Паттернзрительные вызванные потенциалы и их связь с перипапиллярным и ретробульбарным кровотоком при глаукоме

На протяжении нескольких лет ведутся дебаты о том, какие именно клинические параметры — полученные методами визуализации или в результате функциональных тестов — имеют наибольшую диагностическую ценность в ранней диагностике и мониторинге глаукомы [1]. В последние десятилетия совершен прорыв в отношении отдельных электрофизиологических методов исследования (ЭФИ) различных нейрональных структур зрительного пути. В отличие от «золотого функционального стандарта» диагностики глаукомы — периметрии ЭФИ позволяют получить объективную информацию о локализации функциональных нарушений. Особое значение при глаукоме отводится зрительным вызванным потенциалам (ЗВП), которые представляют собой биопотенциалы главным образом зрительной коры головного мозга с вкладом подкорковых образований, а также ганглиозных клеток сетчатки (ГКС), возникающие в ответ на световое возбуждение сетчатки [2]. Исследования, проведенные у больных с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ), свидетельствуют о том, что уже на ранних стадиях заболевания происходят отклонения в показателях ЗВП [3]. ГКС наиболее чувствительны к ишемии и реперфузии, а потому рано вовлекаются в глаукомный процесс [4]. Ранее мы показали связь между данными ЭФИ и ретробульбарным кровотоком при глаукоме [5]. Однако наиболее актуальным представляется исследование микроциркуляторного русла сетчатки и диска зрительного нерва (ДЗН). Введение в клиническую практику ОКТ-ангиографии (ОКТ-А) сделало возможным проводить его неинвазивным способом. Авторы отмечают корреляцию между плотностью капиллярной сети в перипапиллярной сетчатке (ППС) и функциональными показателями, полученными при периметрии [6]. Однако мы не встретили ни одной работы, посвященной исследованию биоэлектрической активности нейронов сетчатки и зрительного нерва в связи с характеристиками микроциркуляторного русла ДЗН, полученными в ходе ОКТ-А.

Цель работы — изучить взаимосвязь между формированием биоэлектрического ответа клеточных элементов сетчатки на раздражение паттерн-стимулом и глазным кровотоком.

Материал и методы

В исследование включено 95 больных с ПОУГ, из них 48 пациентов с начальной глаукомой, 47 — с развитой и далеко зашедшей стадиями. Группу контроля составили 42 здоровых обследуемых аналогичного возраста, не имевших офтальмопатологии (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика обследуемых Примечание. Указаны данные медианы и в скобках стандартное отклонение; фактический уровень значимости (*p-value) между показателями групп контроля и ПОУГ I; ** — p-value между значениями групп ПОУГ I и ПОУГ II—III; *** — среднее p-value, сравнение трех групп по ранговому критерию Краскела—Уоллиса; ПЗО — переднезадняя ось; ПД — перфузионное давление; MD, PSD — периметрические индексы; СНВС — слой нервных волокон сетчатки; КГКС — комплекс ганглиозных клеток сетчатки; FLV и GLV — объем фокальных и глобальных потерь КГКС соответственно; ТХп — толщина перипапиллярной хориоидеи.

Глаукому диагностировали на основании характерных изменений в ДЗН, выявленных при офтальмоскопии. Стандартную автоматизированную периметрию выполняли с помощью периметра Humphrey (программа 30−2, SITA-Standard). Антиглаукомные капли отменяли за 3 нед до исследования.

В ходе ЭФИ (Tomey EP-1000) определяли ЗВП на реверсию паттерна (паттерн-ЗВП, ПЗВП), которые регистрировали c использованием черно-белого реверсивного шахматного поля, предъявляемого на дисплее компьютера с угловыми размерами квадратов 1° (характеристика магна-пути) и 0,3° (характеристика парва-пути).

