Макулярный отек (МО) — патологическое состояние, характеризующееся поражением центрального отдела сетчатки с потерей функциональной активности [1]. Данная патология не является самостоятельным заболеванием. Основным проявлением МО является накопление жидкости и белковых фракций в межклеточном пространстве [2]. Как правило, данная нозология бывает ключевым симптомом заболеваний, сопровождающихся патологией сосудистого русла, к которым, в частности, можно отнести сахарный диабет [3]. На сегодняшний день поражение сетчатки при сахарном диабете имеет два основных проявления: это диабетическая ретинопатия (ДР) и диабетический макулярный отек (ДМО). При этом ДМО может сопровождать любую стадию ДР независимо от характера пролиферативных процессов на сетчатке. Тем не менее есть данные о наибольшей частоте выявления ДМО при непролиферативной ретинопатии [4]. Пристальное внимание современных исследователей к проблеме развития ДМО основывается на проявлении такого симптома, как потеря центрального зрения, что определяет данную патологию как социально значимую проблему.

На вооружении современных офтальмологов имеется большой арсенал терапевтических подходов, включая лазерные технологии, интравитреальное введение препаратов, витреоретинальные вмешательства, вектор которых направлен на снижение ликеджа в межклеточное пространство. Несмотря на то что лазерное воздействие на сетчатку при ДМО ранее являлось «золотым стандартом» терапии, сейчас взгляды на лечение ДМО изменились, что обосновано выявлением ключевых патогенетических аспектов развития этой патологии. В настоящее время доказано, что основную роль в развитии ДМО играют воспаление и ангиогенез, которые можно рассматривать как звенья одного многокомпонентного процесса. Воспаление признается основным компонентом развития ДМО, а фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), участвующий в ангиогенезе, — это один из многих важных задействованных медиаторов воспаления. Поэтому ДМО можно лечить препаратами, которые блокируют активность VEGF, однако эти препараты не действуют на другие медиаторы воспаления. В лечении пациентов с ДМО используют препараты для интравитреального введения, такие как ранибизумаб, афлиберцепт, эффективность которых доказана в ряде клинических исследований. В результате исследования REDE (Ranibizumab for Edema of the Macula in Diabetes) продемонстрирована эффективность ранибизумаба при хроническом ДМО: через 7 мес после терапии улучшилась функциональная активность сетчатки, отмечены повышение остроты зрения на 12,3 буквы по таблице EDTRS, снижение МО на 246 мкм [5]. Положительная динамика развития ДМО показана также в исследованиях RESOLVE (Ranibizumab in Diabetic Macular Edema with Center Involvement) [6] и BOLT (Bevacizumab Or Laser Therapy) [7]. Использование анти-VEGF-препаратов позволило не только нивелировать потерю зрительных функций при ДМО, но и повысить остроту зрения у данной категории пациентов, что внесло неоспоримый вклад в лечение патологии макулы [8]. Тем не менее для поддержания целевых параметров терапии необходима определенная частота интравитреального введения препаратов, что особенно важно при формировании хронического ДМО. При использовании анти-VEGF-препаратов согласно схеме у части пациентов МО сохраняется. В исследовании DRCR. Net (Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Protocol I) наравне с эффективностью ингибиторов ангиогенеза при ДМО продемонстрировано сохранение остаточного МО в 40% случаев через 24 мес после монотерапии. По данным оптической когерентной томографии, высота сетчатки в макулярной зоне составляла более 250 мкм.

Основным аспектом терапии ДМО является определение точки максимальной эффективности анти-VEGF-препаратов для своевременного перехода к альтернативному, более эффективному лечению. Основным исследованием, определяющим данную стратегию, является EARLY — дополнительный вторичный анализ данных исследования Protocol I, цель которого — изучить взаимосвязь между ранними и долгосрочными изменениями остроты зрения, анатомическими изменениями и динамикой остаточного отека в ответ на применение анти-VEGF-препаратов при ДМО [9]. В результате вторичного анализа данных рандомизированного контролируемого исследования Protocol I изучены морфофункциональные параметры сетчатки у пациентов с ДМО с учетом ранней или отсроченной лазерной терапии в сочетании с ингибированием ангиогенеза. По остроте зрения глаза стратифицированы в соответствии с улучшением показателей через 12 нед относительно исходного показателя, т. е. после выполнения 3 инъекций (менее 5, 5—9 или 10 букв и более по таблице EDTRS). По высоте МО глаза стратифицированы в соответствии со снижением данного параметра (менее или более 20%) через 12 нед после начала терапии.

