В большой группе экстранодальных злокачественных лимфом (ЗЛ), характеризующихся системным распространением, выделяют наиболее часто встречающиеся типы: неходжкинскую экстранодальную В-клеточную лимфому MALT-типа, диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому и, значительно реже, TNK-клеточную лимфому с фенотипом зрелых лимфоцитов [1]. Экстранодальная В-клеточная лимфома MALT-типа (выделена в 1983 г. P. Isacson и D. Wright) составляет более 70—80% всех случаев ЗЛ. В основе развития этой опухоли лежит плазмоцитарная дифференцировка лимфоидной ткани, ассоциированная со слизистыми оболочками. Принято считать, что ЗЛ MALT-типа характеризуется торпидным течением, имеет достаточно благоприятный витальный прогноз (общая 5-летняя выживаемость превышает 50%). Доказано присутствие на клеточных мембранах опухоли определенных иммунных маркеров, которые расценивают как продукты самих моноклональных пролифератов.

ЗЛ других подтипов встречаются в пределах 5—10% [2, 3]. Возможна трансформация MALT-лимфом в В-крупноклеточные лимфомы. Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома относится к агрессивному классу ЗЛ [2—5]. Т-клеточная киллерная лимфома (ТНКЛ) первично в орбите встречается чрезвычайно редко [6, 7], чаще распространяется вторично из полости носа. Опухоль очень агрессивная, витальный прогноз плохой.

Публикаций по ЗЛ орбиты в литературе немного, что обусловлено, вероятнее всего, редкостью первичного поражения именно мягких тканей орбиты [8]. На протяжении многих лет считается, что частота ЗЛ орбиты среди всех экстранодальных неходжкинских лимфом составляет 1%, а среди всех злокачественных опухолей орбиты — приблизительно 10% [9—11]. В то же время утвердилось мнение, что первичные орбитальные ЗЛ встречаются в 2 раза чаще, чем поражение мягких тканей орбиты на фоне системной З.Л. Частота выявления ЗЛ орбиты среди всех злокачественных опухолей этой локализации может достигать 37% [12], а в группе лимфопролиферативных заболеваний орбиты — 40,68% [13, 14]. Это актуализирует вопрос ранней уточненной диагностики заболевания для своевременного направления пациентов на лечение к онкогематологам. Однако достаточной четкости в понимании особенностей клинической картины с учетом локализации опухолевого процесса в орбите нет, что затрудняет своевременную уточненную диагностику опухоли [14—17].

Цель исследования — изучить особенности клинической картины ЗЛ с учетом ее морфологического типа и локализации в орбите.

За период 2006—2017 гг. под наблюдением находились 34 больных со ЗЛ орбиты (36 орбит), морфологический диагноз уточнен во всех случаях, иммуногистохимический (ИГХ) — у 29 больных. Все больные взяты на учет в Московском городском канцер-регистре. Помимо классического офтальмологического обследования, больным проводили экзофтальмометрию, ультразвуковое исследование (УЗИ) — сканирование и эхобиометрию, компьютерную томографию (КТ) орбит. Орбитотомия выполнена с диагностической целью (забор биоптата — 21 больной, полное удаление опухоли с последующим морфологическим исследованием — 13 больных). Характеристика больных по возрасту, полу, срокам наблюдения с учетом морфологических типов ЗЛ орбиты представлена в табл. 1.

Возрастной диапазон больных со ЗЛ орбиты на момент появления первых признаков заболевания — 34—84 года, по частоте среди заболевших несколько преобладают женщины (соотношение женщины: мужчины 1,27:1), что совпадает с данными, представленными в литературе [11, 15]. Наряду с этим имеются сведения о равномерности распределения по гендерному признаку больных со ЗЛ орбиты [18]. Возраст больных со ЗЛ MALT-типа оказался моложе. И этот морфологический тип — более частая форма ЗЛ орбиты [19]. Среди З.Л. придаточного аппарата глаза лимфома MALT-типа составляет 64% [20]. Как свидетельствуют наши наблюдения, частота ЗЛ MALT-типа при локализации в орбите практически соответствует этим показателям (67,65%). Характерно одностороннее поражение орбиты. Частота билатеральной ЗЛ орбиты, представленная в литературе, варьирует в пределах 10,6, 21 и 63% [14, 15, 18]. В то же время имеются сведения о крайней редкости (0,85%) такого поражения [21]. Нами за 12-летний период зафиксировано 2 (5,88%) случая билатеральной ЗЛ орбиты. В одном из них установлена ЗЛ MALT-типа, в другом — В-клеточная крупноклеточная лимфома.

