Влияние антиангиогенной терапии на глазной кровоток и микроциркуляцию при диабетическом макулярном отеке

Диабетическая ретинопатия (ДР) является одной из ведущих причин слепоты и слабовидения у лиц трудоспособного возраста в экономически развитых странах. На ее долю приходится 80—90% всей инвалидности по зрению, обусловленной сахарным диабетом (СД) [1]. Одной из основных причин снижения зрения у больных СД является диабетический макулярный отек (ДМО) [2]. По данным литературы, ДМО развивается у 42% больных СД 1-го типа и более чем у 80% больных СД 2-го типа через 15 лет после начала заболевания. С увеличением тяжести ДР частота развития ДМО возрастает, достигая 70% при пролиферативной стадии данного заболевания [3, 4].

Цветовое допплеровское картирование (ЦДК) является информативным методом оценки гемодинамики глаза при СД, что подтверждено отечественными и зарубежными исследованиями [5, 6]. Однако ЦДК не позволяет исследовать микроциркуляторное русло сетчатки.

Оптическая когерентная томография (ОКТ) имеет основополагающее диагностическое значение в ведении пациентов с ДМО, так как дает возможность быстро и неинвазивно оценить анатомическое состояние макулярной зоны, измерить толщину сетчатки в центральной зоне [7]. Усовершенствование технологии ОКТ привело к созданию в 2014 г. уникального метода — ОКТ-ангиографии (ОКТ-А), которая позволяет без применения контрастного вещества исследовать сосудистую систему макулярной области и диска зрительного нерва [8, 9].

На сегодняшний день наиболее эффективным методом лечения ДМО является интравитреальное введение (ИВВ) ингибиторов ангиогенеза [10—12]. Несмотря на хорошие анатомические результаты лечения, не у всех пациентов удается добиться улучшения зрительных функций. Кроме того, обсуждается вопрос о влиянии ИВВ ингибиторов ангиогенеза на системный кровоток [13]. В литературе представлены отдельные работы, посвященные изменениям глазного кровотока на фоне антиангиогенной терапии [14—16], однако данные их достаточно противоречивы. Так, N. Örnek и соавт. [16] определили значительное снижение показателей скорости глазного кровотока на пораженном и парном глазу у пациентов с ДМО через сутки после ИВВ бевацизумаба. В исследовании В.В. Нероева и соавт. [17] отрицательного влияния ранибизумаба на гемодинамику глаза не установлено.

Таким образом, оценка состояния ретинального и хориоидального кровотока с помощью современных методов ЦДК и ОКТ-А может способствовать более глубокому пониманию патогенеза сосудистых нарушений при ДМО и изучению влияния на них антиангиогенной терапии.

Цель работы — состояние глазного кровотока и микрососудистых изменений в макулярной зоне у больных с ДМО на фоне антиангиогенной терапии.

Материал и методы

Обследовано 25 человек (50 глаз) с монолатеральным клинически значимым ДМО, из них 8 мужчин и 17 женщин. Средний возраст больных составил 67,5±3,85 года. У всех пациентов диагностирована пролиферативная ДР, состояние после лазеркоагуляции (лазеркоагуляция проводилась более чем за 1 год до включения в исследование, ретинальный статус стабилен). В ходе исследования СД у всех пациентов был компенсирован, артериальное давление было в пределах нормальных значений.

Группу контроля составляли 75 здоровых лиц (150 глаз), сопоставимых по полу и возрасту с обследуемой группой.

Помимо стандартного офтальмологического обследования, всем пациентам проводили комплексное ультразвуковое исследование глаза и орбиты (в режимах ЦДК и импульсной допплерографии) и ОКТ-А. Наличие ДМО устанавливали клинически и на основании данных ОКТ. Исследование кровотока в глазной артерии (ГА), центральной артерии и вене сетчатки (ЦАС и ЦВС), задних коротких цилиарных артериях (ЗКЦА) осуществляли при помощи прибора VOLUSON Е8 (GE, Healthсare) c использованием линейного датчика частотой от 10 до 16 МГц. Регистрировали сдвиг допплеровского сдвига частот (СДСЧ) и определяли основные количественные показатели кровотока: максимальную систолическую скорость (V_syst), конечную диастолическую скорость (V_diast) и индекс резистентности или периферического сопротивления (RI). Показатели кровотока измеряли троекратно, выбирая оптимальное значение.

ОКТ-А выполняли с помощью прибора RTVue XR Avanti (Optovue Inc, США) в режиме Angio Retina площадью сканирования 3×3 и 6×6 мм. Оценивали плотность капиллярной сети поверхностного сосудистого сплетения в 9 квадрантах (верхневисочном, верхнем, верхненосовом, носовом, центральном, височном, нижневисочном, нижненосовом) и площадь фовеальной аваскулярной зоны (ФАЗ). Значение плотности микроциркуляторного русла выражали в процентах, площадь ФАЗ — в мм².

