По результатам проведения Международного симпозиума по cиндрому «cухого глаза» (The 2007 International Dry Eye WorkShop, DEWS) при поддержке Общества специалистов по изучению слезной пленки и глазной поверхности (The Tear Film & Ocular Surface Society, TFOS) в 2007 г. принято решение об официальном введении термина «система глазной поверхности» («Ocular Surface System») в медицинскую номенклатуру. Система глазной поверхности представляет собой непрерывный слой эпителия, покрывающего глазную поверхность (т.е. эпителий роговицы и конъюнктивы) вместе с эпителием ацинусов главной и добавочных слезных желез, мейбомиевых желез и слезных канальцев. Эпителий этих анатомических структур, образующий сплошной пласт, эмбриологически является производным одного и того же участка поверхностной эктодермы (исключая слезный мешок и носослезный канал). Система глазной поверхности объединена функционально посредством целостности и непрерывности эпителия, единства иннервации и кровоснабжения, общности эндокринной и иммунной регуляции. В понятие «система глазной поверхности» включены также веки. Частота мигательных движений, неизмененное состояние краев век, их конгруэнтность с поверхностью глазного яблока существенно влияют не только на продукцию и распределение слезной пленки, но и на работу всей системы глазной поверхности в целом [1].
Любое изменение в системе глазной поверхности приводит к нарушению состава и свойств слезной пленки (осмолярности, объема, pH, вязкости, сил поверхностного натяжения и др.), что ведет к повышенной чувствительности, повреждению эпителия глазной поверхности и склонности к ксерозу — синдрому «сухого глаза» (ССГ). Согласно определению последнего отчета II cимпозиума TFOS и DEWS (2017), ССГ представляет собой «многофакторное заболевание глазной поверхности, характеризующееся снижением гомеостаза слезной пленки и сопровождающееся глазными симптомами, этиологическую роль в развитии которых играют нестабильность слезной пленки, гиперосмолярность, воспаление и повреждение глазной поверхности и нейросенсорные нарушения» [2]. Распространенность ССГ среди населения развитых стран мира колеблется в пределах от 5 до 35% и имеет тенденцию к росту [3]. Клинические проявления данного заболевания варьируют от умеренных и эпизодичных до выраженных и постоянных. К ним относят: снижение остроты зрения, ощущение инородного тела, субъективный дискомфорт, светобоязнь, слезотечение, а также другие симптомы поражения глазной поверхности [4]. Развитие рассматриваемого симптомокомплекса служит основной причиной снижения зрительной работоспособности, а иногда и поводом для вынужденной смены профессии, что сказывается на качестве жизни пациентов.
Как известно, структура слезной пленки, толщина которой обычно не превышает 10 мкм, неоднородна; 98% ее объема составляет жидкость — секрет слезных желез и конъюнктивы. Наружный слой представлен тонким (0,03—0,5 мкм) слоем липидов, предохраняющих слезную пленку от высыхания. Внутренний слой (водно-муциновый) составляют вода и растворенные в ней муцины, в том числе трансмембранные, которые образуют гликокаликс и способствуют удержанию слезной пленки на гидрофобной поверхности эпителия роговицы. Патологическим субстратом нарушения стабильности слезной пленки чаще всего являются снижение секреции слезы соответствующими железами, патологические изменения эпителия роговицы, препятствующие формированию полноценной слезной пленки, а также нарушение конгруэнтности задней поверхности век и передней поверхности глаза [3].
Этиологические факторы ксероза роговицы и конъюнктивы можно разделить на глазные, соматические, артифициальные и факторы окружающей среды. Однако следует отметить, что вне зависимости от первопричины в основе патогенеза ССГ лежит развитие причинно-следственного порочного круга хронического цитокин-обусловленного воспаления и повреждения на клеточном уровне.
Группа глазных этиологических факторов включает в себя воспалительные заболевания век (дисфункция мейбомиевых желез (ДМЖ), блефариты) и глазной поверхности (перенесенный конъюнктивит, кератит, трахома), а также постожоговые состояния.