Все больные получали лечение у онкогематологов. В процессе наблюдения у 10 из них развилось системное поражение (IV стадия ЗЛ — почти у каждого третьего больного) в среднем через 6,7 года от начала заболевания. С учетом морфотипа опухоли этот показатель практически не менялся: в группе ЗЛ MALT-типа — в среднем через 6,8 года, у больных с В-крупноклеточной ЗЛ и диффузной ЗЛ — через 6,6 года. В группе ЗЛ MALT-типа с учетом локализации опухолевого процесса в орбите выделены 3 подгруппы: локализация процесса в орбитальной клетчатке, в экстраокулярных мышцах и в слезной железе (табл. 2).

ЗЛ MALT-типа в орбитальной клетчатке. К моменту появления клинических признаков эта группа больных оказалась несколько старше. По данным анамнеза, характерно появление невоспалительного, первоначально достаточно локального отека век (10 человек), чаще была заинтересованной область верхнего века и внутреннего угла глаза (8 человек), реже — нижнее веко (2 человека). У всех больных этой группы между появлением первых симптомов и обращением к врачу проходило 5—12 мес. К этому времени на фоне сужения глазной щели появлялся экзофтальм, отек распространялся на оба века и ткани периорбитальной зоны (рис. 1),

ЗЛ MALT-типа в экстраокулярных мышцах обнаружена у 4 больных. Редкость поражения прямых мышц глаза отмечена и в литературе, при этом могут страдать все мышцы, включая леватор [22]. Характерным для ЗЛ мышечной локализации оказался более молодой возраст больных (для женщин 63 и 64 года, для мужчин 57 и 58 лет). Первый симптом во всех случаях — диплопия, первое обращение к офтальмологу — через 12 мес, когда больные или окружающие замечали экзофтальм. Он, как правило, не превышал 3 мм, во всех случаях глаз был смещен в сторону, противоположную локализации опухоли. На компьютерных томограммах визуализировалось увеличение брюшка нижней и наружной прямых мышц (2 наблюдения), нижней прямой, верхней и наружной прямых мышц (по одному наблюдению). Характер изменения мышцы ЗЛ представлен на рис. 5, а,

ЗЛ MALT-типа в слезной железе диагностирована у 6 больных. Возраст 34—77 лет, женщин — 4, мужчин — 2. Длительность заболевания — от 5 до 24 мес. Длительность наблюдения после окончания лечения — от 2 до 11 лет. Рецидив опухоли у двух больных с интервалом между первой и второй операциями составил 4 года и 10 лет. В последнем случае первоначальный диагноз удаленной опухоли — смешанная опухоль слезной железы. Первый рецидив через 10 лет после орбитотомии. Опухоль заполняла всю орбиту. Патогистологическое и ИГХ-исследования позволили установить диагноз ЗЛ MALT-типа. Проведена лучевая и полихимиотерапия. Второй рецидив ЗЛ орбиты наступил через 5 лет после комбинированного лечения на фоне системного распространения (IV стадия ЗЛ). У 4 больных в клинической картине отмечалась припухлость верхнего века, в зоне верхней переходной складки — опухолевая ткань в виде эластичного валика розоватого цвета, уходящего в глубь орбиты. Под верхним орбитальным краем пальпировалось неподвижное, безболезненное образование. Неполный птоз, глаз смещен книзу—кнутри, экзофтальм в пределах 3—4 мм. Репозиция глаза затруднена, подвижность его резко ограничена кверху (рис. 6).

