Глаукома — одно из наиболее распространенных глазных заболеваний, которое может привести к серьезным необратимым изменениям и значительной потере зрения, вплоть до полной слепоты [1]. Среди всех форм заболевания наиболее распространена первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ), для которой характерны непрерывный, хронически прогрессирующий патологический процесс и постепенное снижение эффективности всех методов лечения [2, 3].

Все основные клинические исследования доказали, что снижение внутриглазного давления (ВГД) замедляет прогрессирование глаукомы [4]. Консервативное лечение глаукомы подразумевает применение местных гипотензивных препаратов в течение длительного времени для поддержания нормального уровня ВГД [5]. Безопасность и хорошая переносимость гипотензивных лекарственных средств имеют важное значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача, режима применения данных препаратов и как следствие — поддержания зрительных функций больных глаукомой [5, 6].

В настоящее время используются 5 основных классов лекарств: блокаторы β-адренорецепторов, агонисты рецепторов F2 α-простагландинов, ингибиторы карбоангидразы, агонисты α-адренорецепторов и м-холиномиметики. Механизм действия этих препаратов направлен либо на увеличение оттока водянистой влаги через трабекулярный и увеосклеральный пути, либо на уменьшение продукции влаги в цилиарном теле.

Эти препараты назначают, учитывая сопутствующие заболевания, эффективность, стоимость и побочные эффекты. Аналоги простагландинов требуют однократной инстилляции, имеют минимальные колебания уровня ВГД, но при их использовании довольно часто проявляются местные побочные эффекты. β-адреноблокаторы доступны в цене и хорошо переносимы, но при их использовании отмечаются колебание значений ВГД и системные нежелательные лекарственные реакции. Ингибиторы карбоангидразы и агонисты α-адренорецепторов имеют низкий процент снижения уровня ВГД (10—20%) и требуют частых инстилляций. Показания к применению м-холиномиметиков в настоящее время ограничены. Основываясь на взаимоотношении цена—эффективность, β-блокаторы предпочтительнее; кроме того, их рекомендуют как препараты первого выбора во многих офтальмологических руководствах [1, 5, 7].

В долгосрочной перспективе для пациентов неизбежна комбинированная терапия. D. Сovert и соавторы в своем исследовании показали, что при применении аналогов простагландинов доля пациентов, которым потребовалась дополнительная терапия уже в течение первого года использования, составила от 22,5 до 30,2% (в зависимости от конкретного препарата) [8]. На современном российском фармакологическом рынке почти все комбинированные препараты, применяемые для снижения уровня ВГД, содержат β-адреноблокаторы.

Появление в конце 1970-х годов β-адреноблокаторов в виде глазных лекарственных форм стало большим шагом вперед в лечении глаукомы [9]. Блокируя β₁— и β₂-адренорецепторы цилиарного тела, препараты снижают уровень ВГД за счет уменьшения продукции внутриглазной жидкости [1, 10]. Используемые в офтальмологической практике β-адреноблокаторы включают неселективные (тимолола малеат) и β₁-селективные (бетаксолол) препараты. Неселективные β-адреноблокаторы дают достоверно большую эффективность по сравнению с β₁-селективными препаратами [11].

Фармакокинетика тимолола малеата. Размер глазной капли варьирует от 30 до 50 мкл. Общий объем конъюнктивального мешка вмещает 30 мкл от глазной капли. Большинство препаратов в глазных каплях всасываются в ткани роговицы, затем путем пассивной или облегченной диффузии транспортируются в переднюю камеру. Однако эпителиальный слой роговицы считается серьезным барьером на пути всасывания препарата и биодоступность внутри глаза считается менее 10% [12]. В одной капле 0,5% тимолола малеата (40 мкл) содержится 200 мкг препарата. Следовательно, концентрация тимолола, которая достигает цилиарного тела, составляет менее 20 мкг.

