Термин «неоваскулярная глаукома» (НВГ) впервые был введен D. Weiss и соавторами в 1963 г. для описания глаукомы, связанной с наличием неоваскуляризации радужной оболочки и угла передней камеры (УПК) [1]. Возникновение НВГ связано с распространением новообразованной фиброваскулярной ткани на структуры радужки и УПК, включая трабекулярную сеть, в ответ на ишемию различной этиологии. Приблизительно в 97% случаев НВГ неоваскуляризация радужной оболочки и УПК возникает в ответ на ишемию сетчатки, тогда как только небольшая часть случаев вызвана воспалением без ишемии [2]. Ишемия сетчатки индуцирует выработку проангиогенных факторов, которые диффундируют в передний сегмент глаза и способствуют развитию неоваскуляризации радужной оболочки и УПК. Формирующаяся фиброваскулярная мембрана блокирует отток водянистой влаги, что приводит к повышению уровня внутриглазного давления (ВГД). Сокращение этой ткани вызывает развитие гониосинехий и прогрессирующее закрытие УПК, что способствует повышению значений ВГД до критического уровня и не корректируется обычной антиглаукомной терапией [3].

НВГ — агрессивная форма вторичной глаукомы, обычно являющейся следствием пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР), ишемической окклюзии центральной вены сетчатки (ИОЦВС) и окулярного ишемического синдрома [4]. У больных сахарным диабетом с недостаточно контролируемым процессом и обширной ишемией заднего сегмента, которая остается недиагностируемой и без лечения, прогрессирование от неоваскуляризации радужки до НВГ может занять около 12 мес [5]. У больных с ИОЦВС НВГ развивается, как правило, в сроки от 1,5 до 6 мес [6]. Заболевание может протекать бессимптомно (в случае медленного повышения уровня ВГД) либо проявляться в виде таких симптомов, как снижение остроты зрения и фотофобия. При окклюзии центральной артерии сетчатки НВГ может развиться в течение 2 нед. Данное состояние характеризуется неблагоприятным функциональным прогнозом [7].

Результаты исследований цитокинового профиля водянистой влаги показали значительное повышение уровня VEGF у пациентов с НВГ [8—11]. В эксперименте I. Chono и соавторов было выявлено, что уровень ИФН-γ, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15 IL-17, CCL2 и VEGF был значительно выше в глазах НВГ, чем в здоровых глазах, а IL-1β, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL- 12, IL-13, IL-15, IL-17, CCL2 и VEGF выше, чем в глазах с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ). В спектре изучаемых цитокинов самые высокие уровни наблюдались у VEGF, CCL2, IL-6 и IL-8, подтверждая неоваскулярную и воспалительную природу НВГ [12]. Кроме того, уровни VEGF в водянистой влаге и стекловидном теле выше у пациентов с НВГ, ассоциированной с диабетом, чем у пациентов с диабетом с ПДР без НВГ. Степень повышения VEGF в данных структурах прямо коррелировала со степенью тяжести диабетической ретинопатии (ДР) [13]. Эти данные подтверждают важную роль VEGF в развитии неоваскуляризации при НВГ. Следовательно, лечение, направленное на непосредственное снижение уровня проангиогенных факторов, может помочь устранить неоваскуляризацию [14].