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, по мнению большинства авторов, характеризуется агрессивным течением. Частота ее составляет 2,13% [19]. В нашей группе больных (5 человек) этот показатель оказался выше (14,71%), средний возраст больных — старше, причем женщины (3) были значительно старше (71, 74 и 79 лет), а мужчины моложе (54 и 61 год). Характерным оказался короткий анамнез заболевания у всех больных (5—6 мес). Клиническая картина была типичной для быстро развивающегося инфильтративного патологического процесса в орбите: быстро нарастал экзофтальм, одновременно глаз становился неподвижным, усиливались явления венозного застоя (хемоз конъюнктивы, застойный диск зрительного нерва). Условия возникновения венозного стаза в орбите и застойного диска показаны на рис. 7.

Диффузная злокачественная (неклассифицируемая) лимфома составляет 4% среди всех ЗЛ [20]. В группе наших больных частота ее оказалась выше (14,71%). Возраст больных варьировал от 55 до 84 лет, но преобладал 70-летний возраст. В трех случаях установлен предварительный диагноз — опухоль орбиты, в двух — лимфома орбиты. Именно в последних случаях, помимо признаков орбитальной опухоли, имелось валикообразное розового цвета образование в области верхней переходной складки, прикрытое конъюнктивой. Это и явилось основным признаком, позволившим поставить диагноз лимфомы орбиты. В процессе наблюдения в течение 4—10 лет, несмотря на проводимое комбинированное лечение (лучевая и полихимиотерапия), у двух пациентов через 6 и 10 лет выявлены признаки IV стадии (ЗЛ лимфоузлов, костного мозга).

Т-клеточная киллерная лимфома (ТККЛ) в орбите — крайне редкая патология [24]. Мы наблюдали одну больную 36 лет, у которой достаточно остро развилась картина абсцесса нижнего века и орбиты. После вскрытия абсцесса и морфологического исследования некротизированных масс установлен диагноз Т-клеточной лимфомы орбиты. Дальнейшее обследование отоларингологами подтвердило поражение назальной области. Проведены полихимиотерапия и лучевая терапия. Картина острой орбитальной флегмоны — типичное начало Т-клеточной киллерной лимфомы [25]. Описаны случаи и вторичного поражения орбиты при ТККЛ назальной полости [26, 27]. Витальный прогноз считают плохим. Наша пациентка после комбинированного лечения находится в состоянии ремиссии 8 лет.

Дифференциальный диагноз ЗЛ с другими заболеваниями орбиты необходим в силу отсутствия четких специфических признаков и симптомов экстранодальной ЗЛ, что приводит к поздней диагностике и неоправданно отсроченному адекватному лечению [2]. К общим признакам, как правило, относят монолатеральное поражение, частичный птоз, экзофтальм, диплопию и редко возникающее снижение зрения [16, 17].

В дифференциально-диагностический ряд включают широкий спектр разных по своему типу опухолей: кавернозную гемангиому, опухоли оболочек зрительного нерва, гемангиоперицитому, метастазы, другие лимфоидные поражения орбиты. В последние годы стремление улучшить диагностику ЗЛ до хирургического вмешательства явилось причиной активного изучения возможностей МРТ. Показано, что для ЗЛ характерно наличие на МР-томограммах достаточно четких границ опухоли [28]. G. Prasad и соавторы на МР-томограммах обнаружили признаки компрессии экстраокулярных мышц расположенной рядом ЗЛ [8]. Имеются попытки выполнить с помощью КТ дифференциацию ЗЛ и псевдотумора [29], а также указания на необходимость дифференциальной диагностики ЗЛ орбиты с опухолями другой природы.

Сопоставление описанных выше клинических признаков ЗЛ орбиты разных морфотипов позволило определить наиболее частые маскирующие ЗЛ заболевания орбиты.

ЗЛ MALT-типа, локализующуюся в орбитальной клетчатке, необходимо дифференцировать с опухолью орбиты, как правило, неинкапсулированной, инфильтративно растущей. В пользу ЗЛ свидетельствуют короткий анамнез, сочетание невоспалительного отека век с экзофтальмом, наличием в переходной складке (верхней или нижней) образования в виде валика розового цвета, эластичной консистенции, уходящего в глубь орбиты. Помогают в уточнении диагноза УЗИ и К.Т. На эхограммах визуализируется зона уплотнения в ретробульбарной клетчатке неправильной формы, как правило, достаточно четко отграниченная (рис. 8).