Все исследования проводили до лечения, а также через 3 дня, 2 нед и 1 мес после ИВВ ингибитора ангиогенеза ранибизумаба.

Критериями исключения из исследования являлись другие заболевания глаз, непрозрачность оптических сред, низкий уровень сигнала при сканировании (ниже 60).

Статистический анализ данных проводили с применением компьютерных программ Excell-7.0 и BioStat (Microsoft/Windows-XP). Линейные величины сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента, нелинейные — с помощью критерия χ² Пирсона, при малой выборке использовали точный критерий Фишера. Различие показателей считали достоверным при уровне значимости меньше 0,05.

Результаты

У пациентов с ДМО на фоне антиангиогенной терапии отмечалось улучшение морфофункциональных показателей центрального отдела сетчатки (табл. 1, рис.

Таблица 1. Динамика МКОЗ, толщины сетчатки и площади ФАЗ у пациентов с ДМО на фоне интравитреального введения ранибизумаба (M±m) Примечание. * — различие достоверно относительно показателей в группе контроля, р<0,05; ** — различие достоверно относительно показателей до инъекции, р<0,05.

1).

Рис. 1. Динамика изменений в макулярной зоне на фоне ИВВ ранибизумаба по данным ОКТ-А (а, в, д, ж, площадь сканирования 3×3 мм, поверхностное сосудистое сплетение) и ОКТ (б, г, е, з). а, б — до ИВВ ранибизумаба (ФАЗ=0,27 мм², толщина сетчатки в фовеа 904 мкм); в, г — через 3 дня после ИВВ (ФАЗ=0,25 мм², толщина сетчатки в фовеа 726 мкм); д, е — через 2 нед после ИВВ (ФАЗ=0,3 мм², толщина сетчатки в фовеа 458 мкм); ж, з — через 1 мес после ИВВ (ФАЗ=0,26 мм², толщина сетчатки в фовеа 781 мкм).

Максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) наиболее существенно повышалась через 3 дня после инъекции (в среднем на 30%) (р<0,05) и незначительно снижалась через 2 нед и через 1 мес после инъекции, оставаясь на 10% выше исходных значений (р<0,05). Исходно высокие средние показатели толщины сетчатки в центральной зоне (600±74 мкм) существенно снижались через 3 дня и 2 нед после инъекции — на 23 и 38% соответственно (р<0,05). Через 1 мес наблюдения толщина сетчатки незначительно увеличивалась, что было связано с прогрессированием отека.

Показатели состояния микроциркуляторного русла, выявляемые с помощью ОКТ-А, у пациентов с ДМО исходно были существенно ниже нормы, что согласуется с результатами наших предыдущих исследований и работами других авторов [15, 18—20]. Наблюдались увеличение площади ФАЗ в среднем на 30% и снижение плотности микроциркуляторного русла на 12—20% относительно показателей в группе контроля (р<0,05).

Через 2 нед после ИВВ ранибизумаба отмечалось расширение ФАЗ на 8 и 25% в зонах сканирования 3×3 и 6×6 мм соответственно (см. табл. 1, рис. 1). Однако к концу наблюдения, через 1 мес после инъекции, показатели площади ФАЗ возвращались к исходным значениям. Вариабельность этого показателя может быть связана как с изменением топографических взаимоотношений микроанатомических структур сетчатки на фоне резорбции отека, так и с временным ишемическим воздействием ингибитора ангиогенеза на микрососуды.

Средние показатели плотности капилляров поверхностной сосудистой сети сетчатки представлены в табл. 2 и на

Таблица 2. Средние показатели плотности поверхностного сосудистого сплетения в макулярной зоне при ДМО на фоне антиангиогенной терапии по данным ОКТ-А (M±m) Примечание. * — различие достоверно относительно показателей в группе контроля, р<0,05.

рис. 2, 3.

Рис. 2. Результат ОКТ-А. Карта плотности поверхностного сосудистого сплетения сетчатки (площадь сканирования 3×3 мм). Красным цветом выделен центральный квадрант, черной пунктирной линией — 8 периферических квадрантов.

Рис. 3. Динамика изменений показателей плотности поверхностного сосудистого сплетения в различных квадрантах макулярной зоны при ДМО на фоне антиангиогенной терапии (площадь сканирования 3×3 мм).