Имеется лишь ограниченная информация о проникновении тимолола через роговицу человеческого глаза. По данным исследования, у кроликов тимолол проникает через эпителиальный слой роговицы путем пассивной диффузии и роль транспортеров считается незначительной [13]. Проникновение тимолола малеата через роговицу частично зависит от его консистенции. Концентрация тимолола в водянистой влаге меняется более резко при использовании водного раствора, чем при его гелеобразной форме [14].

Изоферменты цитохрома P450 2D6 (CYP2D6) и 2С19 (CYP2C19) преимущественно метаболизируют тимолол в микросомах печени человека [15], как подробно описано ниже. Транспортные РНК (тРНК) CYP2D6 и СYР2С19 были обнаружены в различных тканях глаза, таких как роговица и беспигментный эпителий цилиарного тела [16, 17]. Однако были выявлены только очень низкие уровни двух метаболитов тимолола малеата (метаболит гидроксиэтилглицин и 3-оксометаболит) во внутриглазной жидкости после местного применения тимолола [14]. До конца не выяснено, были ли эти метаболиты выработаны в печени после системной абсорбции и обратно переведены из системной циркуляции или были метаболизированы в глазу. Считается, что тимолола малеат все-таки метаболизируется в глазных тканях, но это не имеет клинического значения.

Известно, что одна капля 0,5% раствора тимолола малеата при закапывании в оба глаза эквивалентна 10 мг, принятым перорально [18]. Как говорилось выше, в одной капле 0,5% тимолола содержится около 200 мкг этого лекарственного средства, из которых не менее 160 мкг (80%) поступает в большой круг кровообращения [19]; этого можно частично избежать путем окклюзии слезных канальцев [20].

Еще в 1977 г. T. Zimmerman и соавторы обратили внимание на то, что при закапывании 0,5% тимолола малеата в один глаз во втором глазу также отмечалось снижение уровня ВГД [21]. При инстилляции препарат сначала поглощается через слезные точки, затем проходит через слезные канальца в слезный мешок, а оттуда попадает в носослезный канал. Далее тимолол проникает в системный кровоток через слизистую оболочки носа и желудочно-кишечный тракт (преимущественно через его верхние отделы). Тимолола малеат поступает в системный кровоток, минуя эффект первого прохождения через печень, биодоступность при инстилляции в конъюнктивальную полость можно сравнить с его внутривенным введением [22].

После абсорбции в системный кровоток тимолол на 90% метаболизируется изоферментом CYP2D6 и на 10% — изоферментом СYР2С19, которые локализуются в печени [15]. Изофермент цитохрома P450 2D6 представляет собой белок, массой 55 кДа, в структуру которого входит 497 аминокислотных остатков. В печени взрослого человека CYP2D6 составляет около 2—4% от общего количества изоферментов группы цитохрома P450 [23] и относится к подсемейству CYPIID [24]. Ген, кодирующий синтез CYP2D6, располагается в 22-й хромосоме, локусе 22ql3.1. CYP2D6 участвует в метаболизме около 25% всех известных на сегодняшний день лекарственных средств, в том числе β-адреноблокаторов, антипсихотиков, антидепрессантов.

Период полувыведения тимолола малеата составляет около 4 ч, и почти 20% от пероральной дозы препарата выводится в неизмененном виде почками [25, 26].

Были проведены два исследования in vitro: в инкубаторе с микросомами печени и криоконсервированными гепатоцитами человека. В результате этих исследований был вычислен предположительный период полувыведения тимолола — на 2,9 и 3,7 ч соответственно [15, 26]. Эти данные хорошо согласуются с результатами in vivo, которые показали, что период полувыведения тимолола составляет около 4 ч [25].

CYP-опосредованный метаболизм тимолола малеата. Особенность CYP2D6 — значительная вариабельность его активности в популяции. Основная причина вариабельности — генетический полиморфизм, т. е. существование различных форм (аллелей) гена CYP2D6 в результате мутаций. На сегодняшний день известно около 100 аллельных вариантов гена. Некоторые из этих аллелей функционально полноценны, активность других значительно снижена [26]. В зависимости от функционального уровня выделяют 4 основные группы аллелей: с нормальной, сниженной, промежуточной и повышенной активностью [27], что соотносится с группами носителей CYP2D6:

1. «Экстенсивные» (распространенные, активные) метаболизаторы (extensive metabolizers, EM), имеющие нормальный ген фермента метаболизма. Скорость метаболизма лекарственных средств в пределах нормы, так как отсутствуют однонуклеотидные полиморфизмы по генам, кодирующим изоферменты, участвующие в биотрансформации лекарственных средств, имеют генотип 1/1. Для этих пациентов используются стандартные режимы дозирования [27, 28].

