Паттерн-электроретинограмма и макулярная гемоперфузия при глаукоме

Вопрос о вовлечении макулярной области в глаукомный процесс исторически вызывает споры среди ученых [1]. Макула занимает менее 2% области сетчатки, но при этом она содержит 30% ее ганглиозных клеток [2]. Функцию ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) наиболее отражает паттерн-электроретинограмма (ПЭРГ). [3]. Используя хроматическую ЭРГ у больных с глаукомой, А.М. Шамшинова и соавт. выявили раннее снижение функции макулярной области, которое, по мнению авторов, опережает нарушение функции в зрительном нерве [4].

Однако данные литературы свидетельствуют о слабой связи между результатами ПЭРГ и структурными показателями, полученными в ходе спектральной оптической когерентной томографии (ОКТ) [5—8]. M. Gabriele и соавторы в 2010 г., используя ОКТ, получили детальную информацию об анатомии глаукомного поражения макулярной области [9], а D. Hood в 2012 г. описал зону, максимально уязвимую при глаукоме, которая, по данным автора, локализуется в нижних отделах макулы, переходя непосредственно в нижневисочные отделы перипапиллярной сетчатки, и подвергается истончению уже на ранних стадиях глаукомы [10]. Доказательства раннего и даже первичного повреждения макулы при глаукоме очевидны, и они неоднократно приводились в литературе на протяжении последних 40 лет [11—14]. Тем не менее патогенез вовлечения макулярной зоны в патологический процесс при глаукоме остается невыясненным. Одним из предполагаемых пусковых механизмов в этом процессе является снижение гемоперфузии указанных отделов сетчатки [15].

Данные литературы свидетельствуют о важности исследования ретинального кровотока в ранней диагностике глаукомы [16], а также о приоритетности циркуляторных расстройств на ранних этапах ПОУГ относительно структурных [17].

Новый метод исследования микрососудистого русла глаза — ОКТ с функцией ангиографии (ОКТ-А) позволяет получить информацию о структуре сосудистого русла сетчатки в результате селекции кровеносных сосудов от окружающих тканей на всю глубину сканирования без применения контрастных веществ [18]. В литературе имеются данные о снижении плотности микроциркуляторного русла в перипапиллярной сетчатке [19, 20]. Однако мы не встретили ни одной работы, посвященной исследованию кровотока макулярной области при глаукоме.

Цель работы — исследовать микроциркуляторные и функциональные изменения в макуле у больных с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ).

Материал и методы

Обследовано 95 больных с ПОУГ, из них 48 — с начальной глаукомой, 47 — с развитой и далекозашедшей стадиями. Группу контроля составили 42 здоровых обследуемых аналогичного возраста, не имевших офтальмопатологии (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика обследуемых Примечание. Avg. RNFL — средняя толщина слоя нервных волокон сетчатки; Avg. GCC — средняя толщина комплекса ГКС; FLV, GLV — объем фокальных и глобальных потерь GCC; ТХп — толщина перипапиллярной хориоидеи. Перфузионное давление (ПД) рассчитывали по формуле ПД=2/3АДср.–ВГД, где АДср.=АДдиаст.+(1/3∙(АДсист.–АДдиаст.), а ПДсист.=АДсист.–ВГД и ПДдиаст.=АДдиаст.–ВГД. В таблице указаны данные медианы и в скобках стандартное отклонение, точный двусторонний фактический уровень значимости критерия ранговых сумм Уилкоксона—Манна—Уитни (*p-value) между показателями групп контроля и начальной ПОУГ; ** — p-value между показателями групп ПОУГ; *** — общее p-value, полученное при сравнении трех групп по ранговому критерию Краскала—Уоллиса; ПЗО — переднезадняя ось.

Глаукому диагностировали на основании характерных изменений в диске зрительного нерва (ДЗН), выявляемых при офтальмоскопии; при этом выбирали худший глаз у больного с глаукомой и правый глаз у лиц контрольной группы. Антиглаукомные капли отменяли за 3 нед до исследования.

