Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) занимает лидирующие позиции среди причин значительного снижения зрения во всем мире [1]. В настоящее время около 30 млн человек имеют данную патологию. С каждым годом ситуация становится серьезнее: по мере старения населения будет пропорционально увеличиваться количество людей с выраженным нарушением зрения, связанным с возрастом [2]. Общепринятой считается классификация ВМД, разработанная в ходе исследования возрастной глазной патологии (Age-Related Eye Disease Study — AREDS) [3]:

Отсутствие ВМД (категория 1 AREDS) — контрольная группа в исследовании AREDS, отсутствие или небольшое количество мелких друз (диаметр <63 мк) с 5-летним риском развития поздней стадии 1,3%.

— Ранняя стадия ВМД (категория 2 AREDS) — множественные мелкие друзы, небольшое число друз среднего размера (диаметр от 63 до 124 мк) или начальные изменения пигментного эпителия сетчатки с 5-летним риском развития поздней стадии 18%.

— Промежуточная стадия ВМД (категория 3 AREDS) — множество друз среднего размера, по крайней мере одна большая друза (диаметр ≥ 125 мк) или атрофия ретинального пигментного эпителия (РПЭ), не затрагивающая центральной ямки.

— Поздняя стадия ВМД (категория 4 AREDS) характеризуется одним или несколькими из следующих признаков (при отсутствии других причин) с 5-летним риском развития поздней стадии на парном глазу 22%:

— атрофия пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) и хориокапиллярного слоя в области центральной ямки сетчатки;

— развитие хориоидальной неоваскуляризации (неоваскулярная, «влажная» ВМД — нВМД).

В отличие от многих других заболеваний, которые могут развиваться годами без клинической симптоматики, качество жизни пациентов с нВМД начинает ухудшаться уже с появлением первых симптомов. При отсутствии лечения через 3 года после постановки диагноза более 75% пациентов с нВМД могут быть признаны слабовидящими. При этом прогрессирующая потеря зрения для пациента во многих случаях означает потерю возможности читать, водить автомобиль, выходить на улицу и в целом лишает их независимости [4]. Помимо этого, нарушение зрения удваивает риск травм, связанных с падением, что может быть критично для пациентов старших возрастных групп [5].

Систематизируя многогранный патогенез ВМД, можно выделить 4 основных, но пересекающихся процесса, играющих роль в развитии данной патологии: образование друз, местное воспаление, ишемия и рост новообразованных сосудов. При этом основным фактором, стимулирующим развитие неоваскуляризации и отека сетчатки в условиях гипоксии, является выработка факторов семейства VEGF, и именно на их блокировку направлено действие анти-VEGF-терапии [6]. Исходя из этого, можно констатировать, что только анти-VEGF-терапия на данный момент является единственным патогенетически обоснованным методом лечения «влажной» формы ВМД. Согласно результатам различных исследований, частота возникновения слепоты вследствие нВМД в разных странах снизилась на 50% в период с 1999 по 2010 г. [7, 8]. Большая часть подобного снижения произошла после 2006 г., что совпало с внедрением в широкую практику терапии анти-VEGF-препаратами [8]. Данные результаты в очередной раз подтверждают необходимость грамотного подхода к лечению нВМД.