2. «Медленные» метаболизаторы (poor metabolizers, PM), имеющие мутации гена того или иного фермента метаболизма, которые приводят либо к синтезу «дефектного» фермента (intermedium metabolizers, IM, гетерозиготное носительство), либо вообще к отсутствию синтеза фермента метаболизма (гомозитоное носительство), в результате чего снижается или даже отсутствует ферментативная активность [27, 29]. Следствием этого являются повышение концентрации лекарственного средства в плазме крови за счет снижения скорости его элиминации и развитие у данной категории пациентов нежелательных побочных реакций на фоне стандартного режима дозирования. Для «медленных» метаболизаторов должен быть осуществлен тщательный подбор дозы лекарственного средства, которая должна быть меньше, чем для «активных» метаболизаторов.

3. «Сверхактивные» или «быстрые» метаболизаторы (ultraextensive metabolizers, UM) — пациенты с повышенной скоростью метаболизма лекарственных средств. Для них характерно наличие в генотипе дупликаций и мультипликаций функционально нормальных аллелей либо носительство полиморфного маркера, которое будет приводить к синтезу фермента с высокой активностью. У этой категории больных отмечают низкую концентрацию лекарственных средств в плазме крови, недостаточную для достижения терапевтического эффекта. Для «сверхактивных» метаболизаторов доза лекарственных средств должна быть увеличена либо необходимо выбирать препараты, в метаболизме которых исследуемый изофермент не принимает участия [23].

Совместное применение субстратов CYP2D6, таких как тимолол, и ингибиторов CYP2D6 приводит к угнетению метаболизма субстратов, следствием чего могут быть повышение концентрации лекарственных средств в организме и их длительная циркуляция, что приводит к возникновению побочных эффектов. В исследованиях на микросомах печени человека было показано, что хинидин (антиаритмическое средство), флуоксетин и пароксетин (антидепрессанты) являются ингибиторами CYP2D6, т. е. эти вещества замедляют метаболизм тимолола малеата в печени [17].

Распространенность «медленных» метаболизаторов в российской популяции составляет до 30%, среди европейцев — до 10%, в популяции Юго-Восточной и Восточной Азии — 1,8—4,8%, среди афроамериканцев — 1—19% [29, 31—33]. Распространенность «быстрых» метаболизаторов в российской популяции составляет до 3,4%, в других европейских этнических группах — до 4,3% [33].

В основе оценки активности изоферментов цитохрома Р450 для последующего определения индивидуального клинического ответа на прием лекарственных средств лежат методы генотипирования и фенотипирования [28, 30].

На сегодняшний день существует множество фармакогенетических тестов для определения генотипа пациента. Методы генотипирования получили достаточно широкое применение, поскольку были определены гены, кодирующие последовательность аминокислот основных изоферментов печени. В соответствии с этим врачи могли выбрать среди вариантов лечения лекарства и дозы с наибольшей эффективностью и наименьшими побочными эффектами для каждого пациента, которые основываются на генетическом профиле. Однако в последнее время исследователи все чаще отмечают такое явление, как модификационная (фенотипическая) изменчивость, при которой происходит изменение клинического ответа на лекарственное средство под действием факторов окружающей среды или при сопутствующем приеме лекарств, являющихся субстратами (ингибиторами, индукторами) соответствующих изоферментов. Генотип при этом остается неизменным. Субстратная специфичность определенных ферментов метаболизма лекарственных средств позволила разработать методы их фенотипирования. Активность того или иного фермента метаболизма определяется по фармакокинетике его специфического субстрата, называемого «маркерным» субстратом, путем измерения его концентрации и концентрации его метаболита в плазме крови или в моче [28, 30].

