бартлетта), представлены в формате М±σ, где М — среднее значение, σ — стандартное отклонение среднего значения. Параметры, имеющие распределение, отличное от нормального, представлены в формате Me (Q25%; Q75%), где Мe — медиана, Q25% и Q75% — квартили. При нормальном распределении параметров для сравнения двух независимых групп или повторных внутригрупповых изменений использовали t-критерий Стьюдента. При отличном от нормального распределении параметров при сравнении нескольких выборок использовали критерий Уилкоксона. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным меньше 0,05.

При смене препарата, содержащего бензалкония хлорид и входящего в состав комбинированной терапии (бесконсервантные фиксированные комбинации аналогов простагландинов и тимолола плюс ИКА), ожидаемо не произошло дополнительного статистически значимого снижения уровня ВГД (p>0,05) через 4 нед лечения (рис. 1).

Кроме того, стоит отметить, сужение доверительных интервалов через 1 мес применения бесконсервантных ИКА, содержащих натрия гиалуронат 0,18%, — Дорзолан Соло (Solopharm, Россия), что, возможно, связано с увеличением приверженности пациентов к лечению.

Изменения глазной поверхности на старте исследования у пациентов основной группы были более выражены и при этом статистически значимо отличались по тесту Норна, а показатели пробы Ширмера и витального окрашивания лиссаминовым зеленым проявляли лишь статистически значимую тенденцию (рис. 2).

За 1 мес наблюдения после назначения Дорзолан Соло (Solopharm, Россия), содержащего натрия гиалуронат 0,18%, показатели, характеризующие состояние глазной поверхности, в основной группе, значительно приблизились к таковым группы контроля, и если данные опросника OSDI стали сопоставимы за счет снижения показателей группы контроля, то объективные данные теста Норна, пробы Ширмера и витального окрашивания изменились в сторону улучшения в основной группе. Так, тест Норна статистически значимо увеличился в этой группе с 3,57±1,3; 3,0 (3,0; 5,0) до 4,9±2,5; 5,0 (3,0; 6,0) с (V=16,5; р=0,0039), а в группе контроля статистически значимых изменений не выявлено: на старте — 5,45±2,72; 5,0 (4,0; 6,25) с, через 4 нед — 5,05±2,25; 5,0 (3,0; 7,0) с (p>0,05).

По данным пробы Ширмера и витального окрашивания лиссаминовым зеленым не выявлено статистически значимых изменений за весь период наблюдения, но при этом просматриваются сходная тенденция в обеих группах, незначительное увеличение пробы Ширмера и уменьшение окрашивания лиссаминовым зеленым (р>0,05).

Замена ингибитора карбоангидразы, содержащего бензалкония хлорид, в комбинированной терапии глаукомы на бесконсервантный ИКА, содержащий натрия гиалуронат 0,18%, — Дорзолан Соло (Solopharm, Россия), однако способствовала уменьшению ширины доверительного интервала по данным как тонометров Маклакова, так и тонометра Icare, что, возможно, связано с увеличением приверженности к лечению. При этом состояние глазной поверхности в основной группе статистически значимо улучшилось по данным теста Норна с 3,57±1,3; 3,0 (3,0; 5,0) до 4,9±2,5; 5,0 (3,0; 6,0) с (V=16,5; р=0,0039) и достигло значений, сопоставимых с данными группы контроля через 4 нед наблюдения (5,05±2,25; 5,0 (3,0; 7,0) с (p>0,05)). По данным пробы Ширмера, витального окрашивания лиссаминовым зеленым за 4 нед наблюдения статистически значимых изменений не выявлено. Субъективная оценка по опроснику OSDI в основной группе не выявила изменений за 4 нед наблюдения, но при этом в группе контроля наблюдается улучшение, что, вероятно, связано с изменением психоэмоционального статуса пациентов с подозрением на глаукому при установке столь «грозного» диагноза.

Запланированная длительность исследования 1 год позволит более детально оценить изменения состояния глазной поверхности на фоне комбинированной терапии бесконсервантными препаратами.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Д.Д., Е.Т., Л.В., И.Т., А.Ц.

Сбор и обработка материала: Д.Д., Л.В., И.Т.

Статистическая обработка: Д.Д.

Написание текста: Д.Д., Л.В., А.Ц.

Редактирование: Д.Д.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Дорофеев Дмитрий Александрович — врач-офтальмолог; https://orcid.org/0000-0003-3352-8170

Тур Елена Владимировна — ординатор; https://orcid.org/0000-0001-6779-4608

Визгалова Любовь Олеговна — ординатор; https://orcid.org/0000-0001-9299-8602

Тряпицин Иван Дмитриевич — ординатор; https://orcid.org/0000-0001-9651-4003

Цыганов Артем Захарович — ординатор; https://orcid.org/0000-0003-2959-4319

Автор, ответственный за переписку: Дорофеев Дмитрий Александрович — https://orcid.org/0000-0003-3352-8170; e-mail: dimmm.83@gmail.com