Основанием для регистрации анти-VEGF-препаратов c широким распространением в реальной практике стала высокая эффективность лечения, продемонстрированная в регистрационных исследованиях III фазы — MARINA, ANCHOR, VIEW 1&2. В результате применения анти-VEGF-препаратов отмечалось повышение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) в среднем на 8—10 букв ETDRS к концу 1 года лечения [9—11]. Несомненно, столь впечатляющие показатели обусловлены большой выборкой пациентов, грамотными критериями включения в исследования, высокой приверженностью к лечению, идеальному соблюдению протокола введения и прочими характерными для рандомизированных клинических исследований особенностями [12]. Однако подобные результаты могут быть достигнуты и в реальной практике при соблюдении ряда ключевых принципов. Одним из них является раннее начало лечения. Многие пациенты сталкиваются с тем, что им рекомендуют отсрочить начало терапии, дождавшись прогрессирования болезни. Такой подход в данном случае неверен. В исследовании, проведенном D. Pascolini и S. Mariotti, было установлено, что 80% всех нарушений зрения возможно предотвратить при своевременной диагностике и раннем начале лечения [13]. Следует понимать, что такое «раннее начало». Клиницисты и исследователи ведут счет между манифестацией клинической симптоматики и началом терапии не на месяцы, а на дни: так, согласно исследованию J. Lim и соавторов, задержка между выявлением симптомов хориоретинальной неоваскуляризации (ХНВ) и началом терапии более 21 дня увеличивает вероятность ухудшения МКОЗ или невозможности его улучшения более чем в 2,5 раза [14]. Раннее начало терапии направлено не столько на улучшение, сколько на долговременное поддержание высоких функциональных показателей у пациентов с нВМД. При не столь значимой прибавке МКОЗ в 3—5 букв ETDRS после анти-VEGF-терапии пациент не теряет возможность вести активный образ жизни и выполнять повседневные задачи. И напротив, начало терапии при исходно более низких показателях может обеспечить ему значительную прибавку в количестве букв, однако возможность достижения МКОЗ 0,7 и более может быть утрачена [15].

Говоря о начале лечения, нельзя не упомянуть о необходимости применения загрузочных доз. Стремление к достижению максимально возможной остроты зрения (ОЗ) и ее поддержанию у каждого пациента является одним из фундаментальных принципов анти-VEGF-терапии [16]. Результаты крупного ретроспективного исследования AURA подтверждают эту точку зрения: у больных, получивших 3 загрузочные инъекции в первые 90 дней терапии, отмечалось более выраженное повышение остроты зрения, чем у пациентов, которым загрузочные дозы не проводили (+4,3 и +2,2 буквы ETDRS соответственно). Тенденция к лучшей остроте зрения в группе больных с загрузочными инъекциями сохранялась на протяжении всех 2 лет исследования [17].

Данный факт находит свое отражение и в исследованиях с другими анти-VEGF-препаратами: так, по результатам исследования реальной практики RAINBOW, в группе пациентов, не получивших загрузочных доз афлиберцепта, средняя прибавка остроты зрения к 3-му месяцу лечения составила 1,4 буквы, что в разы ниже, чем в группах с введенными загрузочными инъекциями (+5,5 –7,7 буквы соответственно) [18]. Обсуждая с пациентом его перспективы в начале лечения, необходимо максимально акцентировать внимание на важности ежемесячного введения препарата в первые 3 мес — в случае невозможности соблюдения подобного режима следует в целом задуматься о целесообразности проведения анти-VEGF-терапии данному пациенту, учитывая невозможность достижения высоких функциональных и анатомических результатов без загрузочных доз.

Ключевым принципом ведения пациента с нВМД является регулярность лечения с целью предотвращения реактивации неоваскулярной мембраны. Чаще всего врачи в условиях реальной практики переходят на нерегулярное лечение для существенного снижения количества вводимых инъекций и тем самым бремени лечения на пациента и клинику. Однако результаты крупного наблюдательного исследования PERSEUS, проведенного в Германии, продемонстрировали, что у больных, получавших лечение нерегулярно, количество вводимых за год инъекций было незначительно меньше, чем в группе, где получали регулярное лечение (5,2 и 7,5 инъекции соответственно). При этом отмечалось значимое различие по функциональным результатам, наблюдаемым между группами — +6,1 буквы ETDRS в группе регулярного лечения и +1,5 буквы в группе нерегулярного лечения (p=0,008) [19]. Полученные данные подкрепляют мысль о том, что попытки врача увеличить интервал между инъекциями более рекомендованных значений или же изменение прописанных в инструкциях по применению режимов дозирования препаратов являются нерациональными и часто не позволяют достигнуть значимого улучшения зрения, сохраняя количество вводимых инъекций на высоком уровне.