Тактика лечения НВГ включает в себя снижение уровня ВГД, а также терапию основного заболевания, ответственного за ее развитие. Панретинальная лазеркоагуляция сетчатки (ПЛКС) является «золотым стандартом» лечения НВГ. Она снижает общую потребность сетчатки в кислороде посредством разрушения ишемических тканей сетчатки, устраняя стимул для выработки вазопролиферативных факторов [15]. Было отмечено снижение уровня VEGF у пациентов после ПЛКС наряду со снижением неоваскуляризации [16]. Несмотря на то что ПЛКС имеет доказанную эффективность в лечении НВГ, побочные эффекты данного метода проявляются в гибели здоровых клеток сетчатки и сужении полей зрения [17]. ПЛКС также не приводит к быстрой регрессии рубеоза радужки и неоваскуляризации УПК, уровень ВГД снижается медленно, и пациенты испытывают дискомфорт в течение некоторого времени после процедуры. Более того, помутнение оптических сред затрудняет проведение ПЛКС. Хотя анти-VEGF-терапия не направлена непосредственно на ишемию, лежащую в основе возникновения НВГ, она может контролировать патологический процесс, не разрушая здоровые клетки сетчатки [18]. В то время как ПЛКС и/или анти-VEGF-терапия могут быть достаточными для контроля уровня ВГД при НВГ с открытым УПК, ряд методов терапии глаукомы (с хирургическим вмешательством или без него) применяется в тех случаях, когда большая часть угла закрыта гониосинехиями [19]. Среди методов хирургического лечения выделяют дренажную хирургию [20], циклокриодеструкцию [21], диод-лазерную транссклеральную циклокоагуляцию [22], Nd-Yag-циклокоагуляцию [23], витрэктомию с ПЛКС и трабекулэктомию [24]. Дренажная хирургия была предпочтительнее трабекулэктомии, однако внедрение анти-VEGF-терапии привело к увеличению частоты использования последней. Было доказано, что применение анти-VEGF-препаратов способствует снижению значений ВГД, а также частоты возникновения гифемы в послеоперационном периоде, тем самым улучшая показатели успешности хирургического вмешательства [25, 26].

Ряд исследований НВГ посвящены использованию анти-VEGF-препаратов «Бевацизумаб», «Ранибизумаб» и «Афлиберцепт», применяемых в виде инстилляций, интракамеральных или интравитреальных инъекций. В экспериментальном исследовании, опубликованном M. Waisbourd и соавт. [27], была оценена эффективность местного применения бевацизумаба в лечении НВГ у 8 пациентов, получавших инстилляции бевацизумаба (25 мг/мл) 4 раза в день на протяжении 2 нед. Авторы наблюдали снижение уровня ВГД в среднем на 6,1 мм рт.ст. и отметили, что 3 человека имели клиническую регрессию неоваскуляризации радужной оболочки. Интракамеральное введение бевацизумаба существенно сократило число случаев, требующих хирургического вмешательства, у остальных пациентов потребовалась фильтрационная хирургия [28]. В эксперименте S. Grisanti и соавторов наблюдалось сокращение неоваскуляризации радужной оболочки через 1 день после интракамерального введения бевацизумаба [29]. S. Grover и соавт. [30] сообщили о значительном сокращении концентрации VEGF в водянистой влаге после интракамеральной инъекции бевацизумаба. В рандомизированном исследовании, включавшем 26 пациентов, получавших бевацизумаб интравитреально, наблюдали значительный регресс неоваскуляризации и снижение уровня ВГД по сравнению с пациентами, получавшими инъекции плацебо [31]. Тем не менее данные более позднего эксперимента свидетельствуют о том, что интравитреальное введение бевацизумаба незначительно снижает частоту возникновения гифемы и образование фибрина в передней камере в 1-й день после операции, а также однократного введения анти-VEGF недостаточно для того, чтобы полностью устранить неоваскуляризацию радужки [32]. По аналогии с этим в ретроспективном обзоре имелись данные о рецидиве неоваскуляризации переднего сегмента глаза после однократного интравитреального введения бевацизумаба. Стоит отметить, что эти же авторы сообщили об эффективности трабекулэктомии на фоне рецидива неоваскуляризации переднего сегмента глаза [33]. При наблюдении 50 пациентов с НВГ, которым по различным причинам было невозможно провести ПЛКС, по истечении 6 мес интравитреальной терапии бевацизумабом было отмечено уменьшение интенсивности болевых ощущений по балльной системе по сравнению с исходным состоянием [34]. Результаты пилотного исследования эффективности использования топического бевацизумаба на 8 пациентах в режиме 4 раза в день на протяжении 2 нед показали снижение уровня ВГД в среднем на 17,5% [35].