Проводили стандартное офтальмолгическое обследование, а также ОКТ (ОКТ RTVue-100, Optovue, Inc., Fremont, CШA) в области макулы и ДЗН в режиме трекинга. Оценивали толщину слоя нервных волокон сетчатки по секторам, а также измеряли толщину комплекса ГКС (GCC) и его характеристики (GLV, FLV). Толщину хориоидеи исследовали с помощью ОКТ RTVue 100 в режиме трекинга (протокол Retina Cross Line) по методу, описанному Н.И. Курышевой и соавт. [21].

Исследовали плотность сосудистого русла в макулярной зоне методом спектральной ОКТ (SD-ОСТ) с помощью прибора RtVue хR Avanti (Optovue, Inc., Fremont, CШA) с функцией AngioVue ОКТ-ангиографии. Измеряли плотность микроциркуляторного русла сетчатки (Vessel Density (VD) — относительная площадь, занимаемая сосудами в исследуемой зоне, по отношению к площади этой зоны в %) в фовеальной зоне (в окружности диаметром 1 мм) и парафовеа — между границей фовеа и окружностью диаметром 3 мм вокруг центра, а также усредненное по фовеа и парафовеа значение — Whole En Face Image Vessel Density Retina (wiVD Retina) (рис. 1).

Рис. 1. Протоколы ОКТ-А в норме. а — показана кодировка секторов парафовеа и фовеа: F-фовеа (fovea), S (superior) — верхний сектор парафовеа, N (nasalis) — назальный сектор парафовеа, I (inferior) — нижний сектор парафовеа, T (temporalis) — височный сектор парафовеа; б — кодировка квадрантов цветной карты плотности сосудов макулы (для примера показан правый глаз) (Grid-Based Vessel Density); соответственно, t — темпоральная сторона, n — назальная сторона.

Определяли толщину сетчатки в макулярной области — от внутренней пограничной мембраны до пигментного эпителия суммарно в фовеа и парафовеа, а также по сегментам — верхнему, нижнему, темпоральному, назальному.

Для оценки кровотока в сосудах глаза и ретробульбарного пространства применяли цветовое допплеровское картирование (ЦДК) с импульсной допплерографией (Voluson 730 ProSystem) с использованием линейных датчиков частотой от 10 до 16 МГц по методу, описанному в литературе [8].

ЭРГ выполняли с помощью прибора Tomey EP-1000. Регистрировали ЭРГ, входящие в Стандарты Международного общества клинических электрофизиологов зрения (ISCEV), а также ЭРГ на красный стимул, транзиентную ПЭРГ (t-ПЭРГ) и ПЭРГ устойчивого состояния (s-s ПЭРГ).

При статистической обработке данных использовали точный двусторонний критерий ранговых сумм Уилккоксона—Манна—Уитни. Показатели считали статистически достоверными при уровне значимости меньше 0,05. Ввиду асимметрии распределения значений параметров в качестве меры корреляции между ними использовали ранговый коэффициент корреляции Спирмена. Статистический анализ проводили с помощью статистического пакета SPSS версии 21 и библиотеки MASS языка R.

Результаты

Результаты показали снижение относительной плотности сосудов в поверхностном и глубоком сосудистых сплетениях при глаукоме как в фовеа, так и парафовеа, причем между начальной стадией заболевания и нормой отмечены более значимые различия, чем между стадиями глаукомы (табл. 2).

Таблица 2. Показатели плотности сосудистой сети в макуле Примечание. Указаны данные медианы и в скобках стандартное отклонение, точный двусторонний фактический уровень значимости критерия ранговых сумм Уилкоксона—Манна—Уитни (*p-value) между показателями групп контроля и начальной глаукомы; ** — p-value между значениями групп ПОУГ.

Выявлена высокодостоверная корреляция между плотностью ретинального микроциркуляторного русла и параметрами комплекса ГКС в макуле при начальной глаукоме (табл. 3).

Таблица 3. Корреляция между плотностью капиллярного русла макулы и параметрами GCC при начальной глаукоме Примечание. Avg. GCC — средняя толщина комплекса ГКС; FLV, GLV — объем фокальных и глобальных потерь GCC; VD — плотность капиллярного русла в поверхностном плексусе парафовеа (VD Superficial parafovea), фовеа- и парафовеа (wiVD Retina); 3 (3)n — нижненазальный сектор парафовеа (рис. 1); r — ранговый коэффициент корреляции Спирмена; p — соответствующий фактический уровень значимости при проверке гипотезы независимости показателей.