Говоря о регулярности лечения, следует отметить, что разные специалисты склонны по-разному трактовать данное понятие. Именно поэтому режим введения каждого анти-VEGF-препарата обозначен в инструкции по применению. На ранних этапах разработки анти-VEGF-препаратов для интравитреального введения, в особенности в РКИ препарата «Ранибизумаб», широко использовали ежемесячный режим применения [9, 10]. Обладая рядом несомненных преимуществ, он тем не менее создавал высокое бремя лечения и его введение идеально выполнялось по большей части лишь в строгих условиях клинических исследований. Получивший затем широкое распространение, режим PRN (по потребности) позволял снизить количество вводимых за 1 год инъекций, сохраняя при этом обязательные ежемесячные визиты в клинику. Одним из основных барьеров на пути грамотного выполнения принципов режима PRN в реальной практике являлись загруженность клиник и низкая приверженность пациентов к терапии — согласно исследованию P. Muether и соавторов, при проведении инъекций анти-VEGF-препаратов в режиме PRN в условиях рутинной клинической практики между назначением и выполнением инъекции наблюдалась средняя задержка в 23,5 дня. При этом снижение остроты зрения, вызванное подобной задержкой, было значимо более выраженным, чем ее повышение во время последующего лечения (–2,16 и +0,34 буквы ETDRS соответственно, p=0,046). Подобный подход к лечению пациентов не позволял достигать желаемой прибавки остроты зрения [20]. В исследовании А. Lee и соавторов сравнивались группы больных, получавших афлиберцепт в проактивных режимах и ранибизумаб в режиме PRN. У пациентов, получавших афлиберцепт в проактивных режимах, отмечали значимо большую прибавку ОЗ (+6,1 буквы ETDRS) по сравнению с аналогичным показателем у пациентов на терапии ранибизумабом PRN (+1,6 буквы ETDRS). При этом количество инъекций в группах различалось лишь на 1,2 инъекции (7,0 в группе афлиберцепта и 5,8 — в группе ранибизумаба) [21]. Однако недостатки реактивного режима проявляются вне зависимости от используемого анти-VEGF-препарата, компрометируя тем самым его эффективность. В ретроспективном исследовании, проведенном на базе глазной больницы Мурфилдс, анализировали данные пациентов, получавших терапию афлиберцептом в проактивных режимах и в режиме «по потребности» (PRN). Согласно полученным результатам, у пациентов из группы проактивного лечения отмечали прибавку ОЗ на 7,1 буквы ETDRS, в то время как в группе лечения «по потребности» она была не так значительна — +3,1 буквы [22].

Поиски режима, способного снизить количество инъекций, сохраняя при этом достигнутый результат, продолжались с момента выхода анти-VEGF-препаратов в реальную практику. Одним из способов снижения количества инъекций стал фиксированный режим введения афлиберцепта с интервалом в 2 мес после 3 загрузочных инъекций, однако только этим исследователи не ограничились [11]. На данный момент в реальной практике свои позиции укрепляет режим «лечить и увеличивать интервал» (T&E). Причины подобного широкого распространения данного режима заключаются в ряде его преимуществ, которые следует рассмотреть отдельно.

Описывая все основные особенности режима «лечить и увеличивать интервал» одним предложением, стоит отметить предупреждение возврата активности заболевания, отсутствие мониторинга между инъекциями, а также проактивный индивидуализированный подход к терапии [23]. В качестве одного из недостатков режима T&E можно отметить переменный график лечения, который не позволяет обозначить пациенту точное количество визитов в клинику в течение года.

Физиологической основой применения режима T&E являются периоды возврата активности ХНВ у разных пациентов. В исследовании I. Mantel и соавторов было установлено, что данные периоды индивидуальны для каждого пациента, будучи при этом закономерными. Следовательно, подбор идеального интервала между инъекциями при помощи режима T&E позволяет индивидуализировать терапию в каждом конкретном случае [24].