К соматическим факторам относят синдромы Шегрена и Стивенса—Джонсона, ревматические заболевания, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, а также недостаточность витамина, А и омега-3-полиненасыщенных жирных кислот.
К артифициальным факторам относят некоторые группы лекарственных препаратов — антигистаминные, диуретики, противоконгестивные, снотворные, гормональные (эстрогены), препараты для регуляции артериального давления, антидепрессанты и изотретиноинсодержащие препараты, которые могут способствовать нарушению стабильности слезной пленки. К этой группе факторов, помимо приема перечисленных лекарственных препаратов, также относят пластические операции на веках, лице и рефракционные операции.
Факторы окружающей среды (сухой климат, холодный, кондиционируемый воздух, условия труда, предполагающие длительные зрительные нагрузки и, как следствие, снижение частоты морганий) также могут нарушать стабильность слезной пленки [1, 4].
Сложный патогенез и мультифакторная природа ССГ, а также не всегда совпадающие субъективные симптомы и объективные данные существенно усложняют установление диагноза и подбор адекватного лечения для каждого пациента. Именно поэтому столь необходимо наличие точных и надежных методов диагностики данного заболевания. Особенно это касается методов исследования слезной пленки, поскольку она, а точнее, ее стабильность играет ключевую роль в поддержании гомеостаза глазной поверхности.
Методы исследования прероговичной слезной пленки
Оценка времени разрыва слезной пленки
В клинической практике для оценки стабильности слезной пленки наиболее часто используют такой критерий, как время разрыва слезной пленки (tear breakup time, TBUT) — время между полноценным смыканием век при моргании и появлением разрыва слезной пленки [2]. Для более четкой визуализации слезной пленки применяют флюоресцеин натрия (тест Норна), однако данный краситель сам по себе может снижать стабильность слезной пленки, что отражается на точности результатов. Инстилляция флюоресцеина может осуществляться капельно (0,1% раствор) или при помощи специальных тест-полосок [5, 6]. В настоящее время клинически значимыми для диагностики ССГ считаются показатели времени разрыва слезной пленки менее 5 с. Чувствительность и специфичность данного метода составляют 72,2 и 61,6% соответственно, что продемонстрировано в исследовании с участием пациентов с синдромом Шегрена [7]. Однако B. Sullivan и соавторы отметили, что у больных с начальными и умеренными проявлениями ССГ наблюдается большой разброс значений данного теста. Это несколько снижает его диагностическую ценность в отношении указанной группы пациентов [8]. Одним из недостатков теста Норна является его зависимость от субъективной оценки специалиста. В настоящее время ведутся работы по автоматизации проведения данного исследования [9].
hеинвазивное время разрыва слезной пленки
Разработаны альтернативные методы исследования прероговичной слезной пленки, и прежде всего оценки ее стабильности, с помощью неинвазивных тестов. Они позволяют определить так называемое неинвазивное время разрыва слезной пленки (Non-Iinvasive Break-Up Time, NIBUT) без закапывания в конъюнктивальную полость флюоресцеина натрия или других капель, что исключает дестабилизирующее влияние инстилляций красителя на стабильность слезной пленки и позволяет получать наиболее точные значения времени ее разрыва [1].
Одним из таких методов оценки стабильности слезной пленки является тиаскопия, получившая широкое распространение в последние годы. С помощью соответствующего прибора Tearscope-plus («Keeler», Великобритания) можно визуализировать прероговичную слезную пленку в отраженных от нее лучах белого света. Наряду с оценкой стабильности слезной пленки можно определить толщину ее липидного слоя, а также оценить качество так называемой предлинзовой слезной пленки при ношении мягких контактных линз (МКЛ). С помощью прибора Tearscope-plus возможно проведение компьютерного анализа интерференционной картины, получаемой при отражении световых лучей от поверхности роговицы и липидного слоя слезной пленки [3].