Плотность микроциркуляторного русла (Vessel Density, VD) определяли методом ОКТ-А (RtVue хR Avanti с функцией AngioVue). Исследовали зональные показатели VD, в том числе по квадрантам (рис. 1),

Рис. 1. Кодировка квадрантов цветной карты плотности сосудов ДЗН (для примера показан правый глаз) и перипапиллярной зоны (Grid-Based Vessel Density) в норме (а) и при глаукоме (б). t — темпоральная сторона; n — назальная сторона. Заметно снижение VD в квадрантах 2 (2), 2 (3), 3 (1) и 3 (3).

как было описано нами ранее [7].

Для оценки кровотока в сосудах глаза и ретробульбарного пространства применяли цветовое допплеровское картирование (ЦДК) с импульсной допплерографией при помощи многофункционального ультразвукового диагностического прибора Voluson 730 ProSystem с использованием линейных датчиков частотой от 10 до 16 МГц, как описано нами ранее [8].

Толщину хориоидеи (ТХ) исследовали с помощью ОКТ RTVue 100 в режиме с трекингом (протокол Retina Cross Line). Измеряли Т.Х. в точке, отстоящей на 3 мм назально от центра фовеа в направлении центра диска, т. е. максимально близкой к перипапиллярной зоне.

При статистической обработке данных использовали точный двусторонний критерий ранговых сумм Уилкоксона — Манна — Уитни. Показатели со значением p-value меньше 0,05 считались статистически значимыми. Ввиду асимметрии распределения показателей в качестве меры корреляции между ними использовали ранговый коэффициент корреляции Спирмена. Предварительно с помощью визуальных методов анализа (гистограммы, диаграммы размахов) данные были очищены от резко выделяющихся наблюдений. Для каждой пары показателей были вычислены фактические уровни значимости коэффициентов Спирмена. Статистический анализ проводили с помощью статистического пакета SPSS версии 21 и библиотеки MASS языка R.

Результаты

При анализе результатов ЗВП было установлено, что все сравниваемые группы наиболее различались по амплитуде показателя Р100 ПЗВП на крупный (1°) и мелкий (0,3°) паттерны. Так, амплитуда показателя Р100 на крупный паттерн 1° снижалась с 16,3±3,1 мВ в норме до 11,2±6,1 мВ (р<0,0001) при начальной глаукоме и до 7,1±3,5 мВ (p=0,008) в продвинутых стадиях глаукомы (рис. 2).

Рис. 2. Размах для амплитуды показателя Р100 ПЗВП на стимул 1° в норме (слева), при начальной глаукоме (в середине) и при продвинутых стадиях заболевания (справа).

На рис. 3 продемонстрированы

Рис. 3. ROC-кривая для амплитуды показателя Р100 ПЗВП на стимул 1°. а — для начальной стадии глаукомы; б — для продвинутой стадии глаукомы.

ROC-кривые для амплитуды Р100 ПЗВП, из которых следует, что для выявления начальной глаукомы диагностическая ценность данного показателя выше (площадь под ROC-кривой больше), чем для дифференцирования начальной стадии от продвинутых (площадь под ROC-кривой на рис. 3, б меньше, чем на рис. 3, а).

Показатели ОКТА в ДЗН и ППС при глаукоме были снижены по сравнению как с данными здоровых обследуемых, так и между стадиями глаукомы (табл. 2).

Таблица 2. Показатели ОКТ-А в ДЗН и ППС Примечание. Указаны данные медианы и в скобках стандартное отклонение, фактический уровень значимости (*p-value) между показателями групп контроля и ПОУГ I; ** — p-value между значениями групп ПОУГ I и ПОУГ II—III; *** — среднее p-value, сравнение данных трех групп по ранговому критерию Краскела—Уоллиса; Inferior nasalis — нижненосовой сектор; Inferior temporalis — нижневисочный сектор; Inside disc — в ДЗН; Nasalis — носовой сектор; Peripapillary — ППС; Superior nasalis — верхненосовой сектор; Superior temporalis — верхневисочный сектор; Temporalis — височный сектор; Vessel Density — относительная плотность сосудов по секторам; Whole image Disc — усредненное значение по ДЗН и перипапиллярной зоне.