При этом интересно проследить изменение способов определения активности ХНВ с течением времени. Если в 2006 г. основным маркером возобновления активности служили клинические проявления, такие как снижение МКОЗ на 5 букв и более, то уже в 2008 г. главным ориентиром стали признаки активности ХНВ по данным флюоресцентной ангиографии глазного дна (ФАГД) (экстравазальный выход флюоресцеина из новообразованных сосудов) и оптической когерентной томографии (ОКТ) (интра- и субретинальная жидкость в макуле, увеличение толщины центральной зоны сетчатки на 100 мкм и более), а также появление кровоизлияний на глазном дне. Очевидно, что подобные признаки иногда возникают немного раньше, чем выраженное снижение МКОЗ, что позволяет предупредить выраженную потерю зрения у пациента. Появление ангио-ОКТ открыло новые возможности определения возврата активности. Так, «активная» ХНВ по данным ангио-ОКТ имеет следующие признаки: четкую форму СНМ в виде кружева или коралла, ветвящиеся множественные мелкие капилляры, наличие анастамозов и петель, а также тип строения терминальных сосудов, указывающий на наличие периферийной аркады. В то же время «неактивная» ХНВ характеризуется визуализирующимся рисунком «мертвого дерева», крупными «зрелыми» сосудами, а также одиночными длинными сосудами [25]. Тем не менее текущим стандартом определения возврата активности ХНВ до сих пор являются данные, полученные при проведении ОКТ, так как этот метод чаще всего доступен в клиниках вне зависимости от степени их оснащенности.

Интересным является анализ критериев увеличения, поддержания и уменьшения интервалов в режиме «лечить и увеличивать интервал». Данные критерии могут варьировать от исследования к исследованию, однако основным признаком, на который ориентировались врачи в таких исследованиях, как LUCAS, TREX и ALTAIR, являлось наличие/отсутствие жидкости по данным ОКТ, а также изменение ее объема [26—28]. При этом снижение МКОЗ не являлось прямым показанием к уменьшению интервала между инъекциями, а лишь служило критерием проведения повторной флюоресцентной ангиографии (ФАГ) (исследование LUCAS) или же учитывалось как дополнительный признак возврата активности ХНВ вместе с другими (исследование ALTAIR) [26]. Следует также отметить, что степень увеличения и уменьшения интервала не является константой и может варьировать от исследования к исследованию. Так, в исследовании LUCAS интервалы увеличивались и уменьшались с шагом в 2 нед до достижения максимума в 12 нед [27]. В исследовании TREX была допущена возможность более точного подбора интервала — после уменьшения интервала на 2 нед вследствие возврата активности ХНВ последующее увеличение происходило с шагом в 1 нед с целью предотвращения повторного возврата активности [28].

Разумеется, дизайн каждого из вышеупомянутых исследований по применению анти-VEGF-терапии в режиме T&E тщательно разрабатывался, в том числе с учетом характеристик изучаемого препарата. Длительность супрессии внутриглазного VEGF каждым из препаратов является одним из критериев возможности максимального увеличения интервала между инъекциями — совместно с индивидуальными периодами возврата ХНВ у каждого пациента они образуют ту базу, на которой основывается грамотное выполнение принципов режима «лечить и увеличивать интервал» в практике каждого офтальмолога. Известно, что средняя продолжительность супрессии VEGF ранибизумабом составляет 36,4 дня, в то время как афлиберцепт супрессирует VEGF в течение 71 дня и более [29, 30]. Более длительная супрессия VEGF может позволить предотвратить возврат активности ХНВ у пациентов как с меньшей, так и с большей длительностью подобных индивидуальных периодов.

