Монолатеральная мультифокальная увеальная меланома (клинико-генетическое исследование)

Увеальная меланома (УМ) — наиболее частая внутриглазная злокачественная опухоль среди взрослого населения [1, 2]. Опухоль характеризуется выраженной злокачественностью и склонностью к раннему метастазированию, при этом основным органом-мишенью является печень (до 90%) [1].

В абсолютном большинстве случаев опухоль локализована монолатерально в виде солитарного узла, расположенного в сосудистой оболочке глаза (хориоидее, радужке, цилиохориоидальной или иридоцилиохориоидальной зоне) [1]. Сообщения о мультифокальных моно- или билатеральных УМ носят казуистический характер. На сегодняшний день в зарубежной литературе описано всего 24 случая би- и трифокальных УМ, в отечественной литературе доступна публикация, посвященная двусторонней УМ, а упоминания о монолатеральных мультифокальных опухолях отсутствуют [3, 4].

Первое упоминание о мультифокальной УМ относится к 1988 г. В своей работе J. Pe’er и соавторы описали случай передней и задней УМ в одном глазу [5]. В дальнейшем были опубликованы и случаи трифокальных У.М. Так, в работе N. Lois и соавторов описан случай трифокальной монолатеральной УМ у 50-летнего мужчины, при этом один очаг опухоли локализовался в радужке, а два других — в хориоидее. Авторы отмечают отсутствие у пациента признаков метастатической болезни [6]. Описание аналогичного случая трифокальной монолатеральной УМ с тремя узлами, локализованными в хориоидее, приводят E. Blumenthal и J. Pe’er [7].

S. Dithmar и соавторы представили описание двух наблюдений монолатеральной бифокальной УМ. В обоих случаях выполнена энуклеация пораженного глаза, при этом у одного пациента выявлен смешанно-клеточный тип опухоли, а у другого — веретеноклеточный. Авторы отмечают отсутствие, по их мнению, каких-либо предрасполагающих факторов к развитию мультифокальной УМ [8]. Представляет интерес описание случая монолатеральной мультифокальной УМ, приведенное в работе M. Hammer и C. Margo [9]. У 71-летней женщины выявлено пигментированное проминирующее новообразование хориоидеи правого глаза размером до 2,5 мм в высоту и 6 мм в диаметре, сопровождавшееся снижением остроты зрения до 0,5. Пациентке выполнена брахитерапия новообразования, при этом через 1 нед после оперативного вмешательства у корня радужки по меридианам 7, 8 и 10—12 часов выявлены два беспигментных очага. При динамическом наблюдении в течение 4 мес не обнаружено роста образований, после чего была выполнена биопсия и по результатам гистологического исследования выявлена веретеноклеточная У.М. Пациентке проведена энуклеация правого глаза с определением некротической УМ хориоидеи. Углубленное гистологическое исследование показало, что два очага УМ в радужке не зависели от очага в хориоидее. Аналогичные данные приводят L. Dujmovic и соавт. [10], сообщая о различных клеточных типах при монолатеральной бифокальной УМ.

Дифференциальный диагноз мультифокальной УМ проводится с метастатическим поражением хориоидеи, в том числе с метастазами УМ контралатерального глаза, а также кожной меланомы. Необходимо также исключать наличие первичной УМ и ее метастаза в одном глазу [11]. В связи с единичными данными о мультифокальной УМ каждый подобный случай представляет интерес для офтальмологов.

Цель настоящей статьи — клинико-генетический анализ случая монолатеральной мультифокальной УМ с определением возможности одномоментного органосохранного лечения ее очагов.

Клинические данные. Пациент Г., 67 лет, поступил в стационар отдела офтальмоонкологии и радиологии МНИИ ГБ им. Гельмгольца в июле 2016 г. Из анамнеза известно, что осенью 2015 г. он отметил снижение зрения на левом глазу. При осмотре у офтальмолога по месту жительства установлен диагноз незрелой катаракты, рекомендовано динамическое наблюдение. На очередном осмотре через 6 мес на левом глазу выявлено новообразование хориоидеи, после чего пациент направлен в институт. При обследовании пациента очаговой патологии в других органах не обнаружено, признаки метастатической болезни отсутствовали. Из сопутствующих заболеваний у пациента артериальная гипертензия и хронический гайморит.

