Влияние интравитреальных инъекций ранибизумаба и афлиберцепта на слой нервных волокон сетчатки при сочетании неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации и глаукомы

Читать метаданные

Цель исследования — изучить влияние ранибизумаба и афлиберцепта на толщину слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) у пациентов с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации (нВМД) и первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ). Материал и методы. Обследовано 62 пациента (62 глаза) с нВМД в сочетании с ПОУГ. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от анти-VEGF-препарата: 1-я группа включала 42 человека (42 глаза), получавших инъекции ранибизумаба; 2-ю группу составили 20 человек (20 глаз), получавших афлиберцепт. Всем пациентам интравитреально вводили 3 инъекции ранибизумаба или афлиберцепта в объеме 0,05 мл с интервалом в 1 мес. Помимо стандартного офтальмологического обследования, проводили оптическую когерентную томографию макулярной области сетчатки и перипапиллярного СНВС. Результаты. В обеих группах отмечалась положительная динамика, выражавшаяся в уменьшении макулярного отека, улучшении остроты зрения и отсутствии изменений уровня ВГД, а также не было обнаружено статистически значимых изменений ширины и глубины экскавации после анти-VEGF-терапии. Наблюдалось статистически значимое уменьшение толщины перипапиллярного СНВС в височном квадранте после лечения. Заключение. Уменьшение толщины перипапиллярного СНВС в височном квадранте происходит за счет резорбции макулярного отека. В связи с отсутствием статистически значимых изменений уровня ВГД, ширины и глубины экскавации интравитреальные инъекции ранибизумаба и афлиберцепта можно считать безопасным методом лечения пациентов с нВМД в сочетании с ПОУГ.

Ключевые слова:

анти-VEG-препараты

диск зрительного нерва

макулярный отек

оптическая когерентная томография

Авторы:

Рудько А.С.

ФГБНУ «НИИ глазных болезней», ул. Россолимо, 11, А, Б, Москва, Россия, 119021

Будзинская М.В.

ФГБУ "Научно-исследовательский институт глазных болезней" РАМН, Москва

Андреева И.В.

НИИ антимикробной химиотерапии ГОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития Российской Федерации

Карпилова М.А.

ФГБУ "Научно-исследовательский институт глазных болезней" РАМН, Москва

Смирнова Т.В.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН, Москва

Список литературы:

