Многократное применение стереотаксической радиотерапии для лечения рецидивирующей В-клеточной первичной интраокулярной лимфомы (клинический случай)

Первичная интраокулярная лимфома (ПИОЛ) является подтипом неходжкинской первичной лимфомы ЦНС, поражающей органы-мишени: головной мозг и в 11—25% наблюдений — глазные яблоки [1—5]. Эта опухоль относится к гемобластозам, отличается высокой степенью злокачественности и по своей морфологической структуре в 90% случаев представлена диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой [5—9]. По данным Национального гематологического общества, показатель 5-летней общей выживаемости у пациентов с первичной лимфомой ЦНС после проведения комбинированного лечения, включающего химио- и радиотерапию, составляет 30—50% [7].

Появление ПИОЛ в большинстве случаев опережает поражение головного мозга на 1—2 года [3]. Клинические проявления ПИОЛ, в отличие от острой манифестации первичной лимфомы ЦНС, имеют медленное развитие. Чаще возникает инфильтрация опухолевыми клетками стекловидного тела с появлением белесых «сальных» преципитатов на эндотелии роговицы (скопление бластных клеток), реже образуются субретинальные инфильтраты. Таким образом, поражается витреоретинальный комплекс. В финале заболевания развивается тракционная отслойка сетчатки, за которой следуют функциональная гибель глаза и амавроз [10].

Известно, что диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома имеет склонность к рецидивирующему течению. Это обстоятельство диктует необходимость постоянной смены линии лекарственной терапии и выбора дополнительного метода лечения. К сожалению, до настоящего времени стандартов лечения первичной лимфомы ЦНС и ПИОЛ не существует [1, 5, 7, 9], а среди выживших больных становится актуальным вопрос об улучшении качества жизни.

Клиническое наблюдение

У пациентки Л. в возрасте 41 года заболевание проявило себя эпилептическими приступами, парезом правой руки (до 2 баллов), элементами моторной афазии, акалькулией (нарушением счета). Индекс Карновского — 80. На сериях магнитно-резонансной томографии (МРТ) определялось внутримозговое объемное образование в левой лобной доле с зоной перифокального отека и неоднородным гиперинтенсивным сигналом во всех режимах (признак кровоизлияния в строму опухоли) (рис. 1, а—в).

Рис. 1. Первичная лимфома ЦНС левой заднелобно-теменной области. а — МР-картирование; б — МРТ в Т1-режиме с контрастным усилением; в — МРТ Т2 FLAIR; г — полная ремиссия опухоли после ИА ХТ.

Впервые больная госпитализирована в ФГАУ «ННПЦН им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России в 2010 г. После костно-пластической трепанации черепа проведено удаление внутримозговой опухоли левой заднелобно-теменной области с применением интраоперационного картирования речевых и двигательных центров. Иммуногистохимическое исследование биоптата обнаружило В-клеточную лимфому c положительной экспрессией общего лейкоцитарного антигена, CD10 и CD20. Пациентке проведено 9 сеансов интраартериальной химиотерапии (ИА ХТ). После временного открытия гематоэнцефалического барьера по катетеру введено 3000 мг метотрексата, а также 300 мг карбоплатина + 1000 мг циклофосфамида. Однако при осмотре офтальмологом была выявлена двусторонняя ПИОЛ в начальной стадии. Несмотря на сохранные зрительные функции обоих глаз, пациентку в течение 2—3 лет беспокоили плавающие помутнения. При биомикроскопии с медикаментозным мидриазом в стекловидном теле на фоне его деструкции имелась взвесь белесых мелкоклеточных форменных элементов. Ультразвуковое исследование (УЗИ) продемонстрировало участки повышения Эхо-плотности в стекловидном теле (рис. 2, а,

Рис. 2. В-сканы глазных яблок. а — ПИОЛ правого глаза до лечения; б — после ИВ ХТ (полный ответ); в — ПИОЛ левого глаза до лечения; г — после ИВ ХТ (полный ответ).

в). Роговицы и сетчатки были интактны. В конце курса ИА ХТ была достигнута полная ремиссия лимфомы головного мозга (рис. 1, г). При участии офтальмоонколога проф. Е.Е. Гришиной больной проведены интравитреальные инъекции метотрексата (разовая доза 400 мкг/0,1 мл) через плоскую часть цилиарного тела (табл. 1, 2).

Таблица 1. Результаты лечения ПИОЛ правого глаза Примечание. * — visus — острота зрения; ** — в феврале 2013 г. проведена факоэмульсификация катаракты с имплантацией интраокулярной линзы; *** — на момент написания статьи; прочерк — осложнений не наблюдалось.

Таблица 2. Результаты лечения ПИОЛ левого глаза Примечание. * — visus — острота зрения; ** — на момент написания статьи.