Результаты электрофизиологических исследований показали, что амплитуда t-ПЭРГ Р50 снижалась с 6,1±1,3 мкВ в норме до 2,8±1,6 мкВ (р<0,0001) при начальной глаукоме и до 2,3±1,5 мкВ (p=0,93) в продвинутые стадии, амплитуда t-ПЭРГ N95 — с 7,5±1,8 до 3,7±1,8 мкВ (р<0,0001) и до 3,3±1,8 мкВ (p=0,44) соответственно, амплитуда s-s ПЭРГ — с 3,6±1,7 мкВ до 1,7±0,7 мкВ (р<0,0001) и до 1,4±0,8 мкВ (p=0,42) соответственно. Таким образом, различие результатов ПЭРГ было особенно заметным при сравнении их у больных с начальной глаукомой и здоровых лиц, что показано на примере амплитуды s-s ПЭРГ и протокола ПЭРГ (рис. 2).

Рис. 2. Размах амплитуды показателя s-s ПЭРГ (слева), при начальной глаукоме (в середине) и продвинутых стадиях заболевания (справа) (а), протоколы t-ПЭРГ в норме (вверху) и при начальной глаукоме (внизу) (б).

Установлена высокая прямая корреляция между показателями ПЭРГ и плотностью капиллярного русла в макуле в норме и обратная — между параметрами ПЭРГ и толщиной макулы в нижнем секторе при начальной глаукоме (табл. 4).

Таблица 4. Корреляция показателей ПЭРГ с плотностью капиллярного русла в макуле и ее толщиной в норме и при начальной глаукоме Примечание. В таблице указаны коэффициенты корреляции Спирмена (r) и соответствующие фактические уровни значимости (p); жирным шрифтом выделены значения контрольной группы.

В норме и при начальной глаукоме показатели ПЭРГ коррелировали со структурными параметрами макулы и перипапиллярной сетчатки, что подтверждает взаимосвязь структурных и функциональных показателей (табл. 5).

Таблица 5. Корреляция показателей ЭРГ с параметрами ОКТ в норме и при начальной глаукоме Примечание. В таблице указаны коэффициенты корреляции Спирмена (r) и соответствующие фактические уровни значимости (p); жирным шрифтом выделены значения контрольной группы; RNFL — слой нервных волокон; Avg. GCC — средняя толщина комплекса ГКС; FLV, GLV — объем фокальных и глобальных потерь GCC.

В продвинутые стадии заболевания корреляций не наблюдалось.

Обсуждение

Результаты настоящей работы показали достоверное снижение плотности микроциркуляторного русла при начальной глаукоме по сравнению с нормой, причем это снижение наблюдалось как в фовеа, так и парафовеа в поверхностном и глубоком сосудистых сплетениях. Наши предыдущие исследования [21] также продемонстрировали уменьшение толщины хориоидеи в фовеальной зоне при глаукоме, что косвенно указывало на ухудшение гемоперфузии макулярных отделов при данном заболевании. Однако применение метода ОКТ-А благодаря его возможности проводить сегментированную оценку кровотока позволило получить детальную информацию о кровоснабжении внутренних слоев сетчатки в макуле. Можно предположить, что ухудшение трофики в указанных слоях объясняет вовлечение макулы в патологический процесс уже на ранних стадиях глаукомы. Подтверждением явился факт высокой корреляции параметров макулярного кровотока с характеристиками ганглиозного комплекса, что было отмечено только при начальной глаукоме (см. табл. 3).

Амплитуда ПЭРГ также оказалась достоверно более низкой при начальной глаукоме по сравнению с аналогичным показателем в контроле. Данные литературы свидетельствуют о высокой чувствительности ПЭРГ при глаукоме, поскольку ПЭРГ характеризует функцию ГКС [22]. Изменения ПЭРГ при данном заболевании отмечаются до появления аномалий в ДЗН или перипапиллярной сетчатке [22, 23]. Компонент t-ПЭРГ P50 используется для оценки функционального состояния макулярной зоны, а N95 — ганглиозных клеток сетчатки, амплитуда которых, согласно нашим результатам, оказалась достоверно сниженной при глаукоме.