Приведены результаты измерений в центральном квадранте. Данные 8 периферических квадрантов представлены в виде одного среднего значения (для компактности изложения в связи с одинаковым характером изменений) (см. рис. 2). На фоне лечения существенных изменений показателей плотности не регистрировали, что свидетельствует об относительной стабильности данного параметра. В зоне сканирования 3×3 мм изменения были более выражены, чем в зоне 6×6 мм. Через 1 мес в центральном квадранте (в зоне сканирования 3×3 мм) отмечалось незначительное повышение плотности кровотока (в среднем на 8%), что может быть обусловлено улучшением микроциркуляции на фоне частичной резорбции отека. Однако следует отметить, что изменение показателей плотности кровотока в центральном квадранте необходимо оценивать параллельно с изменением площади ФАЗ, так как наблюдается отрицательная корреляция между этими параметрами (r = –0,52): чем больше площадь ФАЗ, тем меньше плотность кровотока в центральном квадранте. По 8 периферическим квадрантам, напротив, отмечалось некоторое снижение плотности кровотока (в среднем на 5% для зоны сканирования 3×3 мм, на 3% для зоны сканирования 6×6 мм). Полученные результаты не были статистически достоверны, однако при анализе средних данных по отдельным квадрантам обращал на себя внимание тот факт, что эта тенденция была характерна для всех квадрантов (см. рис. 3). Через 1 мес после ИВВ ранибизумаба средние показатели плотности кровотока по 8 квадрантам снижались у 40% пациентов (10 глаз), у 32% (8 глаз) — оставались без изменений, у 28% (7 глаз) — повышались. Не было выявлено четкой взаимосвязи между функциональными результатами лечения и изменением плотности кровотока.

Результаты исследования глазного кровотока (см. табл. 3, рис.

Таблица 3. Средние показатели кровотока в сосудах глаза (ГА и ЦАС) у пациентов с ДМО на фоне антиангиогенной терапии (M±m) Примечание. * — различие достоверно относительно показателей в группе контроля, р<0,05.

4, 5)

Рис. 4. Допплеровский спектр кровотока в ГА. а — до лечения (Vsyst=41,9 см/с); б — через 1 мес после ИВВ ранибизумаба (Vsyst=38,4 см/с).

Рис. 5. Допплеровский спектр кровотока в ЦАС. а — до лечения — выраженное снижение скорости кровотока, увеличение вазорезистентности (Vsyst=5,1 см/с; RI=1,0); б — через 1 мес после ИВВ ранибизумаба — положительная динамика параметров кровотока (Vsyst=10,9 см/с, RI =0,70).

у пациентов с ДМО до лечения выявили статистически достоверные изменения показателей гемодинамики во всех исследуемых сосудах по сравнению с таковыми в группе контроля (p<0,05). Регистрировали выраженное снижение V_syst и V_diast, повышение RI в ЦАС на обоих глазах у пациентов с односторонним ДМО по сравнению с аналогичными параметрами в группе контроля. Однако показатели максимальной систолической скорости кровотока (V_syst) в ГА на глазах с ДМО в среднем исходно были выше, чем на парном глазу и у здоровых лиц, что согласуется с данными литературы [21—24].

Анализ результатов исследования кровотока в сосудах глаза показал снижение показателей V_syst в ГА на 7, 9 и 16% от исходных значений через 3 дня, 2 нед и 1 мес (см. рис. 4) соответственно и снижение RI через 1 мес после ИВВ, что свидетельствовало о тенденции к нормализации скорости кровотока в ГА в динамике.

В ЦАС регистрировали повышение V_syst на 9% через 1 мес после ИВВ ранибизумаба и значительное повышение V_diast (в среднем в 2 раза) по сравнению с исходными значениями (см. рис. 5). Кроме того, в ЦАС отмечалось снижение индекса вазорезистентности RI на 5—7% через 2 нед и через 1 мес после ИВВ ранибизумаба, что свидетельствовало об уменьшении дефицита ретинальной перфузии. Аналогичные изменения глазного кровотока отмечались в сосудах парного глаза (см. табл. 3), что может косвенно указывать на системное воздействие ранибизумаба.

До лечения отмечалось снижение V_syst и V_diast в ЗКЦА в среднем на 25% и снижение V_syst в ЦВС в среднем на 5% по сравнению с данными группы контроля. На фоне ИВВ ингибитора ангиогенеза существенной динамики этих показателей не отмечалось.

Корреляционный анализ между морфофункциональными и гемодинамическими параметрами показал наиболее выраженную взаимосвязь между показателями кровотока в ГА (V_syst, V_diast, RI) и плотностью поверхностных ретинальных капилляров в центральном квадранте, площадью ФАЗ, толщиной сетчатки в центре, а также макулярным объемом и МКОЗ. Результаты представлены в табл. 4.

Таблица 4. Корреляционный анализ между показателями регионарной гемодинамики, морфофункциональными параметрами и данными ОКТ-А Примечание. Для всех представленных данных р<0,01.