При поступлении острота зрения правого глаза составила 1,0, левого — 0,02 эксцентрично. Внутриглазное давление (ВГД) OD/OS=17/14 мм рт.ст. При биомикроскопии выявлены субатрофия радужки и признаки начальной катаракты обоих глаз. При офтальмоскопии правого глаза патологии не обнаружено. На глазном дне левого глаза: диск зрительного нерва (ДЗН) бледно-розовый, границы четкие. По меридианам 13—16 часов в 2/3 pd от ДЗН определяется проминирующее пигментированное образование (далее — очаг № 1) неправильной формы с неровными нечеткими границами, центральный край подрытый, периферический — плоский.

На поверхности и по периферии образования очаговые дистрофические изменения сетчатки, отложения серого экссудата, единичные друзы и поля оранжевого пигмента. По меридианам 7³⁰—9 часов в 3—4 pd от ДЗН определяется проминирующее пигментированное образование (далее — очаг № 2) овальной формы с нечеткими границами, полями оранжевого пигмента и отложениями экссудата на поверхности (рис. 1).

По данным высокоразрешающего дуплексного сканирования в B-режиме в верхненаружном отделе левого глаза выявлены проминирующее образование куполообразной формы с высотой опухоли 5 мм и диаметром основания 12,9×15,5 мм (очаг № 1), вторичная отслойка сетчатки книзу от образования. Кнутри от ДЗН на средней периферии определено аналогичное образование также куполообразной формы с высотой 2,3 мм и диаметром основания 10,4 мм (очаг № 2) (рис. 2).

В диагностический поиск вошли следующие диагнозы: первичная УМ с мультифокальным ростом и первичная УМ (очаг № 1) с метастазом УМ в хориоидею в этом же глазу (очаг № 2). По клинической и эхографической картине у пациента больше данных в пользу УМ с мультифокальным ростом. Однако для исключения метастатического поражения хориоидеи пациенту дополнительно проведены флюоресцентная ангиография (ФАГ) и оптическая когерентная томография (ОКТ) с выявлением характерных для УМ признаков. При проведении ФАГ в ранней фазе ангиографии выявлено контрастирование собственных сосудов опухоли (очаг № 2) (рис. 5).

На ОКТ-сканах в зоне опухоли отмечена дугообразная элевация хориоидального профиля с ровным контуром, над которым определялись гиперрефлективный слой ретинального пигментного эпителия (РПЭ), серозная отслойка нейроэпителия и РПЭ (рис. 7).

Таким образом, неинвазивная клинико-инструментальная диагностика позволила подтвердить у пациента мультифокальную У.М. Учитывая, что размеры и локализация обоих очагов позволяли провести попытку органосохраняющего лечения, пациенту предложены дополнительное диагностическое исследование — тонкоигольная аспирационная биопсия (ТИАБ) из большего узла опухоли (очаг № 1) для уточнения клеточного варианта опухоли и одномоментное проведение брахитерапии на оба узла опухоли. Пациент дал согласие на предложенное лечение. Цитологическое исследование материала ТИАБ подтвердило наличие УМ смешанно-клеточного строения (рис. 8).

При выписке острота зрения левого глаза составила 0,01 эксцентрично, на глазном дне отмечена умеренно выраженная лучевая реакция в виде отека обеих опухолей и сетчатки над ними.

У пациента взят образец периферической крови (6 мл в растворе ЭДТА) для проведения молекулярно-генетического исследования. Мутации в генах GNAQ/GNA11 и полиморфизм гена ABCB1/MDR1 выявляли методом определения полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПЦР-ПДРФ), согласно методике, описанной нами ранее, а также realtime-ПЦР [12, 13]. В гене ABCB1/MDR1 исследован полиморфный маркер C3435T (в 26-м экзоне), при этом выявлен генотип СС, что соответствует неблагоприятному варианту течения опухолевого процесса [13]. При анализе мутаций генов GNAQ и GNA11 выявлены две взаимоисключающие мутации в генах GNAQ_G183A и GNAQ_A209C, что свидетельствует о генетической гетерогенности двух опухолевых очагов (рис. 9).

Повторный осмотр пациента в динамике проведен через 6 мес после брахитерапии. На момент повторного осмотра данные в пользу дистантных метастазов отсутствовали. Острота зрения левого глаза — движение руки у лица эксцентрично. ВГД обоих глаз в пределах нормы. При биомикроскопии изменений переднего отдела глаза не обнаружено. На глазном дне обращают на себя внимание бледный монотонный ДЗН с четкими границами и частичная окклюзия ретинальных сосудов в зоне облучения. Также отмечено стихание лучевой реакции с частичной резорбцией очага № 1, значительным уменьшением очага № 2 и формированием хориоретинального рубца по периферии обоих очагов опухоли (рис. 10).