ЗЛ MALT-типа, локализующуюся в экстраокулярных мышцах, следует дифференцировать с эндокринной офтальмопатией и первичным идиопатическим миозитом (одна из клинических форм псевдотумора). Для эндокринной офтальмопатии характерны билатеральное поражение мягких тканей, наличие признаков дисфункции щитовидной железы, экзофтальмированный глаз отклонен в сторону пораженной мышцы. У больных со ЗЛ наряду с диплопией и экзофтальмом чаще присутствует невоспалительный отек век в квадранте пораженной мышцы, глаз смещен в сторону, противоположную пораженной опухолью мышце.

ЗЛ MALT-типа, локализующуюся в слезной железе, следует дифференцировать с хроническим дакриоаденитом, но в первую очередь с опухолью слезной железы. Чаще всего речь идет о смешанной опухоли, имеющей много общих симптомов со З.Л. Для хронического дакриоаденита типичны частичное опущение верхнего века, смещение глаза книзу—кнутри, при этом экзофтальм может отсутствовать. Под верхним веком хорошо просматривается несколько смещенная пальпебральная долька слезной железы, признаки воспаления или явления венозного стаза в орбите отсутствуют. Более трудна дифференциальная диагностика ЗЛ и смешанной опухоли слезной железы. Именно смешанной опухоли, так как первичные раки слезной железы имеют достаточно типичную клиническую картину. Главные симптомы ЗЛ слезной железы: более короткий анамнез заболевания (до 24 мес), присутствие в зоне верхней переходной складки опухоли в виде эластичного валика розоватого цвета, уходящего в глубь орбиты.

В-клеточная крупноклеточная, диффузная ЗЛ и Т-клеточная киллерная лимфома маскируются симптомами первичной злокачественной опухоли орбиты, псевдотумора, абсцесса или флегмоны орбиты. Если диагноз злокачественной опухоли всегда требует патогистологического подтверждения и вопрос правильной диагностики решается в короткое время, то при установлении диагноза псевдотумора, как правило, начинают лечение глюкокортикоидами, абсцесса, флегмоны — антибиотиками [28, 31—33], что необоснованно удлинит сроки назначения адекватного лечения ЗЛ.

В группе псевдотуморозных заболеваний орбиты в последние годы выделяют орбитальный гипер-IgG4-синдром, для которого характерно появление инфильтративного лимфопролиферативного процесса в орбитальной клетчатке, быстро распространяющегося на глазные мышцы и слезную железу. Процесс всегда билатеральный. Диагноз устанавливают с помощью патоморфологического и ИГХ-исследований. В воспалительном инфильтрате находят лимфоплазматические клетки, экспрессирующие IgG4. В короткие сроки присоединяется облитерирующий флебит. В исходе в зоне инфильтрации развивается фиброз тканей [28].

1. Первичные злокачественные лимфомы орбиты, несмотря на преобладание злокачественных лимфом MALT-типа, отличаются неблагоприятным витальным прогнозом: практически в 1/3 случаев развиваются признаки системного поражения в среднем через 6,7 года.

2. Клиническая картина злокачественной лимфомы MALT-типа зависит от локализации опухоли в орбите. Рецидивы злокачественных лимфом MALT-типа после комбинированного лечения (хирургическое, лучевая и полихимиотерапия) возникают в каждом четвертом случае первично локализующихся в орбитальной клетчатке или в слезной железе опухолей.

3. Выделение клинических признаков первичной злокачественной лимфомы орбиты позволяет ускорить установление правильного диагноза, сузить круг заболеваний орбиты, при которых необходима дифференциальная диагностика.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declares no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Бровкина А.Ф. — академик РАН, д-р мед. наук, профессор кафедры офтальмологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; e-mail: anab@list.ru; https://orcid.org/0000-0001-6870-1952

Автор, ответственный за переписку: Бровкина Алевтина Федоровна — e-mail: anab@list.ru; https://orcid.org/0000-0001-6870-1952