Увеит — одно из наиболее частых и тяжелых экстраартикулярных проявлений анкилозирующего спондилита (АС), которое возникает, как правило, у лиц молодого возраста и может сопровождаться развитием тяжелых осложнений. Несмотря на то что преобладающей формой увеита при АС является иридоциклит и редко вовлекаются задние отделы глаза с непосредственной угрозой зрению, у значительной части больных, тем не менее, развиваются осложнения со снижением зрения из-за частых обострений заболевания. Таким образом, основным фактором неблагоприятного прогноза увеита у больных с АС является рецидивирующее течение [1]. Увеит — это аутоиммунное заболевание, в патогенезе которого важную роль играет продукция провоспалительных цитокинов, вызывающих инфильтрацию глазного яблока макрофагами и Т-клетками. Цитокином, играющим при любом виде воспалительного процесса ключевую патогенетическую роль, является фактор некроза опухоли альфа (ФНОα) (Tumor Nekrosis Faktor — TNFα). ФНОα вырабатывается активированными макрофагами, а также Т-лимфоцитами и стимулирует защитные клетки к производству новых ФНОα. Таким образом происходит цепная воспалительная реакция, продолжая воспалительный процесс. Доказано, что повышение уровня ФНОα ассоциировано с риском развития аутоиммунного заболевания, в том числе увеита [2, 3]. Ключевая роль ФНОα в патогенезе увеита при спондилоартритах (СпА) была продемонстрирована в лабораторных исследованиях на животных моделях. В эксперименте было доказано повышение концентрации ФНОα в витреальной жидкости [4]. У пациентов с острым увеитом ФНОα наблюдается как во влаге передней камеры глаза, так и в сыворотке крови. При этом данный цитокин коррелирует со степенью активности воспалительного процесса [5]. Имеются данные, что уровень ФНОα выше у пациентов с HLA-B27-ассоциированными увеитами по сравнению с аналогичным показателем у больных с увеитами при HLA-B27 негативном процессе [6].
В связи с центральной ролью данного цитокина в развитии воспаления в последние десятилетия созданы и довольно успешно применяются препараты — ингибиторы ФНО, подавляющие активность ФНОα, что приводит к частичной, а иногда и стойкой ремиссии. Ингибиторы ФНОα в значительной степени изменили подходы к лечению широкого спектра аутоиммунных заболеваний, в том числе и ревматических, ассоциированных с увеитом. Предположение о том, что блокирование активности ФНОα может оказаться эффективным в терапии увеита, нашло подтверждение в клинической практике. В последние годы появляется все больше данных об анти-ФНО-терапии увеита у человека. Имеются сведения о применении при разных формах увеита трех ингибиторов ФНО — инфликсимаба, aдалимумаба, этанерцепта, которые оказались высокоэффективными в лечении увеитов, ассоциированных с ревматическими заболеваниями, в том числе при АС, Болезни Крона (БК) и болезни Бехчета (ББ). Родоначальником среди ингибиторов ФНОα является инфликсимаб (преперат Ремикейд). Он представляет собой химерное соединение на основе гибридных моноклональных антител к ФНОα, состоящее на 75% из человеческого белка и на 25% — из мышиного. С антигеном (ФНОα) связывается часть молекулы, состоящая из мышиного белка. Инфликсимаб с высокой специфичностью блокирует как циркулирующий, так и фиксированный на клеточных мембранах ФНОα. Впервые инфликсимаб применили для лечения увеита при ББ, о чем было сообщено в публикациях японских и греческих авторов [7, 8]. Позднее появились работы об успешном применении инфликсимаба в лечении АС с проявлениями увеита [9, 10]. Ингибиторы ФНОα продемонстрировали способность быстро купировать увеит и пред-отвращать повторные обострения. Для подавления атаки острого переднего увеита (ОПУ) оказалось достаточно назначения инфликсимаба в качестве единственного противоспалительного средства [4, 10]. Препарат назначали в дозе 10 мг на 1 кг массы тела 8 пациентам с HLA-B27-ассоциированным ОПУ. Критериями эффективности лечения служили наличие воспалительных клеток во влаге передней камеры и количество преципитатов на эндотелии роговицы, а также уровень С-реактивного белка в крови до и после лечения. После одной инфузии у всех пациентов был отмечен быстрый регресс всех симптомов увеита. В течение 17 мес увеит не рецидивировал. Инфликсимаб оказался высокоэффективным препаратом в лечении не только переднего, но и заднего увеита, рефрактерного к обычному лечению глюкокортикоидными средствами и, по крайней мере, одним иммунодепрессантом [10]. Авторы подчеркивают особую эффективность инфликсимаба при заднем увеите с преобладающим ретинальным вас-кулитом и витреитом.