Крупномасштабное исследование по оценке модификационной изменчивости с выборкой из 900 пациентов, которых лечили от депрессии, провели H. Sheldon и его коллеги [34]. На первом этапе исследования по результатам тестов генотипирования пациенты были классифицированы на генотипы «медленных» метаболизаторов (35 (3,9%) из 900) и «немедленных» (т.е. «распространенных», «быстрых» и «ультрабыстрых») (865 (96,1%) из 900). На втором этапе, после определения фенотипа пациентов, было получено, что к «медленным» метаболизаторам относятся 243 (27%) из 900 пациентов, а к «немедленным» — 657 (67%) из 900. Эти результаты показывают, что методы генотипирования в клинической практике значительно недооценивают активность метаболизма у пациентов, которым назначают несколько препаратов. Они подчеркивают важное ограничение генотипирования: генотипирование устанавливает генетический потенциал индивида, но не обязательно функциональные возможности в любой момент времени [30].

Системные побочные действия. Местные побочные реакции при применении β-блокаторов встречаются относительно редко, однако существенные системные нежелательные явления довольно распространены [36]. Влияние антиглаукомных препаратов, содержащих тимолола малеат, на частоту сердечных сокращений (ЧСС) было известно давно. В систематическом обзоре подобных исследований показано, что офтальмологический тимолол как снижал ЧСС в покое, так и уменьшал нарастание ЧСС при физической нагрузке (велоэргометрические пробы). Причем ЧСС у здоровых лиц снижалась в большей степени, чем у пациентов с глаукомой. В среднем тимолол снижает ЧСС в покое у пациентов с глаукомой на 4—6 ударов в 1 мин [35]. Снижение ЧСС у людей с сердечно-сосудистой патологией является благоприятным фактором: по данным фремингемского исследования оказалось, что тахикардия является фактором риска как общей, так и сердечно-сосудистой смертности пациентов с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями [37]. β-адреноблокаторы — единственная группа антиглаукомных препаратов, которая «прицельно» изучалась на предмет влияния на сердечно-сосудистую смертность пациентов с глаукомой. С другой стороны, в крупномасштабном исследовании с длительностью наблюдения более 10 лет, в которое были включены 3842 пациента с глаукомой, не было отмечено ассоциации между применением офтальмологических β-адреноблокаторов (вне зависимости от длительности применения) и сердечно-сосудистой смертностью [38].

Большинство неселективных β-адреноблокаторов обладают потенциальным свойством повышать уровень холестерина в крови, что может увеличить риск развития заболевания коронарных сосудов [36, 39]. Что касается центральной нервной системы (ЦНС), то β-блокаторы после длительного применения у больных глаукомой могут вызвать состояние депрессии [36, 39]. Это связано с блокадой передачи нервных импульсов в ЦНС и снижением концентрации катехоламинов и серотонина [39]. Данные изменения также приводят к эмоциональной лабильности, появлению чувства страха, развитию усталости, нарушению ориентации в пространстве, сна и сексуальным расстройствам [36, 40, 41].

Тимолола малеат следует с осторожностью назначать больным со склонностью к гипогликемии, так как эти препараты могут маскировать симптомы острой гипогликемии (возбуждение, сердцебиение) [39, 41], а также симптомы гипертиреоидизма (например, тахикардию). У пациентов с подозрением на тиреотоксикоз не следует резко отменять β-адреноблокаторы, так как это может вызвать усиление симптомов [39].

В соответствии с инструкциями, абсолютными противопоказаниями к применению офтальмологических β-адреноблокаторов являются бронхиальная астма, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность (ХСН), атриовентрикулярная блокада II—III степени (после инфаркта миокарда), выраженная синусовая брадикардия (ЧСС менее 55), синкопальные состояния неясного генеза (до тех пор пока кардиологом не будет исключен синдром слабости синусового узла). При невыраженной брадикардии (ЧСС более 55), атриовентрикулярной блокаде I степени, ХСН в стадии компенсации назначение офтальмологических β-адреноблокаторов допустимо после осмотра терапевтом или кардиологом [42].