Результаты показали, что при начальной глаукоме плотность капиллярного русла снижалась как в самом ДЗН (Inside disc), так и в ППС (объединенный показатель widVD) (см. табл. 2). Также наблюдалось достоверное его снижение по сравнению с нормой в фовеа и во всех квадрантах височной ППС и височной части самого ДЗН: соответственно в квадрантах 2 (2) и 1 (1—3)t, как показано на рис. 1. Так, в квадранте 1 (1)t этот показатель составил 51,6±4,3% при начальной глаукоме и 55,7±3,0% в контроле (р=0,001), в квадранте 1 (2)t — 52,4±5,7 и 56,3±3,4% (р=0,001) соответственно, в 1 (3)t — 49,0± 9,8 и 54,4±3,3% (р=0,004), в 2 (2) — 46,8±9,2 и 52,0±3,4% (р=0,003). При этом отмечалось высокодостоверное различие рассматриваемого показателя между начальными и продвинутыми стадиями глаукомы (см. табл. 2), что продемонстрировано на рис. 4 для

Рис. 4. Относительная плотность сосудов в нижневисочном секторе перипапиллярной сетчатки.

плотности капилляров в нижневисочном отделе ППС.

Установлена высокая корреляция между амплитудой P100 ПЗВП на крупный (1°) и мелкий стимулы (0,3°) и параметрами ОКТ-А в ДЗН и ППС, особенно в ее темпоральных отделах при начальной глаукоме и в норме в ДЗН (табл. 3).

Таблица 3. Корреляция показателей Р100 ПЗВП с параметрами ОКТ-А ДЗН и ППС в норме и при начальной глаукоме Примечание. Grid-Based VD — обозначения квадрантов приведены на рис. 1. Полужирным курсивом выделена корреляция в контроле (норма). Прочерк — корреляции между показателями не выявлено.

В продвинутых стадиях корреляция не выявлялась.

Была также выявлена корреляция изучаемых показателей ЗВП с параметрами ретробульбарного кровотока в норме и при начальной глаукоме. Однако, если в норме большей амплитуде Р100 ПЗВП на стимул 1° соответствовали меньшие значения скорости кровотока в глазной артерии, то уже при начальной стадии отмечалась прямая зависимость между этими показателями, а в продвинутых стадиях корреляция вообще не выявлялась (табл. 4).

Таблица 4. Корреляция между амплитудой Р100 ПЗВП и параметрами ретробульбарного кровотока в норме и при начальной глаукоме Примечание. RI — индекс резистентности; Vdiast — конечная диастолическая скорость; Vsyst — максимальная систолическая скорость кровотока. Прочерк — корреляции между показателями не выявлено.

Была также проанализирована корреляция между показателями ПЗВП и толщиной перипапиллярной хориоидеи. Однако достоверной корреляции обнаружено не было.

Обсуждение

Результаты исследования показали снижение плотности капиллярной сети в ДЗН и ППС уже в начальной стадии глаукомы. При продвинутых стадиях это снижение было особенно значительным, что соответствует нашим предыдущим наблюдениям и данным литературы [7]. Кроме того, результаты настоящего исследования выявили высокодостоверную связь между показателями глазного кровотока и состоянием зрительных функций в норме и в начале заболевания, что вполне закономерно, поскольку функция нейронов сетчатки и их аксонов определяется трофикой, т. е. гемоперфузией. Примечательно, что наиболее значимая корреляция наблюдалась между параметрами ЗВП и показателями плотности капиллярного русла в нижних и височных отделах ППС. Известно, что именно эти отделы сетчатки наиболее рано вовлекаются в глаукомный процесс и особенно уязвимы в плане дефицита кровотока. Это объясняет, в частности, более частую локализацию дефектов поля зрения при глаукоме в верхней гемисфере, особенно в верхненазальном квадранте [9]. С точки зрения структурных изменений при глаукоме в литературе подчеркивается, что именно в этих отделах чаще страдают крупные ГКС, появляются геморрагии по краю ДЗН [10], возникают перипапиллярная атрофия хориоидеи и сужение неврального ободка [11]. При этом СНВС в указанных отделах сетчатки более выражен, что требует большего кровоснабжения [12]. H. Chung и соавт. [13] отмечали, что нижневисочные отделы ППС более восприимчивы к вазоконстрикции кровоснабжающих их сосудов, чем верхние. Примечательно, что это наблюдение находило подтверждение как в результате аутопсийных исследований, так и при флюоресцентной ангиографии больных с глаукомой, в том числе при глаукоме с нормальным давлением [14]. Более выраженной экскавации ДЗН и сужению неврального ободка соответствовали зоны пониженного кровоснабжения [15]. В литературе неоднократно высказывалось предположение, что сниженный перипапиллярный кровоток может быть предиктором структурных изменений в ДЗН и появления дефектов поля зрения [16, 17]. Согласно данным настоящего исследования, снижение биоэлектрического ответа клеточных элементов сетчатки на раздражение паттерн-стимулом опережало выявляемые признаки дефицита кровотока в ППС.