Различия в длительности действия анти-VEGF-препаратов нашли свое отражение и в результатах клинических исследований их применения в режиме T&E. Так, в исследовании LUCAS, в группе лечения препаратом «Ранибизумаб» к концу 1-го года терапии отмечали значимое повышение остроты зрения: +8,2 буквы при 8 введенных инъекциях [27]. Безусловно, подобное количество инъекций существенно меньше по сравнению с ежемесячным введением ранибизумаба, однако сопоставимо с таковым при введении афлиберцепта в фиксированном режиме на 1-м году терапии [11]. Тем не менее, учитывая, что 1-й год лечения нВМД всегда интенсивен, так как направлен на подавление заболевания, которое развивалось в течение достаточно длительного времени, а также учитывая обязательное введение как минимум 3 загрузочных доз, не следует ожидать снижения количества вводимых инъекций менее 7—8 вне зависимости от препарата. Однако следует отметить, что при анализе бремени лечения в режиме T&E как индивидуализированного на себя обращает внимание не только среднее количество инъекций, но и распределение пациентов в зависимости от достигнутого интервала между инъекциями. К концу 1-го года исследования LUCAS 1/3 пациентов смогли достичь интервала между инъекциями в 12 нед, но при этом еще 1/3 нуждались в ежемесячных инъекциях. Таким образом, можно сделать вывод, что, начиная терапию в режиме T&E, нельзя быть уверенным, сколько инъекций понадобится пациенту на 1-м году лечения, причем разброс в количестве инъекций может быть весьма значителен. Анализ результатов за 2 года исследования LUCAS не продемонстрировал уменьшения количества инъекций ранибизумаба: всего за время исследования было введено 16 инъекций [27]. Результаты другого исследования ранибизумаба — TREX-AMD — подтвердили паттерн, отмеченный в исследовании LUCAS: за 2 года было введено 18,6 инъекции, при этом менее ½ пациентов смогли увеличить интервал от 8 нед и более к концу 1-го года [28, 31].

Особый интерес представляло изучение афлиберцепта в режиме T&E, учитывая длительность его действия и продемонстрированную в регистрационных исследованиях VIEW1&2 возможность ведения пациента с фиксированным интервалом между инъекциями в 8 нед [11]. Безопасность и эффективность применения афлиберцепта по схеме «лечить и увеличивать интервал» оценивались в многоцентровом рандомизированном открытом исследовании ALTAIR у 246 пациентов из Японии, ранее не получавших терапию [26]. В исследовании все пациенты получали по 3 загрузочных инъекции препарата «Афлиберцепт», затем 1 инъекцию через 2 мес. На 16-й неделе пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 на две группы для получения препарата «Афлиберцепт» в режиме «лечить и увеличивать интервал» с изменением интервала на 2 и 4 нед соответственно. Максимальный интервал между инъекциями в обеих группах составлял 16 нед. Это первое исследование, в котором в принципе изучался подобный интервал между инъекциями — обычно все исследования ограничиваются интервалом в 12 нед. На 52-й неделе улучшение зрения относительно исходного состояния составило +8,4—9,0 буквы у пациентов в разных группах. Доля пациентов, у которых интервал между инъекциями был увеличен до 12 нед и более, составила 42,3—49,6% в группе с изменением интервалов между инъекциями на 2 и 4 нед соответственно. Среднее количество инъекций, введенных за 1 год лечения, составило 6,9—7,2 инъекции в разных группах, что было сравнимо с таковым в исследованиях VIEW 1&2. К концу 2-го года исследования наблюдались стабилизация и поддержание функционального результата при значимом снижении количества инъекций — 3,6—3,7 в разны?? группах терапии. Таким образом, за 2 года лечения пациентам было введено в среднем 10,6—10,8 инъекции, что меньше, чем за 1 год терапии при ежемесячном фиксированном режиме дозирования. Почти 60% пациентов достигли интервала между инъекциями в 12 нед, при этом 40% и более из них возможно было введение инъекций 1 раз в 4 мес [32].