На протяжении 3 лет после начала исследования среднее изменение остроты зрения относительно исходного показателя для каждой из категорий раннего ответа в целом согласовалось с ответом на лечение, наблюдавшимся после первых 3 инъекций. В подгруппе глаз, острота зрения которых через 12 нед повысилась менее чем на 5 букв по таблице EDTRS, улучшение функциональных параметров более чем на 10 букв по таблице EDTRS за период исследования отмечено для меньшей части глаз: их доля составила 23,0% к 52-й неделе и незначительно (до 28,9%) увеличилась к 156-й неделе исследования. В подгруппе глаз с выраженным первоначальным изменением остроты зрения в ответ на лечение (с повышением более чем на 10 букв по EDTRS через 12 нед) для большинства глаз это улучшение сохранялось на протяжении всего исследования: 81,7% на 52-й и 72,0% на 156-й неделе.

Статистически значимая связь между ранним и долгосрочным анатомическими ответами на лечение ранибизумабом, наблюдавшаяся при анализе, выполненном без поправок, сохранялась и после учета потенциальных вмешивающихся факторов.

Данное ограничение эффективности препаратов основано на дополнительных звеньях патогенеза развития ДМО, не подвергающихся нивелированию при использовании анти-VEGF-препаратов. К таким ключевым аспектам относятся процессы воспаления. ДМО является сложным многофакторным заболеванием. При развитии патологии сетчатки на фоне сахарного диабета в витреальной полости повышается концентрация провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины (IL) IL-6, IL-1β, фактор некроза опухоли α (TNF-α) и молекула внутриклеточной адгезии (ICAM) 1-го типа, что в свою очередь индуцирует хроническое воспаление, лейкостаз, повышение проницаемости сосудов с дальнейшим развитием МО [10].

Основными противовоспалительными препаратами на сегодняшний день признаны глюкокортикоиды (ГК), классическим представителем которых является дексаметазон. В Российской Федерации одобрен имплантат с дексаметазоном (ИСД) озурдекс (Ozurdex, «Allergan Pharmaceutical Ireland», Ирландия) для интравитреального введения, который представляет собой биоразлагаемую структуру из твердого полимера с адресной доставкой 0,7 мг дексаметазона. При лечении ДМО после интравитреального введения ИСД происходит двухфазное диффузное высвобождение препарата: на первом этапе — терапевтической дозы, на втором — поддерживающей. Показательным исследованием эффективности ИСД является MEAD (Macular Edema: Assessment of Implantable Dexamethasone) [11]. В ходе исследования у пациентов выявлены повышение остроты зрения более чем на 15 букв по таблице EDTRS, уменьшение высоты МО на 126,1 мкм в отсутствие статистической разницы в безопасности относительно группы сравнения. На сегодняшний день ИСД широко используют в терапии ДМО. Исследователи обсуждают возможность монотерапии ДМО препаратами с ГК [12].

При организации лечения МО перед офтальмологами возникают две основные задачи: определение точки переключения на применение ИСД при неэффективности анти-VEGF-препаратов и выявление основных предикторов ДМО, определяющих ГК в качестве препаратов первого выбора. При решении первой задачи необходимо учитывать, что лечение ДМО анти-VEGF-препаратами, согласно данным исследований, необходимо продолжать в течение 24 мес при динамической оценке морфофункциональных параметров сетчатки. Такой подход предопределяет сложность переключения на применение ИСД в ранние сроки. При решении второй задачи — оценке возможности использования ГК как препаратов первого выбора — следует принимать во внимание, что поиск предикторов ДМО основывается на данных оптической когерентной томографии, а это исключает возможность учета некоторых патогенетических аспектов.