Результаты 12-месячного проспективного исследования J. Luke и соавторов с применением ранибизумаба (0,5 мг/0,05 мл) в виде интравитреальных инъекций у 10 пациентов с НВГ свидетельствуют о том, что антиангиогенные свойства данного препарата позволяют предотвратить закрытие УПК [36]. M. Tang и соавторы провели проспективное нерандомизированное исследование на 43 глазах 43 пациентов с НВГ. В этом исследовании пациентам было введено 0,5 мг ранибизумаба интравитреально за 3—14 дней до имплантации дренажного клапанного устройства Ahmed (n=21) либо была проведена имплантация клапана Ahmed без введения препарата в предоперационном периоде (n=22). Успешность операции составила 73,7% против 71,4% через 6 мес и 72,2% против 68,4% через 12 мес в группе, получавшей ранибизумаб, и контрольной группе соответственно. Не было никаких существенных различий в обеих группах по уровню ВГД, максимально корригируемой остроте зрения или послеоперационным осложнениям через 6 и 12 мес. Авторы пришли к выводу, что однократная интравитреальная инъекция ранибизумаба до операции не оказывает значительного влияния на кратко- или долгосрочные результаты хирургии НВГ с использованием клапана Ahmed [37]. L. Liu и соавторы исследовали эффективность и безопасность интравитреальной инъекции ранибизумаба в сочетании с трабекулэктомией в сравнении с имлантацией клапана Ahmed. Их результаты показали достоверное снижение уровня ВГД после интравитреального введения ранибизумаба в сочетании с трабекулэктомией. Кроме того, в данной группе произошло значительное повышение остроты зрения. Также у этих пациентов было более низкое число послеоперационных осложнений, чем при имплантации клапана Ahmed [38].

Сравнительно новым анти-VEGF-препаратом в терапии НВГ является афлиберцепт. В исследовании, посвященном изучению эффективности афлиберцепта при НВГ, с участием 4 пациентов с недавно диагностированной НВГ I или II стадии, получавших интравитреальные инъекции афлиберцепта (2 мг) при постановке диагноза, а затем дополнительные инъекции каждые 4, 8 нед и с 8-недельными интервалами в течение 52 нед было обнаружено, что неоваскуляризация радужной оболочки и УПК, а также уровень ВГД были либо стабильными, либо значительно снижались у всех пациентов в конце исследования. Эти результаты свидетельствуют об эффективности афлиберцепта в лечении НВГ начальных стадий. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальной дозы и сроков введения препарата [39].

Прорывом в антиангиогенной терапии обещает быть разработка эффективных топических медикаментов для профилактики НВГ. В планируемом проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании фазы II/III для изучения местной терапии ИОЦВС в предотвращении НВГ (STRONG) предполагается оценка эффективности препарата «Аганирсен» в виде глазных капель в качестве превентивной терапии НВГ. Аганирсен представляет собой 25-мерный олигонуклеотид, который ингибирует неоангиогенез путем блокирования инсулинового рецептора IRS-1 и, следовательно, VEGF и фактора некроза опухоли α (ФНО-α) [40, 41]. Исследование STRONG потенциально может предложить новый метод лечения пациентов, страдающих ИОЦВС с высоким риском развития НВГ. Использование антиангиогенного препарата в виде инстилляций позволит снизить нагрузку на пациентов и ограничить риск, связанный с применением таких методов, как циклодеструкция или энуклеация, но потребует высокого уровня комплаентности пациента [42].

Таким образом, многочисленные исследования показали эффективность анти-VEGF-препаратов, преимущественно в виде интравитреальных инъекций, в устранении неоваскуляризации радужной оболочки и УПК при НВГ. Анализ результатов проведенных исследований показал, что на стадии рубеоза до формирования неоваскулярной мембраны инъекция анти-VEGF-препарата в сочетании с ПЛКС и терапией основного заболевания могут помешать развитию НВГ. В случае развития НВГ использование анти-VEGF-препаратов может служить только дополнительной терапией и отсрочить хирургическое вмешательство по причине ее краткосрочного положительного эффекта. Иначе говоря, анти-VEGF-препараты применимы в случаях, когда только ПЛКС недостаточно для контроля заболевания, а также если проведение ПЛКС невозможно из-за помутнения оптических сред или в качестве предоперационной подготовки пациентов, нуждающихся в хирургии глаукомы, с целью снизить вероятность развития интраоперационной гифемы [43].