При эхографии подтверждено уменьшение размеров обоих очагов опухоли (рис. 11):

УМ с мультицентричным характером роста относится к крайне редким находкам в офтальмоонкологии, при этом в большинстве описанных случаев единственным и безальтернативным лечением служила энуклеация пораженного глаза. Отдельные описания диффузного характера роста опухоли относятся, главным образом, к передней ее локализации. V. Petousis и соавторы опубликовали собственное наблюдение пациентки 73 лет с диффузной мультифокальной меланомой радужки с подтвержденным по данным ТИАБ диагнозом. Пациентке провели брахитерапию, благодаря которой толщина опухоли уменьшилась до 15% от начального уровня в течение 1 года после оперативного вмешательства [14].

M. Zhang и соавторы приводят описание двух случаев мультифокальной меланомы хориоидеи. У первого пациента 30 лет выявлены два беспигментных очага в хориоидее, сопровождавшихся выраженной экссудативной отслойкой сетчатки. У второго пациента 68 лет на глазном дне определены два пигментированных проминирующих очага. В обоих случаях проведена цитологическая верификация У.М. Первому пациенту проведена брахитерапия, второму — протонотерапия, оказавшая хороший функциональный эффект. Согласно мнению авторов, современные органосохраняющие методы лечения УМ позволяют избежать энуклеации даже в нестандартных случаях [15]. В нашей работе пациенту проведена одномоментная брахитерапия обоих очагов с хорошим эффектом через 6 мес после оперативного вмешательства.

В литературе доступны только две работы, в которых имеются данные о проведении молекулярно-генетического исследования пациентам с мультифокальной УМ. В исследовании A. Filloy и соавторов описан случай мультифокальной меланомы хориоидеи у пациента 55 лет, при этом энуклеации по поводу злокачественной трансформации предыдущего невуса предшествовала брахитерапия по поводу первого выявленного новообразования на том же глазу 9 годами ранее. Согласно данным патогистологического исследования, второй узел меланомы хориоидеи был анатомически независим от первого, что исключает возможное распространение первой опухоли на другие отделы сосудистой оболочки глаза. Цитогенетически выявлены делеции короткого плеча хромосомы 1 и длинного плеча хромосомы 3 (частичная моносомия хромосомы 3) [3]. В нашей работе цитогенетическое исследование не проводили, однако данные молекулярно-генетического исследования свидетельствуют о неблагоприятном витальном прогнозе пациента в связи с выявлением генотипа СС гена ABCB1.

Согласно данным E. Nissen и соавторов, два очага УМ в одном глазу обладают различной патогистологической структурой и имеют различные молекулярно-генетические особенности, что соответствует нашим данным о наличии взаимоисключающих мутаций в генах GNAQ_G183A и GNAQ_A209C [16].

В настоящей работе проведены комплексный клинико-инструментальный анализ случая мультифокальной УМ, цитологическая верификация опухоли, а также молекулярно-генетический анализ, свидетельствующий о наличии у пациента двух генетически разнородных меланоцитарных новообразований хориоидеи. Выявление двух взаимоисключающих мутаций в генах GNAQ/GNA11 по результатам молекулярно-генетического анализа образцов периферической крови позволяет установить диагноз мультифокальной УМ, данные мутации могут выступать в качестве раннего диагностического маркера опухоли. Показана возможность одномоментного органосохраняющего лечения мультифокальной У.М. Несмотря на редкую встречаемость, УМ с мультицентричным характером роста представляет интерес для офтальмологов, так как требует проведения дифференциальной диагностики с рядом заболеваний, включая метастазы в хориоидею, и другими внутриглазными новообразованиями.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: С.С., Я.П.

Сбор и обработка материала: Я.П., А.Ц., А.А., А.Б.

Статистическая обработка данных: Я.П., А.Ц.

Написание текста: Я.П., А.Ц., А.А., А.Б.

Редактирование: С.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Цыганков Александр Юрьевич — канд. мед. наук

e-mail: alextsygankov1986@yandex.ru

https://orcid.org/0000-0001-9475-3545