Одним из методов, определяющих возможность использования ИСД в монотерапии ДМО, является метаанализ. В подобном исследовании группой авторов из Китая доказана эффективность анти-VEGF-препаратов и ИСД при их использовании в монотерапии в отсутствие статистических различий изменения функциональных параметров центрального отдела сетчатки через 6 мес после начала лечения [13]. Тем не менее через 12 мес исследования определена тенденция к более высокой остроте зрения у пациентов, получавших ингибиторы ангиогенеза, что соответствует данным, полученным в исследовании DRCR. Net (Protocol I). Однако такая эффективность достигалась более высокой частотой интравитреального вмешательства, что, несомненно, предопределяет риск развития осложнений и экономические затраты [14]. Анализируя литературные данные, можно отметить, что эффективность ИСД сохраняется до 6 мес, что основано на двухфазном диффузном высвобождении Г.К. Этот факт подтверждает возможность использования ИСД в монотерапии ДМО.

Наиболее важным является исследование эффективности ИСД при рефрактерных МО. В Университетской больнице общего профиля Валенсии (University General Hospital of Valencia, Verónica Castro-Navarro) проведено ретроспективное сравнительное одноцентровое исследование эффективности ИСД у пациентов с первичным и рефрактерным ДМО, динамическое наблюдение — до 6 мес. В исследование включены пациенты с сахарным диабетом 1-го и 2-го типов с клинически значимым ДМО. Критериями исключения были наличие в анамнезе макулярной ишемии, витрэктомии, применение системных ГК, наличие глаукомы, увеита, гипертонической ангиопатии. При оценке функциональных параметров сетчатки на фоне терапии с использованием ИСД у пациентов выявлено повышение остроты зрения.

При экстраполировании данных международных исследований на результативность проводимого лечения антивазопролиферативными препаратами в клинической практике многие специалисты не получают должной ответной реакции. Данная особенность не связана с действием препарата при интравитреальном введении. При проведении рандомизированных контролируемых исследований огромное внимание уделяется дисперсии популяции, основанной на критериях включения и исключения. Немаловажным фактором является и схема лечения. В исследованиях VIEW-1 и VIEW-2 (VEGF Trap-Eye: Investigation of efficacy and safety in wet AMD) по определению эффективности афлиберцепта доказано, что оптимальный режим применения данного препарата — 1 инъекция в 2 мес. При этом загрузочные дозы определяют максимально возможное улучшение остроты зрения, на уровне которого необходимо удерживать функциональные параметры центрального отдела сетчатки в течение всего курса лечения [15]. К сожалению, в повседневной жизни крайне редко пациентами соблюдается режим дозирования, выбранный как наиболее оптимальный. При этом данные, полученные при подобном подходе, не отражают прогноз течения патологического процесса во всей популяции, а лишь показывают вариант течения в данной выборке. Этот факт определяет отсутствие возможности прогнозирования результата лечения в реальной клинической практике. Наиболее точно действие интравитреальной фармакотерапии у пациентов с ДМО отражают исследования, лишенные критериев включения и исключения.

В 2018 г. L. Kodjikian и соавторы опубликовали результаты метаанализа эффективности ИСД и анти-VEGF-препаратов у пациентов с ДМО на основании данных, представленных в англоязычной текстовой базе медицинских и биологических публикаций PubMed, созданной Национальным центром биотехнологической информации на основе раздела «биотехнология» Национальной медицинской библиотеки США. При проведении анализа учитывали все анти-VEGF-препараты, исследования, включавшие более 10 человек и с длительностью динамического наблюдения более 6 мес. В качестве основного параметра в сравнительной характеристике использовали максимально корригированную остроту зрения (МКОЗ). У пациентов, при лечении которых применяли ингибиторы ангиогенеза, данный показатель учитывали после курса проведенной терапии. У пациентов, при лечении которых использовали ИСД, наиболее высокий показатель МКОЗ учитывали после каждого интравитреального введения [16]. Этот критерий для ИСД утвержден Food and Drug Administration и использован в Reinforce study [17].