Для лечения увеита при ревматических заболеваниях, в том числе и АС, активно применяется и другой ингибитор ФНОα — адалимумаб, который представляет собой полностью человеческое антитело, полученное с использованием рекомбинантной ДНК-технологии. Адалимумаб специфически связывается с ФНОα и блокирует его взаимодействие с р55 и р75 поверхностными клеточными рецепторами ФНОα, тем самым нейтрализуя активность этого цитокина. Благодаря этим эффектам адалимумаб снижает концентрацию матричных металлопротеиназ (ММП-1 и ММП-3), молекул адгезии, ответственных за миграцию лейкоцитов (ELAM-1, VCAM-1, ICAM-1), уменьшает концентрацию острофазовых белков. При этом активность адалимумаба высокоспецифична и не ингибируется лимфотоксином, известным как ФНОβ, — цитокином, продуцируемым лимфоцитами и поражающим различные клетки. ФНОβ модулирует разные биологические ответы, являющиеся результатом стимуляции ФНОα. Показательны данные открытого исследования, проведенного M. Rudwaleit и cоавторами с участием 1250 пациентов с активным АС, получавших лечение адалимумабом в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед в течение 20 нед [11]. При этом сравнивалось количество атак увеита в пересчете на 100 пациенто-лет до начала терапии адалимумабом и на ее фоне. Оказалось, что на фоне лечения адалимумабом частота обострений увеита снизилась на 51% у всех пациентов, на 58% — у больных с увеитом в анамнезе, на 68% — у лиц, перенесших увеит в течение последнего года, и на 50% — у пациентов, имевших активный увеит на момент начала лечения. Препарат продемонстрировал высокую эффективность в отношении как купирования, так и предотвращения обострений увеита у пациентов с АС (см. таблицу).
При АС в течение длительного времени с успехом применяется этанерцепт (препарат Энбрел), представляющий собой димерный комбинированный белок, состоящий из человеческого растворимого рецептора ФНОα р75, соединенного с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G1. Однако ряд авторов подвергают сомнению его эффективность в предотвращении увеита у больных с АС [15]. Более того, имеются сведения о том, что этанерцепт может провоцировать развитие увеита у больных с АС и другими СпА [16, 17]. В связи с этим интересны работы по сравнительной оценке влияния анти-ФНО-терапии на предотвращение рецидивов увеита у пациентов с АС. В исследовании J. Braun и соавторов данные о лечении и последующем наблюдении пациентов с рецидивирующим ОПУ при АС с применением инфликсимаба и этанерцепта были оценены по результатам четырех плацебо-контролируемых и трех открытых исследований: 297 больных получали этанерцепт, 90 — инфликсимаб, 190 — плацебо [18]. Оказалось, что частота обострений увеита в группе больных, получавших антицитокиновые препараты, достоверно ниже — 6,8 эпизода на 100 пациентов/лет по сравнению с частотой в группе плацебо-контроля — 15,6 эпизода на 100 пациентов/лет (р=0,01). Обострения увеита у пациентов, получавших инфликсимаб, наступали реже, чем у тех, кто принимал этанерцепт (3,4 эпизода на 100 пациентов/лет соответственно), хотя это различие не достигало уровня статистической значимости. Авторы пришли к выводу, что антицитокиновая терапия позволяет существенно снизить частоту обострений переднего увеита при АС, причем инфликсимаб в этом отношении превосходил этанерцепт [19] (см. таблицу). Сходные данные получены S. Guignard и соавторами, которые провели ретроспективный анализ эффективности анти-ФНО-терапии у пациентов со СпА [20]. Из 46 пациентов, включенных в исследование, 13 получали лечение этанерцептом, 25 — инфликсимабом, 8 — адалимумабом. Средняя продолжительность анти-ФНО-терапии составила 1,2 года. Количество обострений увеита на 100 пациентов/лет составило для всех видов терапии 51,8 эпизода до лечения и 21,4 — во время лечения. Для этанерцепта этот показатель составил 54,6 и 58,5, для инфликсимаба — 47,4 и 9,0, для адалимумаба — 60,5 и 0 соответственно (см. таблицу). Результаты данного исследования показали превосходство антител к ФНО, особенно адалимумаба, над рекомбинантным растворимым рецептором в отношении снижения частоты обострений увеита.