Е. Goto и S. Tseng разработали алгоритм количественной оценки толщины липидного слоя на основе анализа паттерна интерференционных полос [10]. В исследовании D. Finis и соавторов представлен прибор LipiView («TearScience», США), позволяющий автоматически измерять толщину липидного слоя в составе слезной пленки [11]. Чувствительность и специфичность данного метода составили 65,8 и 63,4% соответственно при пограничном для выявления дисфункции мейбомиевых желез значении толщины липидного слоя 75 нм. Однако его роль в клинической практике пока еще не до конца определена.
В литературе также описан метод тиаскопии на основе интерферометрии поперечного сдвига. Принципиальное отличие от других тиаскопических методов заключается в изменении алгоритма анализа отраженных от поверхности глаза лучей гелий-неонового лазера, что позволяет оценить неравномерность поверхности слезной пленки. В настоящее время применение данного метода ограничено рамками научно-исследовательской работы [12—14].
Неинвазивное время разрыва слезной пленки измеряют также с помощью анализа концентрического паттерна (диск Плацидо), проецируемого на поверхности роговицы, в рамках определения топографии роговицы. При этом для анализа локальных изменений преломления света на поверхности роговицы — в качестве индикатора иррегулярности поверхности роговицы и разрыва слезной пленки — разработано специальное программное обеспечение [15, 16]. Автоматизированный анализ стабильности слезной пленки также доступен на кератотопографе Keratograph («Oculus», Германия) с помощью специальной программы, которая выявляет и картирует участки разрыва слезной пленки в течение времени [17]. K. Gumus и соавторы и J. Hong и соавторы подчеркивают, что при проведении описанного автоматизированного неинвазивного анализа показатели стабильности слезной пленки были ниже, чем при использовании субъективных (как инвазивных, так и неинвазивных) методов исследования [16, 17]. Однако существуют данные, подтверждающие обратное утверждение [18].
Разрывы слезной пленки можно также регистрировать с помощью аберрометра, на котором они отражаются в виде суммарных среднеквадратичных аберраций (легкие дефокусировки) и аберраций высших порядков (так называемые кома и сферические аберрации). При этом подобные аберрации могут послужить причиной ошибок при планировании рефракционных операций на роговице. Современные аберрометры волнового фронта позволяют оценивать изменения оптических свойств поверхности роговицы в реальном времени путем анализа рефракционных аномалий в нескольких точках. Так, в одном из исследований установлено, что при LASIK-обусловленном ССГ регистрируют большее количество аберраций, вызванных нестабильностью слезной пленки, по сравнению с группой контроля [19].
Другим методом интегральной оценки стабильности слезной пленки в комбинации с оценкой отражающей способности эпителия роговицы служит так называемая ксероскопия, в том числе высокоскоростная видеоксероскопия (в англоязычной литературе — видеокератоскопия) [20, 21]. Принцип данного исследования основан на фото- или видеорегистрации отражения различных тестовых меток (кольца, сетки и пр.) от передней поверхности роговицы исследуемого глаза. При этом оценке подлежат как контрастность таких тест-объектов на роговице, так и различные деформации и дисторсии правильных решеток. Методика в дальнейшем усовершенствована L. Downie: для измерения времени разрыва слезной пленки на основе анализа ее поверхности автор использовал кератотопограф E300 («Medmont International», Австралия) [22]. Помимо этого, в процедуру исследования включен алгоритм распознавания и исключения излишних движений глаз и теней от ресниц. Примечательно, что ксероскопия позволяет дифференцировать нарушение стабильности прероговичной слезной пленки вследствие снижения слезопродукции и ДМЖ. Для первой патогенетической формы ССГ более характерно появление деформаций тестовой решетки, отраженной на роговице, тогда как для ДМЖ — снижение контрастности ее линий [3].
В.И. Масленников и соавторы разработали устройство, позволяющее количественно регистрировать с помощью компьютера контраст отраженного от роговицы блика люминесцентной лампы в динамике обновления слезной пленки: чем четче контраст такого блика, тем выше отражающая способность роговицы, коррелирующая со стабильностью покрывающей ее слезной пленки [23].