G. Alvan и соавт. [43] сообщили о пациенте, который имел очень высокую концентрацию тимолола малеата в плазме крови после его системного применения. Кроме того, у этого больного был отмечен дефицит фермента, катализировавшего дибризохин; это указывало на то, что пациент был «медленным» метаболизатором. Спустя несколько лет этот вывод был подтвержден в двух клинических исследованиях у здоровых добровольцев [44, 45].

В исследовании T. Edeki и соавт. [46] 8 здоровым добровольцам глазные капли 0,5% тимолола малеата вводили интраназально, а не инстиллировали в глаза. Чтобы уменьшить вариабельность между дозами вводили строго по 2 капли в ноздрю. Концентрация тимолола в плазме крови у пациентов, относящихся к «медленным» метаболизаторам, была выше, чем у «активных» метаболизаторов. В том же исследовании, в тесте на беговой дорожке после закапывания тимолола ЧСС была значительно ниже у «медленных» метаболизаторов по сравнению с «активными».

Y. Yang и соавторы в двух исследованиях доказали, что однонуклеотидный полиморфизм по CYP2D6 (rs16947) имеет влияние на проявление брадикардии у пациентов с ПОУГ, принимающих тимолола малеат. В этих исследованиях учитывался только генетический потенциал пациентов, но не учитывалась функциональная активность метаболизма [47, 48].

T. Nieminen и соавторы оценивали фармакогенетику и фармакокинетику (генотип и фенотип) волонтеров и пациентов с ПОУГ, принимающих тимолола малеат. Но исследование было не слишком показательно ввиду того, что в нем участвовало всего 38 человек [35].

Общая заболеваемость ПОУГ увеличивается с возрастом: глаукома встречается у 0,1% больных в возрасте 40—49 лет, у 2,8% — в возрасте 60—69 лет, у 14,3% — в возрасте старше 80 лет [1, 5]. Из этого следует, что глаукомой чаще всего страдают люди в возрасте 80 лет и старше. Пожилые люди чаще болеют и, как показывают клинико-эпидемиологические исследования, могут иметь до 8 значимых хронических заболеваний (мультиморбидность), в связи с чем вынуждены получать большое количество лекарств [49]. Тимолол склонен к CYP2D6-опосредованным лекарственным взаимодействиям с такими препаратами, как антидепрессанты и антиаритмические средства. M. Huber и соавт. [50] сообщили, что офтальмологический тимолол — один из самых часто назначаемых препаратов для лечения глаукомы у пожилых пациентов среди 9000 проживающих в домах престарелых в Германии. Все больные одновременно употребляли несколько групп лекарственных средств (в среднем около 7 системных препаратов). Многие пожилые пациенты одновременно использовали ингибиторы CYP2D6, такие как пароксетин или флуоксетин. Это приводило к системному взаимодействию с тимололом, что было особенно выраженно у пациентов, относящихся к группе «медленных» метаболизаторов.

Было проведено ретроспективное исследование в Австралии, в котором оценивалась частота использования β-блокаторов при глаукоме. В результате оказалось, что примерно 20% пациентов, использовавших местные β-блокаторы, также принимали системные β-блокаторы [51]. Сочетание местных и системных β-блокаторов было наибольшим у больных 75—84 лет, которые имели высокий риск возникновения таких побочных эффектов, как брадикардия и другие нарушения проводимости сердца. Это особенно выражено в случае одновременного использования офтальмологического тимолола малеата и другого субстрата CYP2D6 метопролола у пациентов, являющихся «медленными» метаболизаторами [23].