Bakri SJ, Thorne JE, Ho AC, Ehlers JP, Schoenberger SD, Yeh S, Kim SJ. Safety and Efficacy of Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapies for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: A Report by the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology. 2018. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2018.07.028
Das A, Stroud S, Mehta A, Rangasamy S. New treatments for diabetic retinopathy. Diabetes Obes Metab. 2015;17(3):219-230. https://doi.org/10.1111/dom.12384
Schmidt-Erfurth U, Chong V, Loewenstein A, Larsen M, Sowied E, Schlingemann R, Eldem B, Mones J, Richard G, Bandellio F. Guidelines for the management of neovascular age-related macular degeneration by the European Society of Retina Specialists (EURETINA). Br J Ophthalmol. 2014;98(9):1144-1167. https://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2014-305702
Foxton RH, Finkelstein A, Vijay S., Dahlmann-Noor A, Khaw PT, Morgan JE, Shima DT, Ng YS. VEGF-A is necessary and sufficient for retinal neuroprotection in models of experimental glaucoma. Am J Pathol. 2013;182:1379-1390. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2012.12.032
Zachary I. Neuroprotective role of vascular endothelial growth factor: signalling mechanisms, biological function, and therapeutic potential. Neurosignals. 2005;14(5):207-221. https://doi.org/10.1159/000088637
Nishijima K, Ng YS, Zhong L, Bradley J, Schubert W, Jo N, Akita J, Samuelsson SJ, Robinson GS, Adamis AP, Shima DT. Vascular endothelial growth factor-A is a survival factor for retinal neurons and a critical neuroprotectant during the adaptive response to ischemic injury. Am J Pathol. 2007;171:53-67. https://doi.org/10.2353/ajpath.2007.061237
Аветисов С.Э., Еричев В.П., Будзинская М.В., Карпилова М.А., Гурова И.В., Щеголева И.В., Чикун Е.А. Возрастная макулярная дегенерация и глаукома: мониторинг внутриглазного давления после интравитреальных инъекций. Вестник офтальмологии. 2012;6:3-5.
Фурсова А.Ж., Гусаревич О.Г., Тарасов М.С., Васильева М.А., Чубарь Н.В., Литвинова Н.В. Возрастная макулярная дегенерация и глаукома. Эпидемиологические и клинико-патогенетические аспекты сочетанного течения. Сибирский научный медицинский журнал. 2018;38(5):83-91. https://doi.org/10.15372/SSMJ20180514
Панова И.Е., Ермак Е.М., Шаимова Т.А., Шаимова В.А. Состояние хориоидального кровотока в макулярной зоне при сочетании возрастной макулярной дегенерации и первичной открытоугольной глаукомы. Вестник офтальмологии. 2016;132(4):48-53. https://doi.org/10.17116/oftalma2016132448-53
Панова И.Е., Ермак Е.М., Шаимова Т.А., Галин А.Ю. Морфометрические и гемодинамические особенности течения возрастной макулярной дистрофии при сочетанной патологии: возрастная макулярная дистрофия и глаукома. Офтальмологические ведомости. 2014;7(4):35-42.
Griffith JF, Goldberg JL. Prevalence of comorbid retinal disease in patients with glaucoma at an academic medical center. Clin Ophthalmol. 2015;9:1275-1284. https://doi.org/10.2147/OPTH.S85851
Егоров Е.А., Брежнев А.Ю., Егоров А.Е. Нейропротекция при глаукоме: современные возможности и перспективы. Клиническая офтальмология. 2014;14(2):108-112.
Horsley MB, Mandava N, Maycotte MA, Kahook MY. Retinal nerve fiber layer thickness in patients receiving chronic anti vascular endothelial growth factor therapy. Am J Ophthalmol. 2010;150:558-561. https://doi.org/10.1016/j.ajo.2010.04.029
Sobaci G, Gungor R, Ozge G. Effects of multiple intravitreal anti-VEGF injections on retinal nerve fiber layer and intraocular pressure: a comparative clinical study. Int J Ophthalmol. 2013;6(2):211-215. https://doi.org/10.3980/j.issn.2222-3959.2013.02.20
Sengul EA, Artunay O, Kumral ET, Yenerel M, Rasier R, Kockar A, Yuzbasioglu E. Retinal Nerve Fiber Layer Thickness Changes in Age-Related Macular Degeneration Treated with Multiple Intravitreal Ranibizumab. J Ocul Pharmacol Ther. 2016;32(10):665-670. https://doi.org/10.1089/jop.2016.0014
Kopić A, Biuk D, Barać J, Vinković M, Benašić T, Kopić V. Retinal Nerve Fiber Layer Thickness in glaucoma patients treated with multiple intravitreal anti-VEGF (bevacizumab) injections. Acta Clin Croat. 2017;56:406-414. https://doi.org/10.20471/acc.2017.56.03.07
Saleh R, Karpe A, Zinkernagel MS, Munk MR. Inner retinal layer change in glaucoma patients receiving anti-VEGF for neovascular age related macular degeneration. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2017;255(4):817-824. https://doi.org/10.1007/s00417-017-3590-4
Rimayanti U, Kiuchi Y, Yamane K, Latief MA, Mochizuki H, Hirata J, Akita T, Tanaka J. Inner retinal layer comparisons of eyes with exudative age-related macular degeneration and eyes with age-related macular degeneration and glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2014;252:563-570. https://doi.org/10.1007/s00417-013-2496-z
Бубнова И.А., Юлова А.Г. Изменение морфометрических параметров ДЗН на фоне острого повышения ВГД после интравитреальных инъекций. Национальный журнал глаукома. 2016;15(2):54-60.
Patel NB, Lim M, Gajjar A, Evans KB, Harwerth RS. Age-associated changes in the retinal nerve fiber layer and optic nerve head. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(8):5134-5143. https://doi.org/10.1167/iovs.14-14303
Girkin CA, McGwin G Jr, Sinai MJ, Sekhar GC, Fingeret M, Wollstein G, Varma R, Greenfield D, Liebmann J, Araie M, Tomita G, Maeda N, Garway-Heath DF. Variation in optic nerve and macular structure with age and race with spectral-domain optical coherence tomography. Ophthalmology. 2011;118:2403-2408. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2011.06.013