Сочетание традиционных методов лечения, таких как ПЛКС, с анти-VEGF-терапией может дать синергетический эффект. Тем не менее для оценки долгосрочной эффективности комбинированного лечения необходимы дальнейшие исследования. Профилактика и ранняя диагностика — ключ к снижению потери зрения, вызванной этой тяжелой патологией. Хотя тактика ведения НВГ все еще остается проблемой, появление дренажной хирургии и анти-VEGF-препаратов явилось крупным достижением в лечении НВГ и демонстрирует относительно хорошие результаты. Ряд экспериментов по исследованию совместного применения данных методов при ведении больных с НВГ продемонстрировали, что эти препараты могут улучшить результаты хирургического лечения [44]. Однако эффективность использования анти-VEGF-препаратов в терапии НВГ и фистулизирующей хирургии глаукомы должна быть подкреплена большим количеством доказательств. Необходимо решить несколько вопросов, касающихся продолжительности их действия и профиля токсичности для эндотелия роговицы, хрусталика и трабекулярной сети [45].

Эффект анти-VEGF-препаратов для лечения НВГ носит временный характер и обычно длится 4—6 нед [46]. Также известно, что только анти-VEGF-агентов может быть недостаточно для лечения НВГ. Тем не менее комбинация анти-VEGF-терапии с другими методами лечения потенциально более эффективна, чем обычные методы терапии, благодаря двойному механизму действия. Еще одним преимуществом комбинации данных методов лечения является более длительная продолжительность действия, что позволяет увеличить интервал между инъекциями.

Следует также отметить, что существующие источники литературы с положительными результатами интравитреального введения анти-VEGF-препаратов являются ретроспективными исследованиями или описаниями отдельных клинических случаев [19]. Необходимы хорошо спланированные, контролируемые, проспективные исследования для подтверждения этих результатов.

Основными недостатками анти-VEGF-терапии являются экономическая доступность, незначительная продолжительность действия, невозможность использования в превентивных целях, применение некоторых препаратов off-label, зависимость степени регресса неоваскуляризации от источника роста новообразованных сосудов и степени их зрелости [47, 48]. Следует также учитывать развитие возможных осложнений многократных интравитреальных инъекций, связанных с их инвазивностью, таких как повышение уровня ВГД, эндофтальмит, отслойка сетчатки и повреждение хрусталика [49, 50].

В планировании дальнейших исследований эффективности антиангиогенных препаратов для терапии НВГ важно точно охарактеризовать фармакокинетику различных антител и определить, способны ли эти молекулы блокировать все изоморфы VEGF одновременно. Следует отметить, что подтипы VEGF имеют различные роли в физиологических процессах, например VEGF165 и VEGF121 более непосредственно влияют на ангиогенез, в то время как изомер VEGF189 имеет больше влияния на процесс фиброзирования, некоторые другие подтипы регулируют пути оттока [51—53]. Вероятно, в перспективе при совершенствовании методов лечения будут учтены различные подтипы VEGF и станет возможным применение анти-VEGF-препаратов с избирательной аффинностью в зависимости от конкретных целей терапии. Анти-VEGF-терапия способствует улучшению прогноза течения заболевания, однако положительное ее действие заключается во временном сокращении, но не полном устранении фиброваскулярной мембраны. Возможно, разработка препаратов, нацеленных на ряд дополнительных факторов, к примеру TGF-H, HGF или подтипы VEGF, позволит продвинуться в данном направлении.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Карпилова Мария Александровна — канд. мед. наук, научный сотрудник отдела глаукомы; https://orcid.org/0000-0003-0385-3976; e-mail: marisha2004@yandex.ru

Дуржинская Мадина Хикметовна — лаборант-исследователь отдела патологии сетчатки и зрительного нерва; e-mail: m.h.efendieva@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-3806-3985

Автор, ответственный за переписку: Карпилова Мария Александровна — e-mail: marisha2004@yandex.ru