Обсуждение

На сегодняшний день в литературе имеются достоверные сведения об эффективности ИВВ ранибизумаба в лечении ДМО [12, 25]. Однако по-прежнему некоторую настороженность вызывает использование ингибиторов ангиогенеза у пациентов с системной сосудистой патологией. Так, в многоцентровом ретроспективном исследовании, опубликованном в 2008 г. в США до широкого применения антиангиогенной терапии в лечении ДМО, выявлено статистически достоверное увеличение числа случаев инфарктов со смертельным исходом у пациентов с ДМО [26]. Таким образом, пациенты с ДМО относятся к группе повышенного риска макрососудистых осложнений (инфаркт, инсульт), что предъявляет дополнительные требования к безопасности лечения этой категории больных.

Помимо системного влияния антиангиогенных препаратов, ряд авторов изучали воздействие ингибиторов ангиогенеза на регионарный глазной кровоток. В литературе описаны единичные случаи окклюзии ЦАС после инъекции ранибизумаба, однако достоверной взаимосвязи между этими явлениями не установлено [27, 28]. Результаты других исследований продемонстрировали изменения гемодинамики глаза у пациентов с ДМО после ИВВ бевацизумаба [15, 17]. N. Örnek и соавт. [16] определили значительное снижение показателей максимальной V_syst кровотока в ЦАС и ЗКЦА на пораженном и парном глазу у пациентов с ДМО через сутки после ИВВ бевацизумаба.

M. Shahin и соавт. [14] регистрировали достоверное снижение показателей V_syst и V_diast в ЦАС через 1 день и через 1 нед после ИВВ бевацизумаба у пациентов с ДМО.

Результаты нашего исследования свидетельствуют об отсутствии достоверных изменений показателей кровотока в сосудах глаза и орбиты после интравитреальных инъекций ранибизумаба. В то же время наблюдалась тенденция к нормализации кровотока в ГА (снижение исходно повышенных V_syst и RI) и улучшение гемодинамических показателей в ЦАС (повышение V_syst, V_diast и снижение RI) на пораженном и парном глазу через 1 мес после ИВВ ранибизумаба.

J. Gaudreault и соавт. [29] объясняют отсутствие системного воздействия ранибизумаба и выраженных изменений глазного кровотока наличием короткого периода полураспада ингибитора ангиогенеза в стекловидном теле и его низкой концентрацией в плазме крови. Однако изменения гемодинамики в сосудах обоих глаз у пациентов с односторонним ДМО могут свидетельствовать о возможном влиянии ранибизумаба на системный кровоток.

Для оценки состояния глазного кровотока в клинической практике применяют широкий спектр методов исследования: флюоресцентную ангиографию, ЦДК, компьютерную динамическую калиброметрию ретинальных сосудов и т. д. Единичные исследования, отражающие применение ОКТ-А при ДМО, посвящены изучению ФАЗ [30]. Нами проведен детальный анализ нарушений микроциркуляции с помощью ОКТ-А при ДМО на фоне антиангиогенной терапии. Исходно у пациентов с ДМО мы регистрировали достоверно низкие показатели плотности микрокапилляров сетчатки, расширение ФАЗ по сравнению с данными группы контроля. В течение 1 мес после ИВВ ранибизумаба выраженного отрицательного влияния его на микроциркуляцию в макулярной зоне не обнаружено. Через 2 нед после ИВВ отмечалось расширение ФАЗ на 25% с последующим снижением этого показателя до исходного уровня к концу периода наблюдения. Обращало на себя внимание повышение плотности кровотока в центральном квадранте и снижение плотности кровотока в периферических квадрантах на протяжении всего периода наблюдения. Изменение плотности кровотока может быть связано как с изменением анатомического взаиморасположения капилляров поверхностного сосудистого сплетения на фоне резорбции отека, так и с некоторым ишемизирующим влиянием ингибиторов ангиогенеза на микроциркуляторное русло и требует дальнейшего изучения.

Заключение

Таким образом, в результате проведенного исследования не выявлено негативного влияния ингибитора ангиогенеза ранибизумаба на микроциркуляцию сетчатки и глазной кровоток. В период наблюдения до 1 мес определены незначительное улучшение гемодинамики в ЦАС, нормализация кровотока в ГА, а также отсутствие выраженных изменений плотности микроциркуляторного русла и площади ФАЗ, что может свидетельствовать об улучшении гемодинамических показателей на фоне резорбции отека.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: В.Н., Т.К., Т.О., В.Ф.

Сбор и обработка материала: В.Ф., Т.К., К.А.

Статистическая обработка данных: Т.О., В.Ф.

Написание текста: В.Ф., Т.О., Т.К.

Редактирование: Т.О., Т.К., В.Ф.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

https://doi.org/10.1186/s40942−017−0074-y

Сведения об авторах

Охоцимская Татьяна Дмитриевна — врач-офтальмолог отдела патологии сетчатки и зрительного нерва

e-mail: tata123@inbox.ru

https://orcid.org/0000-0003-1121-4314