Закрыть метаданные

Интравитреальное введение ранибизумаба и афлиберцепта, по данным разных исследований, является наиболее эффективным и безопасным методом лечения таких офтальмологических заболеваний, как неоваскулярная форма возрастной макулярной дегенерации (нВМД), диабетический макулярный отек [1—3] и др.

Известно, что эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF) обладает выраженной ангиогенной активностью и принимает участие в нейрофизиологических процессах [4]; несмотря на это, некоторые ученые сообщают о том, что ингибирование VEGF может приводить к повреждению нервных клеток и истончению слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) [5, 6].

Все чаще встречается сочетанная патология — нВМД и глаукома [7—11]. J. Griffith и J. Goldberg сообщили о том, что у пациентов с глаукомой и сопутствующим заболеванием сетчатки распространенность слепоты и слабовидения выше, чем у пациентов без сопутствующей патологии сетчатки [11]. Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) обусловливается развитием оптической нейропатии, которая протекает в хронической форме, способствующей гибели ганглиозных клеток сетчатки и истончению СНВС [12].

В настоящее время вопрос о влиянии интравитреальных инъекций афлиберцепта и ранибизумаба на толщину СНВС у пациентов с глаукомой, протекающей на фоне нВМД, освещен недостаточно.

Цель работы — изучить влияние ранибизумаба и афлиберцепта на толщину СНВС у пациентов с нВМД и ПОУГ.

В исследование включены 62 пациента (62 глаза) с диагностированными нВМД и ПОУГ. Из них 21 мужчина и 41 женщина, средний возраст 74,1±6,6 года. Критериями включения являлись активная форма хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) I и II типа нВМД и наличие компенсированной ПОУГ IA, IIA, IIIA; критериями исключения — некомпенсированная и в терминальной стадии глаукома, полипоидальная и ретинальная ангиоматозная пролиферация. Пациенты были разделены на две группы. В 1-й группе было обследовано 42 пациента (42 глаза), которым проводилось лечение ранибизумабом (Луцентис, Novartis Pharma, Швейцария, ЛСР-004567/08−020310); 2-я группа включала 20 глаз 20 пациентов, получавших афлиберцепт (Эйлеа, «Bayer HelthCare», Германия, ЛП-003544). Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, максимально корригированной остроте зрения (МКОЗ), морфометрическим параметрам сетчатки, а также по стадиям глаукомы (р>0,05). Все обследуемые получили 3 интравитреальные инъекции (ИВИ) ранибизумаба или афлиберцепта в объеме 0,05 мл с интервалом в 1 мес.

Всем пациентам проводили визометрию, тонометрию, офтальмоскопию. Измеряли толщину перипапиллярного СНВС и макулярной области сетчатки с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) с использованием томографа SPECTRALIS, «Heidelberg Engineering» (Германия) до начала лечения и после 3-й инъекции (рис. 1).

Рис. 1. Данные ОКТ сетчатки левого глаза пациента Б. а — томограмма диска зрительного нерва; б — томограмма макулярной зоны сетчатки; н — носовая сторона, в — височная сторона.

Все пациенты с глаукомой получали местную инстилляционную моно- или комбинированную гипотензивную терапию. Пациентам до и после лечения измеряли уровень ВГД. В период наблюдения усиления медикаментозного режима не требовалось ни в одном случае.

Статистическую обработку полученных данных проводили c использованием статистической программы SPSS 23.0, статистический анализ результатов — с применением непараметрических статистик (критерий Манна—Уитни, критерий Уилкоксона, ранговая корреляция по Спирмену). Для характеристики рядов данных рассчитывали среднее значение, стандартное отклонение.