Примечательно, что корреляция между параметрами ПЭРГ и морфометрическими характеристиками при глаукоме очень незначительна. Так, C. Bowd и соавторы выявили слабую связь между амплитудой ПЭРГ и параметрами ДЗН и перипапиллярной сетчатки, а также толщиной ганглиозного слоя макулы (GCC), при этом с толщиной ее наружных слоев корреляции вообще не наблюдалось [8]. Авторы заключили, что ПЭРГ является более чувствительным методом диагностики глаукомы, чем ОКТ, а функциональные изменения, зафиксированные методом ПЭРГ, опережают структурные, которые на сегодня наиболее точно могут быть оценены только методом спектральной ОКТ.

В других работах также отмечалась слабая связь между амплитудой ПЭРГ и морфометрическими характеристиками ДЗН и перипапиллярной сетчатки, главным образом в ее нижневисочном секторе [5, 7]. M. Sehi и соавторы, напротив, не наблюдали подобных корреляций у лиц с подозрением на глаукому, в то время как у больных с установленным диагнозом они присутствовали [6]. В противоположность этому L. Ventura и соавторы выявили связь между рассматриваемыми показателями только у лиц с подозрением на глаукому, но не у больных с глаукомой [23]. Анализируя противоречивые данные литературы, С. Bowd подчеркивает, что они могут быть вызваны различной стадией глаукомы у обследованных больных в том или ином исследовании [8]. Не исключается также влияние уровня внутриглазного давления (ВГД) на результаты ПЭРГ [24, 25]. Согласно данным настоящего исследования, наиболее выраженная связь между структурными изменениями и параметрами ПЭРГ прослеживается в норме, и слабая — при начальной глаукоме (табл. 5). Однако при продвинутых стадиях этой зависимости не выявлено. С нашей точки зрения, это сложно объяснить влиянием ВГД, поскольку в обеих группах больных с глаукомой оно было примерно одинаковым (см. табл. 1).

Мы полагаем, что противоречия данных литературы о связи функциональных и структурных изменений при разных стадиях глаукомы могут быть обусловлены дисфункцией ГКС, которая имеет место в так называемой пластической стадии, или «критическим периодом дисфункции» V. Porciatti и L. Ventura [26], характерным для начальной стадии заболевания.

Результаты настоящего исследования показали обратную корреляцию между толщиной макулы и амплитудой ПЭРГ в начальной стадии глаукомы, что может быть следствием указанной дисфункции. В то же время выявленная прямая корреляция между плотностью микроциркуляторного русла макулы в поверхностном сосудистом сплетении и амплитудой ПЭРГ P50 в норме позволяет предположить, что функция ганглиозных клеток макулы определяется их кровоснабжением. Отсутствие этой корреляции при глаукоме свидетельствует о нарушении микроциркуляции в макуле уже на ранних этапах ГОН, что может быть следствием сбоя ауторегуляции глазного кровотока.

Принимая во внимание, что ПЭРГ является высокочувствительным методом, отражающим функцию ГКС, и с учетом полученных результатов, можно предположить, что на ранних этапах заболевания страдание функции нейронов обусловлено именно снижением микроциркуляции во внутренних слоях макулярной сетчатки, особенно в нижних и нижненосовых отделах парафовеа, а также в нижневисочных отделах перипапиллярной сетчатки, что приводит к потере нейронов и аксонов в них и формированию зоны, наиболее подверженной глаукомному поражению.

Таким образом, настоящее исследование выявило снижение микроциркуляции в макуле в начальной стадии глаукомы и связь циркуляторных и функциональных расстройств на ранних этапах заболевания.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Н.К.

Сбор и обработка материала: Е.М., А.Т.

Статистическая обработка: М.Л., Е.М.

Написание текста: Н.К., Е.М., А.Т.

Редактирование: Н.К., Е.М., А.Т., А.Ф.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Курышева Наталия Ивановна — д-р мед. наук, проф., руководитель консультативно-диагностического отдела (КДО) Центра офтальмологии ФМБА России, ФГБУ ГНЦ РФ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА, ул. Гамалеи 15, 123098, Москва.

е-mail: e-natalia@list.ru