В появившихся до 01.02.18 публикациях об интравитреальной фармакотерапии пациентов с ДМО описано 129 исследований, посвященных действию ингибиторов ангиогенеза, 60 — ИСД. С учетом заданных параметров (наблюдение более 6 мес, группа пациентов более 10 человек) найдено 32 исследования (38 групп сравнения), характеризующих активность ингибиторов ангиогенеза, и 31 исследование (35 групп сравнения), в которых изучено действие ИСД.

При анализе данной выборки установлено, что пациенты с ДМО, получавшие антивазопролиферативную терапию, до начала исследования имели среднюю остроту зрения по таблице EDTRS 57,3 (дисперсия 38—72) буквы. На протяжении всего периода лечения 15,6 (дисперсия 6—48) мес прибавка МКОЗ по таблице EDTRS составила 4,7 (дисперсия — 5—8,5) буквы с использованием в среднем 5,8 (1,3—17) интравитреальных инъекции. Пациенты, в лечении которых использовали ИСД, до начала терапии имели МКОЗ 51,5 буквы по EDTRS (дисперсия 18,8—72,5 буквы по EDTRS). При динамическом наблюдении на фоне терапии прибавка МКОЗ составила 9,6 (дисперсия 5,2—20,2) буквы по EDTRS со средним количеством интравитреальных инъекций 1,6 (1—3,9). Наиболее демонстративным является влияние препаратов для интравитреального введения на МКОЗ у пациентов с исходно низкими функциональными показателями (60 букв по EDTRS). При субанализе данных подгрупп установлено повышение МКОЗ у пациентов с ДМО, получавших анти-VEGF-препараты, на 3,1 буквы, а при использовании ИСД — на 8,8 буквы по таблице EDTRS.

Полученные данные демонстрируют действие различных подходов к лечению ДМО в реальной клинической практике, исключая специфические выборки и максимальную эффективность с учетом загрузочных доз [18—20].

На основании данных реальной клинической практики в 2017 г. составлены клинические рекомендации EURETINA по лечению ДМО. Кортикостероиды оказывают противовоспалительный эффект посредством нескольких механизмов, включая ингибирование синтеза медиаторов воспаления и VEGF:

— Интравитреальное введение ГК способствует клинически значимому снижению воспаления и восстановлению функции гематоретинального барьера за счет ингибирования экспрессии ICAM-1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule 1) в сетчатке.

— Лечение ДМО кортикостероидами является более комплексным, так как направлено не на один компонент воспаления (VEGF), а на весь процесс.

С учетом реальной клинической практики разработаны показания к назначению ГК для интравитреального введения в качестве препарата первого выбора при ДМО [18, 21]. ГК назначаются пациентам с ДМО, в анамнезе которых есть указания на инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения и другие кардиоваскулярные и цереброваскулярные заболевания, а также пациентам с высоким риском сосудистой катастрофы.

Учитывая отсутствие возможности частого интравитреального введения препаратов, ГК целесообразно назначать пациентам, которые не могут соблюдать график частых визитов и/или не имеют возможности посещать лечебное учреждение для лечения и/или мониторинга в течение первых 6 мес терапии.

При анализе локального офтальмологического статуса данный метод лечения можно рекомендовать пациентам с артифакичными глазами, персистирующим диабетическим макулярным отеком или пациентам, перенесшим витрэктомию [18].

На основании исследования EARLY переход на терапию ГК необходим в отсутствие ответа на анти-VEGF- или лазерную терапию. При этом первые 3 инъекции анти-VEGF-препаратов являются решающими в отношении дальнейшего прогноза эффективности терапии [22—25].

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Файзрахманов Р.Р. — д.м.н., проф. кафедры Института усовершенствования врачей, заведующий Центром офтальмологии ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; e-mail: rinatrf@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-4341-3572

Автор, ответственный за переписку: Файзрахманов Ринат Рустамович — д.м.н., проф. кафедры; e-mail: rinatrf@gmail.com