В литературе имеется немного работ, посвященных исследованию ЗВП при глаукоме, еще меньше внимания авторы уделяли связи параметров ЗВП с показателями глазного кровотока. По данным V. Parisi и Y. Tong, при ПОУГ происходит снижение амплитуды Р100 ПЗВП, что совпадает с полученными нами данными [18, 19]. Некоторыми авторами отмечается связь между увеличением латентности пика Р100 и дефектами центрального поля зрения при глаукоме. Так, по данным Z. He, изменения ЗВП соответствовали дефектам центрального поля зрения качественно и количественно [20]. Результаты, полученные T. Mokbel и A. Ghanem, подчеркивают, что снижение кровотока в центральной артерии сетчатки является важным показателем нарушения кровоснабжения и функции зрительного нерва при глаукоме, что отражается в снижении амплитуды Р100 и совпадает с нашими данными [21].

Т.Г. Каменских и И.О. Колбенев предполагают, что стойкое снижение амплитуды пика Р100 ЗВП при ПОУГ с нормализованным уровнем ВГД является неблагоприятным прогностическим признаком дальнейших необратимых структурных изменений головки зрительного нерва [22]. Это свидетельствует о том, что исследование ЗВП (особенно амплитуды Р100 ПЗВП на мелкий и крупный паттерны) — важный метод мониторинга глаукомы.

Ранее было показано, что снижение ретробульбарного кровотока при глаукоме ассоциируется с морфологическими изменениями ДЗН и СНВС [23]. По нашим данным, в норме и при начальной глаукоме толщина СНВС в нижневисочном секторе ППС имела высокую корреляцию с диастолической скоростью кровотока в задних коротких цилиарных артериях (r=0,747, p<0,001) и плотностью капиллярного русла в ДЗН (r=0,590, p<0,001). Меньшей pVD соответствовал больший объем потерь ганглиозного комплекса (r= –0,42, p<0,001) [7]. Подобные наблюдения легко объяснимы: меньшему объему нервной ткани требуется меньшее кровоснабжение.

Заключение

Несмотря на высокую диагностическую значимость изучения ЗВП, полученную в ходе настоящего исследования, важно подчеркнуть, что результаты ЗВП зависят от активности сетчатки и нервной проводимости по постретинальному зрительному пути. Таким образом, они могут меняться из-за факторов, не связанных с глаукомным поражением ГКС. Вместе с тем результаты данной работы свидетельствуют о тесной связи между циркуляторными и функциональными параметрами на ранних этапах глаукомного процесса. Мы полагаем, что оба метода — ЗВП и ОКТ-А — могут повысить точность ранней диагностики глаукомы.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Н.К.

Сбор и обработка материала: Е.М., А.Т.

Статистическая обработка: М.Л., Е.М.

Написание текста: Н.К., Е.М.

Редактирование: Е.М., А.Т., А.Ф.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Курышева Наталия Ивановна — д-р мед. наук, проф., руководитель консультативно-диагностического отд. (КДО) Центра офтальмологии ФМБА России, клиническая больница №86

e-mail: e-natalia@list.ru