На первом этапе сравнивали толщину сетчатки до и после лечения. Статистически достоверной разницы между показателями групп не было обнаружено. В обеих группах отмечалась значимая положительная динамика, характеризующаяся уменьшением отека сетчатки (табл. 1).

Таблица 1. Изменение толщины сетчатки в центре и по квадрантам до и после анти-VEGF-терапии Примечание. Здесь и в табл. 2—4: p-level — критерий Уилкоксона.

Этим можно объяснить улучшение МКОЗ в среднем на 0,08. Изменений уровня ВГД не было, показатели ВГД стабильные (табл. 2).

Таблица 2. Динамика уровня ВГД до и после анти-VEGF-терапии

До лечения в 1-й группе МКОЗ составляла 0,33±0,2, во 2-й — 0,4±0,19. После лечения в 1-й группе МКОЗ была 0,41±0,2, во 2-й — 0,45±0,2. Мы обнаружили статистически значимое улучшение МКОЗ у пациентов 1-й группы, получавших ранибизумаб (р=0,002), в то время как в группе с афлиберцептом отмечалась тенденция к достоверности (р=0,066). Возможно, это связано с меньшей выборкой 2-й группы в отличие от 1-й.

На втором этапе анализировали толщину перипапиллярного СНВС. Разница в толщине СНВС между двумя группами не была статистически значимой (р>0,05) (табл. 3).

Таблица 3. Изменение толщины перипапиллярного СНВС — общей и по квадрантам до и после анти-VEGF-терапии

Мы обнаружили, что толщина СНВС претерпевала изменения в виде уменьшения СНВС. В обеих группах наблюдали статистически значимое снижение общего показателя СНВС (p<0,05) (см. табл. 3). При анализе височного и носового квадрантов выяснилось, что уменьшение толщины СНВС происходило за счет височного квадранта, который располагался в области папилломакулярного пучка. Мы объясняем такие изменения резорбцией макулярного отека, доходящего до диска зрительного нерва (ДЗН) (рис. 2—4).

Рис. 3. Оптическая когерентная томограмма перипапиллярного СНВС левого глаза того же пациента. а — до лечения; б — после лечения. Наблюдается уменьшение толщины перипапиллярного СНВС — преимущественно за счет височного квадранта.

Рис. 4. Оптическая когерентная томограмма перипапиллярного СНВС левого глаза того же пациента. а — до лечения; б — после лечения. Отмечается уменьшение толщины СНВС за счет резорбции макулярного отека.

Рис. 2. Оптическая когерентная томограмма макулярной области сетчатки левого глаза пациента С. а — до лечения; б — после лечения. Отмечается положительная динамика в виде уменьшения макулярного отека.

На третьем этапе проводили анализ параметров ДЗН. При сравнении параметров ДЗН между группами наблюдалась статистически значимая разница ширины экскавации (до лечения p=0,017, после лечения — 0,025), что связано, наиболее вероятно, с выборкой пациентов. Как видно из табл. 4, в

Таблица 4. Динамика изменений параметров экскавации ДЗН

обеих группах мы получили недостоверное увеличение ширины и уменьшение глубины экскавации ДЗН после лечения.

Рядом авторов были проведены исследования по изучению влияния анти-VEGF-препаратов на состояние СНВС. Полученные результаты позволили сделать вывод, что анти-VEGF-препараты не оказывают отрицательного воздействия на толщину СНВС [13—15]. Следует отметить, что в данных работах глаукома являлась критерием исключения в связи с тем, что у пациентов с глаукомой изначально более истонченный СНВС вследствие глаукомной оптической нейропатии.