В целом чувствительность и специфичность различных методов неинвазивной оценки времени разрыва слезной пленки варьируют в пределах 82—84 и 76—94% соответственно [2]. Причем абсолютные значения результатов неинвазивных методов были больше по сравнению с результатами традиционных методов (в среднем разница составляет 3,7 с) [24]; однако при более низких значениях времени разрыва слезной пленки разница между результатами этих методов не столь выражена [25].
Методом объективного исследования слезной пленки также является термография. Учитывая, что испарение влаги в составе слезной пленки ведет к охлаждению поверхности роговицы, метод измерения общей температуры и ее пространственных изменений в течение времени можно использовать для оценки стабильности слезной пленки [26]. C. Purslow и J. Wolffsohn в своем исследовании продемонстрировали, что температура поверхности роговицы, измеренная с помощью данного метода, определяется слезной пленкой [27]. Данные литературы свидетельствуют о более быстром охлаждении поверхности роговицы у пациентов с ССГ по сравнению с группой контроля, и это, вероятно, связано с ускоренным испарением слезной пленки [28—30]. Современные приборы позволяют быстро, точно и качественно измерять температуру глазной поверхности. В одном из исследований предприняты попытки использовать термографию в качестве метода определения этиологии ССГ: наиболее низкая температура глазной поверхности и наиболее высокие показатели ее охлаждения регистрировали при ССГ, вызванном недостаточной слезопродукцией, в то время как при повышенном испарении слезной пленки показатели были значительно ниже по обоим параметрам [29, 31]. Проведены сравнительные исследования результатов термографии и инвазивной оценки стабильности слезной пленки. Так, T. Su и соавторы продемонстрировали, что участки снижения температуры и визуального разрыва слезной пленки совпадают [30], а W. Li и соавторы выявили прямую взаимосвязь между результатами инвазивного исследования и охлаждением поверхности роговицы: местное повышение эвапорации слезной пленки предшествует ее истончению в этом месте и разрыву [32]. Обнаружено, что у пациентов с ССГ субъективные симптомы дискомфорта в ходе проведения исследования появлялись раньше, чем у участников группы контроля. По мнению авторов, субъективные ощущения связаны с низкой температурой поверхности роговицы и повышенной эвапорацией слезной пленки [33]. Чувствительность и специфичность для данной методики составили около 80%.
Известно, что сохранность липидного компонента слезной пленки необходима для предотвращения ее быстрого испарения [34]. Таким образом, можно использовать скорость испарения слезной пленки в качестве критерия нестабильности [35]. Скорость испарения оценивали различными методами, в том числе анализируя градиент давления [36, 37] и прирост относительной влажности [38—41]. Установлена взаимосвязь между увеличенной скоростью испарения слезной пленки, нестабильностью слезной пленки [42] и симптомами, характерными для ССГ [43, 44]. Почти полное отсутствие или недостаточность липидного компонента ассоциированы с четырехкратным увеличением скорости испарения слезной пленки [42]. Некоторые данные подтверждают увеличение скорости испарения слезной пленки при наличии контактной линзы, причем этот «эффект» сохраняется в течение 24 ч после ее снятия [45, 46]. Однако использование подобного метода исследования в клинической практике ограничено по причине высокой зависимости результатов исследования от температуры окружающей среды [47], влажности [35, 40, 48], времени суток [41, 49] и испарения влаги с кожи век. Поэтому предложены альтернативные методы анализа скорости испарения слезной пленки [50—53]. Например, при помощи инфракрасной термографии можно исключить влияние испарения влаги с кожи век и влияние замкнутых условий проведения исследования [52]. A. Rohit и соавторы предложили использовать модифицированный и откалиброванный прибор VapoMeter («Delfin Technologies», Финляндия) [51]. Авторам удалось получить абсолютные показатели скорости испарения, причем как на глазах с контактными линзами, так и без них. Однако, несмотря на достоинства данного метода, референсные значения для скорости испарения слезной пленки пока не установлены, что ограничивает его диагностическую ценность.