Лечению предшествовали частичная витрэктомия, аспирационная биопсия стекловидного тела левого глаза. Полимеразная цепная реакция подтвердила В-клеточную клональность по реаранжировкам генов тяжелых цепей иммуноглобулинов. В результате интравитреальной ХТ (ИВ ХТ) достигнут полный ответ на лечение (рис. 2, б, г). Безрецидивный период составил 4 мес для правого глаза и 5 мес — для левого. В связи с рецидивом ПИОЛ правого глаза (рис. 3, а)

Рис. 3. В-сканы глазных яблок. а — рецидив ПИОЛ правого глаза после ИВ ХТ; б — после СРТ (частичный ответ); в — рецидив ПИОЛ левого глаза после ИВ ХТ; г — после СРТ (полный ответ).

в сентябре 2012 г. проведен курс стереотаксической радиотерапии (СРТ) с применением линейного ускорителя «Novalis» с микромультилепестковым коллиматором. Лучевую терапию проводили на область правого глазного яблока с разовой дозой облучения (РДО) =1,8 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 36 Гр при 5-дневном облучении в неделю. СРТ проводили с трех динамических арок с одним изоцентром, энергия излучения составляла 6 МэВ, объем мишени GTV=CTV=7,516 см³ включен в 80% изодозную кривую (рис. 4, табл.

Рис. 4. План облучения ПИОЛ правого глаза с применением линейного ускорителя «Novalis», схема изодозного распределения полей с защитой хрусталика.

1). Эффект лечения — уменьшение инфильтрации стекловидного тела и стабилизация процесса (рис. 3, б). На фоне ИВ ХТ метотрексатом сформировалась осложненная заднекапсулярная катаракта правого глаза, и в феврале 2013 г. выполнена факоэмульсификация катаракты с имплантацией интраокулярной линзы. В марте 2013 г. в связи с рецидивом ПИОЛ после ИВ ХТ (рис. 3, в) проведена СРТ на область левого глаза с использованием линейного ускорителя «Novalis» с микромультилепестковым коллиматором. Энергия излучения составляла 6 МэВ: объем мишени GTV=CTV=8,649 см³ включен в 80% изодозную кривую. Облучение проводили методом интесивно модулированной радиотерапии c 6 полей с одним изоцентром. Подведено 20 фракций по 2 Гр до СОД 40 Гр (табл. 2). В результате получен полный ответ на лечение (рис. 3, г). В феврале 2014 г. у пациентки развился рецидив лимфомы головного мозга на отдалении от первичного очага поражения. На серии МРТ выявлялось накопление контрастного вещества в области левого таламуса, в правой теменной области, в правой гемисфере мозжечка. Это состояние сопровождалось рецидивом ПИОЛ правого глаза в виде появления белесых преципитатов на эндотелии роговицы и усилением лимфоидной инфильтрации стекловидного тела. После 8 сеансов ИА ХТ (схема и дозы химиопрепаратов приведены выше) проведен курс СРТ на область всего головного мозга и правого глазного яблока (единой мишенью). Лечение осуществляли с помощью линейного ускорителя «Primus» по системе планирования «Амфора». Объем мишени PTV составлял 1328,8 см³. Облучение проводили методом статических пучков (n=2), за 20 фракций подведено РДО 1,8 Гр до СОД 36 Гр. Критические структуры были в пределах толерантности (рис. 5).

Рис. 5. План облучения с использованием линейного ускорителя Primus. В мишень включены весь головной мозг и зона правого глазного яблока; изодозное распределение, ориентация полей.

В результате комбинированной терапии отмечались полный регресс множественных очагов лимфомы головного мозга и полный ответ со стороны ПИОЛ правого глаза после очередного курса СРТ. cведения о дальнейшем проведении третьего курса СРТ по поводу рецидива ПИОЛ правого глаза и второго курса СРТ по поводу рецидива интраокулярной лимфомы левого глаза приведены в табл. 1 и 2. Признаков рецидива лимфомы головного мозга в эти периоды не было. Безрецидивный период к моменту написания статьи для левого глаза составил 12 мес, для правого — 1 мес. Следует отметить, что во время планирования облучения анализировались дозы облучения, которые будут подведены к критическим структурам обоих глаз (табл. 3, 4).

Таблица 4. Дозовые нагрузки на критические структуры левого глаза в процессе лучевой терапии ПИОЛ (в Гр)

Таблица 3. Дозовые нагрузки на критические структуры правого глаза в процессе лучевой терапии ПИОЛ (в Гр)

Обсуждение

Исторически первым методом в лечении ПИОЛ стала радиотерапия. В 1980 г. появилось сообщение L. Margolis и cоавт. [11] о проведении облучения ПИОЛ до СОД 35—45 Гр у 8 пациентов. И лишь в конце 90-х годов B. Fishburne и соавт. [12] на примере лечения 4 больных с ПИОЛ представили новый способ лечения — интравитреальное введение метотрексата, который позволил преодолеть нежелательное противодействие гематоофтальмического барьера и аваскулярность стекловидного тела.