В литературе имеются достаточно интригующие сообщения о случаях парадоксального развития увеита на фоне антицитокиновой терапии. Речь идет как об обострении, так и о развитии увеита de novo в прежде интактных глазах [16, 20, 21]. При этом в большинстве случаев другие проявления заболевания (артрит, спондилит) успешно контролировались анти-ФНО-терапией. Случаи обострения увеита описывались на фоне лечения этанерцептом и инфликсимабом чаще у больных с АС, реже — с ювенильным хроническим артритом и у отдельных больных — с псориатическим артритом (ПсА) [16, 20—26]. В большинстве описанных случаев прослеживалась четкая хронологическая связь между введением препарата и развитием увеита. После купирования увеита повторное назначение препарата вновь приводило к обострению воспалительного процесса в глазу. Отмечено, что клинические проявления увеита у больных с АС на фоне анти-ФНО-терапии отличались от типичных при АС большей тяжестью и торпидностью, в ряде случаев — двусторонним поражением глаз. Чем можно объяснить неожиданное развитие увеита на фоне мощного противовоспалительного лечения, существуют ли предикторы негативного ответа со стороны глаз на лечение анти-ФНО-препаратами, применение каких из анти-ФНО-препаратов более успешно в отношении увеита и превышает ли в целом польза анти-ФНО-терапии увеита потенциальный риск обострения — на эти вопросы еще предстоит найти ответы. Используя независимые базы данных регистрации нежелательных явлений в период с 1998 по 2006 г., L Lim и соавторы обобщили случаи развития увеита на фоне лечения различными анти-ФНО-препаратами [27]. Были подсчитаны все эпизоды увеита, развившегося в этот период времени при лечении этанерцептом, инфликсимабом и адалимумабом. Оказалось, что с терапией этанерцептом было ассоциировано 43 случая увеита, инфликсимабом — 14 случаев, адалимумабом — 2. T. Cobo-Ibanez и соавторы провели исследование с участием пациентов со СпА, имеющих в анамнезе ОПУ и получавших анти-ФНО-препараты [28]. Из 19 пациентов (15 с АС, двое с недифференцированным спондилоартритом (нСпА) и двое с ПсА) 10 получали этанерцепт и 9 — инфликсимаб. Частота увеита в группе лечения инфликсимабом составила 61,73 случая на 100 пациентов/лет до начала терапии и 2,64 — после начала лечения, в группе этанерцепта — 34,29 и 60 эпизодов соответственно (р=0,001) (см. таблицу). Похожие результаты были получены и в других работах [17, 25, 29]. Эти данные позволяют заключить, что в большинстве случаев обострения увеита ассоциированы с терапией этанерцептом. Для предотвращения повторных атак у больных с рецидивирующим увеитом также более эффективны инфликсимаб и адалимумаб [18—20]. В чем причина таких различий в эффекте анти-ФНО-препаратов остается неясным, пока в качестве объяснения этого феномена высказываются лишь гипотезы. Известно, что этанерцепт в отличие от инфликсимаба оказывает дополнительный ингибирующий эффект в отношении ФНОβ, который также ассоциирован с развитием увеита. В связи с этим логично ожидать, что этанерцепт должен даже в большей степени, чем инфликсимаб, препятствовать развитию увеита. Аналогичные различия в эффективности инфликсимаба и этанерцепта установлены и при лечении других заболеваний, например Б.К. Возможно, ключом к пониманию биологических эффектов этих препаратов служат различия в их структуре и механизме действия. Этанерцепт, являясь растворимым рецептором к ФНОα, стимулирует Т-клеточный цитокиновый ответ, в то время как инфликсимаб и адалимумаб его подавляют. В основе другой гипотезы лежит различное влияние инфликсимаба и этанерцепта на апоптоз, что имеет значение при заболеваниях, в патогенезе которых, предположительно, играет роль дефект апоптоза. В отличие от антител к ФНОα, этанерцепт не уничтожает клетки, экспрессирующие цитокины на своей поверхности. В случае с увеитом пролонгируется период полувыведения ФНОα из тканей глаза и повышается вероятность воспаления [27]. M. Killian и соавторы предположили возможную роль генетической предрасположенности к развитию увеита на фоне анти-ФНО-терапии. Сообщалось о двух родственных пациентках (кузинах) с аксиальным СпА (АксСпА), у которых развился увеит на фоне лечения этанерцептом. Учитывая, что микросателлит D9S157 на хромосоме 9р был идентифицирован по результатам полногеномного исследования как ассоциированный с увеитом при АксСпА, данный регион был проанализирован у этих пациенток, в результате чего были выявлены идентичные аллели в 3 смежных полиморфных маркерах, расположенных в регионах 9р21.3—р22.2: D9S1684 и D9S162. Авторы считают, что пациентам с семейным анамнезом увеита следует избегать назначения этанерцепта [30, 31].