Последние разработки и применение спектроскопии и способов визуализации на основе терагерцового (ТГц) излучения позволяют использовать его в качестве диагностического теста для различных заболеваний [54]. Разработка метода оценки стабильности слезной пленки в данном аспекте весьма перспективна, учитывая высокую чувствительность ТГц-излучения к объему воды в биологических тканях и его безопасность, а также высокую степень гомогенности распределения водного компонента слезы на поверхности роговицы и низкую вариабельность ее физиологических критериев (по сравнению с другими тканями человеческого организма). В исследовании ex vivo с помощью ТГц-лазера проанализировано 9 роговиц свиней с различной степенью содержания воды на единицу массы. Сравнительный анализ результатов продемонстрировал относительно линейную взаимосвязь между мощностью отраженного от роговицы сигнала и степенью водонасыщения роговицы [55].
Z. Taylor и соавторы впервые проанализировали степень гидратации роговицы с помощью вышеупомянутого лазера в условиях in vivo на модели кролика [55, 56]. Авторы сделали вывод о наличии выраженной корреляции между толщиной роговицы и установленными коэффициентами отражения лазерного излучения в миллиметровом диапазоне.
В одном из относительно недавних исследований описана модель прибора на основе импульсной терагерцовой рефлектометрии, который предположительно можно использовать для диагностики ССГ [57]. Возможности этого метода проанализированы на модели, максимально приближенной к глазу человека, а также на 3 здоровых волонтерах. Получена относительная линейная зависимость, отражающая динамику изменения гидратации поверхности роговицы, которая может быть использована для определения неинвазивным способом времени разрыва слезной пленки. Полученные предварительн??е данные демонстрируют высокую чувствительность метода и требуют дальнейшего изучения в рамках исследования гидратации роговицы.
Заключение
Данные литературы дают основание предполагать, что именно оценка стабильности прероговичной слезной пленки вне зависимости от метода ее определения служит основным направлением функциональной диагностики синдрома «сухого глаза». Однако следует учитывать, что субъективность оценки большинства методов исследования стабильности слезной пленки, влияние применяемых стимулов, а также проблемы, связанные со стандартизацией диагностических методов, критериев и референсных значений [58—63], поддерживают интерес исследователей и клиницистов к разработке и внедрению в практику усовершенствованных автоматизированных методов исследования.
В качестве одного из объективных методов анализа стабильности слезной пленки предложен метод на основе импульсной терагерцовой рефлектометрии, позволяющий анализировать скорость дегидратации поверхности роговицы и, как следствие, вычислять время разрыва слезной пленки неинвазивным способом. Подобный метод может служить объективной альтернативой тесту Норна, а также методом неинвазивного контроля и мониторинга течения глазных заболеваний, характеризующихся изменением содержания влаги в биологических тканях, в частности в роговице.
Однако необходимо проведение дальнейших исследований для понимания диагностической ценности терагерцового лазерного излучения в рамках клинической практики ведения пациентов с синдромом «сухого глаза», а также для разработки стандартизированного алгоритма проведения исследования.
Работа выполнена при частичной финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (Проект № 15−29−03900-офи_м).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Сведения об авторах
Сафонова Т.Н. — канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник отделения патологии слезного аппарата ФГБНУ «НИИГБ»; e-mail: safotat@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-9045-6383
Сикач Е.И. — ординатор 2-го года обучения (специальность «глазные болезни») ФГБНУ «НИИГБ»; e-mail: fanstatik@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-9341-1826
Ожередов И.А. — канд. физико-математических наук, старший преподаватель кафедры общей физики и волновых процессов физического факультета; e-mail: ozheredov@physics.msu.ru; https://orcid.org/0000-0002-3620-6903
Автор, ответственный за переписку: Сафонова Татьяна Николаевна — e-mail: safotat@mail.ru