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома является высокорадиочувствительной опухолью [7]. Однако следует учитывать, что СРТ может сопровождаться ранними лучевыми реакциями (во время проведения СРТ или непосредственно после ее окончания) и чревата поздними осложнениями (сроки от 6 мес), которые могут стать различной причиной потери зрения. В литературе описаны следующие осложнения лучевой терапии опухолевых заболеваний глаза: к ранним реакциям относятся эритема кожи, отек век, конъюнктивит, снижение чувствительности роговицы и ее эпителиальные дефекты; к поздним осложнениям — симблефарон, синдром сухого глаза, помутнение роговицы с неоваскуляризацией, катаракта, неоваскулярная глаукома, ретинопатия, нейрооптикопатия [13—16]. На основе анализа результатов облучения опухолевых заболеваний органа зрения в дозе от 18 до 54 Гр в группе из 67 пациентов M. Kaushik и соавторы сообщают, что постлучевая ретинопатия развилась в 12% наблюдений в сроки от 15 до 24 мес, кератопатия — в 6%, синдром сухого глаза — в 39%, катаракта — в 33%. Авторы делают вывод, что развитие этих осложнений напрямую зависит от параметров СРТ (РДО, СОД, количество фракций) [15]. Критическая доза облучения для сетчатки, по мнению разных исследователей, составляет 45—50 Гр [17, 18]. Нейрооптикопатия может сопровождаться резкой потерей зрения, появлением дефектов поля зрения в сроки до 3 лет после проведения СРТ. Данное осложнение чаще всего наблюдается при подведении СОД более 50 Гр. По данным А. Чумаченко, доза 50—70 Гр приводит к нейрооптикопатии в 10% наблюдений, более 70 Гр — в 16% [14]. Среди радиологов распространено мнение, что проведение СРТ опухолевого заболевания глаза опасно развитием постлучевой катаракты, поскольку хрусталик является наиболее радиочувствительной структурой глаза. Для формирования катаракты достаточно РДО=2 Гр или СОД от 5 Гр и выше [14, 17]. Однако в нашем наблюдении начало развития осложненной заднекапсулярной катаракты правого глаза было положено во время проведения ИВ ХТ метотрексатом. И наличие ПИОЛ не явилось препятствием для успешного хирургического лечения катаракты. Собственный опыт проведения СРТ у 12 пациентов с ПИОЛ показал, что постлучевая катаракта развилась у 2 (18,3%) больных. Таких грозных осложнений, как ретинопатия или нейрооптикопатия, при классическом режиме фракционирования СРТ мы не наблюдали [19]. Приведенное в табл. 3 и 4 распределение доз облучения, подведенных к критическим структурам глаз, также указывает на их толерантность при выбранном режиме СРТ.

Склонность к рецидивированию диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы диктует необходимость повторной терапии ПИОЛ, выбора метода и сроков ее лечения. Мы предпочли повторную СРТ как неинвазивный и менее длительный способ лечения по сравнению с ИВ ХТ метотрексатом. При этом безрецидивный период после СРТ у пациентки Л. значительно превысил таковой после химиотерапии. Повторная СРТ проводилась не ранее, чем через 12 мес после предыдущего курса. Одномоментно осуществлялось лечение только одного пораженного глаза. Под рецидивом ПИОЛ мы подразумеваем появление/усиление лимфомной инфильтрации стекловидного тела (по данным УЗИ) после предшествующего лечения, а также появление «запотелости» роговицы и преципитатов на ее эндотелии [10].

Первичная лимфома ЦНС — одна из самых агрессивных экстранодальных лимфом [7]. По данным Г.Л. Кобякова, медиана общей выживаемости пациентов с лимфомой ЦНС составляет 35 мес, а среднее время до прогрессирования заболевания после ИА ХТ — 24 мес [6]. В представленном клиническом случае время наблюдения на фоне проведения комбинированной терапии составило 85 мес, что значительно превышает среднестатистические показатели. Многократно проводимая СРТ позволила сохранить высокими зрительные функции пациентки и как следствие — качество жизни.

Заключение

Первичная интраокулярная лимфома — высокорадиочувствительная опухоль. При ее рецидивах возможно проводить повторные курсы СРТ. Рекомендуемые дозы облучения составляют по 2 Гр за фракцию при 5-дневном облучении в неделю до СОД 40 Гр. Повторение курса СРТ возможно не ранее чем через 12 мес после предыдущего. Потенциальное развитие постлучевой катаракты не является противопоказанием для проведения курса СРТ, а наличие ПИОЛ не препятствует хирургическому лечению катаракты с имплантацией интраокулярной линзы. Критические структуры глаза (сетчатка, зрительный нерв) остаются в пределах толерантности облучения при рекомендуемом режиме фракционирования, который позволяет добиться стойкого локального контроля заболевания с минимальными проявлениями токсичности.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: О.Т., Е.В., Н.С.

Сбор и обработка материала: О.Т., Е.В., Н.Ф.

Написание текста: О.Т.

Редактирование: Н.С., А.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Тропинская Ольга Феликсовна — врач, канд. мед. наук, группа офтальмологических исследований

e-mail: otropinskaya@nsi.ru

https://orcid.org/0000-0003-3199-1452