Таким образом, несмотря на то что 3 анти-ФНО-препарата (инфликсимаб, адалимумаб и этанерцепт) примерно одинаково эффективны для лечения больных с артритом и спондилитом, их воздействие на увеит различно. Антитела к ФНОα (инфликсимаб, адалимумаб) более эффективны, чем растворимые рецепторы, в отношении снижения частоты увеита и, по-видимому, реже ассоциированы с развитием увеита de novo. Тем не менее частота атак увеита у больных с АС при лечении этанерцептом оказалась достоверно ниже, чем при приеме плацебо, поэтому все анти-ФНО-препараты могут успешно использоваться для лечения ревматических заболеваний, протекающих с поражением глаз, так как они достоверно снижают частоту обострений увеита у больных с АС, но антитела к ФНОα (инфликсимаб и адалимумаб) более эффективны, чем растворимые рецепторы (этанерцепт) [11, 17—20, 27—35]. По мнению L. Lim и соавт., при развитии обострений увеита на фоне анти-ФНО-терапии целесообразна замена препарата [27].
В целом анти-ФНО-терапию можно рассматривать как высокоэффективный метод лечения не только АС, но и рефрактерных форм увеитов. Однако механизмы воздействия этих препаратов на глаз, вероятно, уникальны, отличны от воздействия на суставы и требуют дальнейшего изучения. Постепенно накапливается опыт по изучению воздействия на увеит и других ингибиторов ФНОα — голимумаба, цертолизумаба пэгола. В одной из первых работ по оценке эффективности голимумаба в отношении увеита при СпА наблюдались 15 пациентов с различными вариантами СпА и увеитом: 8 человек с рецидивирующим острым передним и 7 — с хроническим [36]. До начала терапии голимумабом все получали разные базисные противовоспалительные препараты; голимумаб назначали в стандартной дозе 50 мг в месяц подкожно. У большинства пациентов наступало быстрое улучшение: исчезали воспалительные клетки из камер глаза, преципитаты и как следствие — повышалась острота зрения. Сходные данные получены и в других исследованиях с использованием голимумаба [36—38]. Частоту атак увеита на фоне применения цертолизумаба пэгола оценивали по результатам многоцентрового исследования RAPID-axSpA у пациентов с АксСпА [39]. Частоту эпизодов увеита на 100 пациентов/лет сравнивали в группе цертулизумаба и плацебо. По результатам 24-недельного плацебо-контролируемого периода, частота развития увеита была достоверно ниже в группе цертолизумаба в сравнении с плацебо (3,0 и 10,3 на 100 пациентов/лет соответственно) и продолжала оставаться низкой до 96-й недели лечения.
В развитии иммунного воспаления при увеите участвуют не только ФНОα, но и другие цитокины или сигнальные молекулы, ингибирование или активация которых также теоретически оправданы, но клинические подходы к их использованию недостаточно разработаны. Это, в частности, рецепторный комплекс интерлейкина-2 (ИЛ-2), различные поверхностные антигены Т-лимфоцитов, молекулы адгезии (ICAM-1), S-антиген сетчатки. В настоящее время активно изучается препарат секукинумаб, представляющий собой моноклональные антитела к интерлейкину-17 (ИЛ-17) [40, 41], который секретируется Т-хелперами-17 (Th-17) и вовлекается в качестве ключевого медиатора воспаления в патогенез аутоиммунных заболеваний, в том числе АС, псориаза, увеита. Первые результаты применения секукинумаба для лечения увеита получены W. Hueber и соавторами в 2010 г. из 16 пациентов с разными вариантами увеитов, в том числе HLA-B27-позитивными передними увеитами, которым секукинумаб вводили внутривенно капельно, у 11 наступило достоверное улучшение к 8-й неделе лечения с уменьшением помутнения стекловидного тела, отменой топических стероидов [40].
Другой объект исследований — препарат апремиласт (СС-10004), специфический ингибитор фосфодиэстеразы-4 (PDE-4) и модулятор про- и противовоспалительных медиаторов [38]. PDE-4 — одна из основных фосфодиэстераз, экспрессирующихся лейкоцитами. Ингибирование PDE-4 приводит к аккумуляции внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата и как следствие — к торможению транскрипции провоспалительных цитокинов и других клеточных реакций, таких как дегрануляция нейтрофилов, хемотаксис, клеточная адгезия. Однако данных по эффективности секукинумаба и других антиинтерлейкиновых препаратов в отношении увеита на сегодняшний день недостаточно. Предметом изучения в числе прочих станет влияние этих препаратов на течение увеита при А.С. Можно рассчитывать, что разработка новых подходов к лечению увеита позволит существенно улучшить прогноз и качество жизни пациентов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Разумова Ирина Юрьевна — канд. мед. наук, науч. сотр. отделения морфофункциональной диагностики
e-mail: torazumova@gmail.com
https://orcid.org/0000-0003-2982-7418