На основании результатов исследования ALTAIR для препарата «Афлиберцепт» была зарегистрирована возможность его использования в режиме «лечить и увеличивать интервал» начиная с 1-го года терапии нВМД. Теперь у офтальмологов есть выбор — они могут лечить пациента, используя фиксированный режим с введением каждые 8 нед после загрузочных инъекций, позволяющий уже в начале терапии четко обозначить даты всех последующих визитов на год вперед, или же увеличивать интервалы с шагом в 2 или 4 нед (рис. 1)

При выборе режима «лечить и увеличивать интервал» особое внимание следует обратить на критерии изменения интервалов между инъекциями. На текущий момент основным параметром оценки ХНВ являются не функциональные изменения — улучшение или ухудшение зрения, а морфологические параметры, такие как изменение количества жидкости по данным ОКТ. Это связано с тем, что признаки, определяемые по данным ОКТ, возникают раньше, чем клиническая симптоматика, что позволяет предупредить потерю зрения у пациента. Согласно критериям изменения интервалов между инъекциями в исследовании ALTAIR, их увеличение возможно при отсутствии жидкости по данным ОКТ, а также при отсутствии снижения МКОЗ на 5 букв и более, увеличения толщины центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) на100 мкм и более, новых признаков неоваскуляризации и кровоизлияний. Для большей наглядности результат ОКТ пациента, которому можно увеличить интервал между инъекциями, представлен на рис. 2, a.

Сохранение достигнутого интервала следует рассматривать при уменьшении объема жидкости по данным ОКТ с одновременным отсутствием снижения ОЗ на 5 букв и более, увеличения ТЦЗС на 100 мкм и более, появлении новых признаков неоваскуляризации и новых кровоизлияний (см. рис. 2, б).

Уменьшение же интервала производится при ухудшении симптоматики, а именно появлении новой жидкости или увеличении объема существующей жидкости по данным ОКТ или наличии снижения МКОЗ на 5 букв и более, увеличении ТЦЗС на 100 мкм и более, появлении новых признаков неоваскуляризации и новых кровоизлияний (см. рис. 2, в).

Учитывая, что ВМД, и особенно неоваскулярная ее форма, является тяжелым хроническим заболеванием, следует грамотно подходить к ведению пациентов с данной патологией. Повышение осведомленности о заболевании, особенно среди пожилого населения, ранняя диагностика и начало терапии, а также регулярное лечение — залог снижения бремени болезни [13, 19]. Регулярное лечение подразумевает следование проактивным режимам дозирования, применение которых направлено на предупреждение возврата активности заболевания и способствует значимому повышению функциональных показателей, а также позволяет поддерживать достигнутые результаты лечения при уменьшении количества необходимых инъекций. Из всех проактивных режимов нарастающую с каждым годом распространенность получает режим «лечить и увеличивать интервал», позволяющий персонализировать лечение и увеличивать интервалы между инъекциями в соответствии с потребностями каждого пациента и индивидуальными периодами возврата активности ХНВ [23]. При применении этого режима следует учитывать не только особенности каждого пациента, но и выбор анти-VEGF-препарата. Подобный режим применения был изучен в исследовании ALTAIR для препарата «Афлиберцепт». Среднее количество инъекций за 2 года терапии составило 10,6—10,8 в двух группах исследования, при этом 40% и более пациентов достигли интервала между инъекциями в 4 мес [32]. Таким образом, на данный момент можно считать афлиберцепт подходящим препаратом для использования в режиме «лечить и увеличивать интервал» начиная с 1-го года терапии.

Публикация при поддержке AO «БАЙЕР». Компания Bayer обеспечивала финансовую поддержку публикации, а также обеспечивала взаимодействие между авторами настоящей публикации

The publication is supported by Bayer, JSC. Bayer, JSC provided financial support of the publication and facilitated interactions betw een the Authors of current paper.

Сведения об авторах

Будзинская М.В. — д-р мед. наук, заместитель директора по научной работе, заведующая отделением патологии сетчатки и зрительного нерва; e-mail: m_budzinskaya@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-5507-8775

Плюхова А.А. — канд. мед. наук, научный сотрудник отдела патологии сетчатки и зрительного нерва; e-mail: anna.plyukhova@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-7390-759X

Торопыгин С.Г. — д-р мед. наук, доцент, заведующий кафедрой офтальмологии Тверского ГМУ, врач-офтальмолог высшей категории; e-mail: doctorop@mail.ru

Автор, ответственный за переписку: Плюхова Анна Анатольевна — e-mail: anna.plyukhova@gmail.com