Тимолол используется при лечении глаукомы у беременных. Тимолола малеат является липофильным соединением и проникает через плацентарный барьер достаточно свободно [25]. В двух ретроспективных исследованиях не было установлено никаких изменений у беременных или их плодов [52, 53]. A. Wagenvoort и соавт. [54] сообщили о беременной женщине, которая использовала офтальмологический 0,5% тимолола малеат. Она не практиковала окклюзию слезных канальцев после инстилляции тимолола. У плода, как сообщается, развилась брадикардия 74 удара в 1 мин (нормальная ЧСС 130 ударов в 1 мин) на 21-й неделе беременности. После этого концентрация тимолола малеата была снижена до 0,25%, затем препарат был отменен и ЧСС плода нормализовалась. Новорожденному было проведено генотипирование по гену CYP2D6, он оказался «активным» метаболизатором. Тем не менее авторы предполагают, что способность плода к метаболизму β-адреноблокаторов может происходить только в течение последнего триместра беременности.

В последнее время возросло местное применение тимолола малеата для лечения младенческих гемангиом. L. Weibel и соавторы обнаружили, что у 3 из 40 младенцев гемангиома продолжает расти, несмотря на местное лечение β-блокаторами. У этих пациентов был зафиксирован низкий уровень тимолола в плазме крови (0,16 нг/мл), что может указывать на принадлежность к группе «быстрых» метаболизаторов тимолола. Кроме того, в этом исследовании сообщалось, что ни у одного младенца не была зафиксирована брадикардия, что может свидетельствовать о довольно низком риске кардиальных побочных эффектов у данной группы пациентов [55].

Тимолола малеат по-прежнему является одним из наиболее часто используемых лекарственных средств в лечении глаукомы. Этот препарат оказывает системное действие и может достигать клинически значимой концентрации в плазме крови. Безопасность офтальмологического тимолола может быть увеличена за счет минимизации его системного воздействия при сохранении офтальмологической биодоступности на необходимом уровне. Местное применение β-адреноблокаторов может вызвать серьезные нежелательные кардиологические лекарственные реакции, особенно у пожилых пациентов с нарушенной функциональностью изофермента цитохрома P450 2D6 или при одновременном применении мощных ингибиторов CYP2D6.

Ряд недавних статей об офтальмологическом тимололе выделяют риски возникновения неблагоприятных побочных реакций, до сих пор не учитывающиеся в клинической практике.

Почти 20% тимолола малеата выводится из организма почками [26]. С возрастом экскреторная функция почек снижается на 50%, это тоже необходимо учитывать как дополнительный риск развития нежелательных побочных эффектов [56].

Особое внимание следует обратить на комбинированные препараты, содержащие 0,5% тимолола малеат. Безопасность этих препаратов практически не была освещена в мировой литературе, что в свою очередь может иметь серьезные последствия для пациентов [57]. В эру развития персонализированной медицины странно, что этот вопрос практически не изучался. Офтальмологи и врачи других специальностей должны знать, когда их пациенты могут быть подвержены опасности при применении препаратов, содержащих β-блокаторы. По нашему мнению, необходимо проведение клинических исследований, в которых будет тщательно контролироваться возникновение нежелательных лекарственных реакций при применении комбинированных препаратов с тимололом.

Очевидно, что эффективность и безопасность терапии тимололом зависят от индивидуальных особенностей пациента, в связи с чем при его назначении необходим персональный подход к каждому больному. Индивидуальная активность изоферментов при отсутствии ингибиторов или индукторов стабильна в течение жизни. Но активность изоферментов постоянно меняется под действием различных препаратов (таких, как хинидин, рифампицин, оральные контрацептивы), а также алкоголя, курения, инфекции, еды. Таким образом, для определения точной картины ферментной активности и подбора адекватной дозы препарата нужно оценивать текущую активность изофермента цитохрома. Такая оценка возможна с помощью методов фенотипирования, которые основаны на определении концентрации субстратов и их метаболитов [30]. Подобный индивидуальный подход, лежащий в основе персонализированной медицины, позволяет повысить эффективность и безопасность применения тимолола малеата, а также сократить расходы на лечение пациента посредством применения целевых доз препарата [27].

Выражаем благодарность студентке 5 курса ДОП «Медицина будущего» ПМГМУ им. И.М. Сеченова Лопаревой Александре Евгеньевне за помощь в сборе материала для статьи.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Автор, ответственный за переписку: Сошина Мария Михайловна — аспирант кафедры офтальмологии; e-mail: greenmaha@yandex.ru