В нашем исследовании внимание было акцентировано на оценке влияния ИВИ ранибизумаба и афлиберцепта на СНВС у пациентов с нВМД в сочетании с ПОУГ. Частота встречаемости нВМД в сочетании с глаукомой растет, пропорционально этому возрастает интерес к влиянию анти-VEGF-терапии на морфофункциональное состояние глаза пациентов с глаукомой. Имеются единичные исследования, в которых рассматривалось изменение СНВС у пациентов с нВМД и глаукомой на фоне применения анти-VEGF-препаратов [16—18]. R. Saleh и U. Rimayanti в своих независимых исследованиях в отличие от работы A. Kopic, помимо изучения толщины СНВС, оценивали изменения слоя ганглиозных клеток сетчатки.

Результаты исследования A. Kopic, в котором принимали участие 30 пациентов с нВМД и глаукомой, показали отсутствие статистически значимого уменьшения СНВС между пациентами, получающими лечени, и контрольной группой в течение всего периода наблюдения [16].

В настоящей работе мы обнаружили статистически значимое снижение общего показателя СНВС и в височном квадранте в обеих группах до и после лечения. Анализируя данные ОКТ макулярной области, мы отметили статистически значимое уменьшение толщины сетчатки как в центральной области, так и при более конкретном осмотре по квадрантам. В ходе корреляционного анализа мы выявили значимую корреляцию между показателями СНВС и макулярной области сетчатки, а именно — между височным квадрантом перипапиллярного СНВС и носовым квадрантом наружного кольца макулярной области сетчатки (r=0,292, p=0,021). Полученные данные позволяют нам говорить о том, что такие изменения в СНВС и макулярной зоне связаны с резорбцией макулярного отека, доходящего до ДЗН.

И.А. Бубнова и соавторы сообщают, что по результатам проведенного исследования они наблюдали достоверное увеличение ширины экскавации непосредственно после анти-VEGF-инъекции (в первые минуты) [19]. В нашем исследовании при анализе изменений параметров ДЗН, а именно — ширины и глубины экскавации, мы не обнаружили статистически значимого увеличения ширины и глубины экскавации как в группе пациентов, получающих ранибизумаб, так и в группе с афлиберцептом после проведения трех ИВИ. В отличие от работы И.А. Бубновой, мы измеряли параметры ДЗН до начала лечения и через 1 мес после каждой инъекции.

Полученные данные позволяют предположить, что причиной истончения СНВС, вероятнее всего, служит резорбция отека в парамакулярной области. Также стоит учитывать, что истончение СНВС может происходить вследствие инволюционных процессов [20, 21].

1. Уменьшение толщины перипапиллярного СНВС в височном квадранте после трех интравитреальных инъекций в обеих группах происходит за счет резорбции макулярного отека.

2. В связи с отсутствием статистически значимых изменений уровня ВГД, ширины и глубины экскавации в течение 3 мес (загрузочные инъекции) интравитреальные инъекции ранибизумаба и афлиберцепта в эти сроки можно считать безопасным методом лечения пациентов с нВМД в сочетании с ПОУГ. Для изучения безопасности анти-VEGF-терапии в отдаленном периоде необходим более длительный срок наблюдения за пациентами.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.Р., М.Б.

Сбор и обработка материала: А.Р., Т.С., И.А., М.К.

Статистическая обработка данных: А.Р.

Написание текста: А.Р., М.Б.

Редактирование: М.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Рудько Анна Сергеевна — аспирант; https://orcid.org/0000-0001-6980-6852

Будзинская Мария Викторовна — д-р мед. наук, руководитель отдела патологии сетчатки и зрительного нерва, зам. директора по науке; https://orcid.org/0000-0002-5507-8775; e-mail: m_budzinskaya@mail.ru

Андреева Ирина Валентиновна — канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник; e-mail: ira.gur@mail.ru

Карпилова Мария Александровна — канд. мед. наук, науч. сотрудник; https://orcid.org/0000-0003-0385-3976; e-mail: marisha2004@yandex.ru

Смирнова Татьяна Вячеславовна — канд. мед. наук, науч. сотрудник; https://orcid.org//0000-0001-5137-6786; e-mail: t_smirnova66@mail.ru

Автор, ответственный за переписку: Рудько Анна Сергеевна — e-mail: anna-rudko@rambler.ru