Брахитерапия (БТ) как метод локального лечения меланом хориоидеи (МХ) радиоактивными офтальмоаппликаторами (ОА) известен в клинической практике с 70-х годов ХХ века. В качестве источника излучения используют бета- (рутений-106 — ¹⁰⁶Ru, стронций-99) и гамма-излучатели (йод-125 — ¹²⁵I, паладий-103): первые применяют в России, в Европе, реже — на американском континенте [1—7], вторые — преимущественно в США, реже — в Европе [8—11]. Эффективность Б.Т. МХ оценивают по нескольким параметрам. Прежде всего это, конечно, степень резорбции опухоли по сравнению с исходной величиной (локальный контроль), с ней связывают частоту метастазирования и возможность сохранения зрительных функций. Осложнения, их частота как одни из критериев оценки сохранности глаза после БТ в литературе представлены не только разноречивыми показателями, но и оцениваются в разные после БТ сроки (от 1 мес до 5—10 лет). Тем самым объединяют лучевые реакции, длящиеся первые месяцы, истинные лучевые осложнения, возникающие значительно позже в результате развивающихся структурных изменений в облученных тканях, и осложнения ятрогенного характера, такие как симпатическая офтальмия, интраоперационное ранение склеры [12, 13]. Высказано мнение, что после БТ осложнения возникают у каждого третьего больного [14], в то же время их относят и к крайне редким явлениям [15—17]. В большинстве публикаций представлена оценка осложнений после использования аппликаторов с радиоактивным йодом. Что касается бетта-излучающих, то публикаций, посвященных их применению, немного да и сроки наблюдения невелики [12, 18—20].

Цель исследования — изучить частоту осложнений, особенности их течения после БТ МХ рутениевыми ОА в отдаленный период наблюдения и определить возможности их предупреждения.

Изучены особенности постлучевого периода после БТ у 200 больных с МХ (200 глаз), из них 127 человек пролечены нами, 73 — в других медицинских специализированных центрах Москвы. Мужчин было 84, женщин — 116, средний возраст составлял 56,14±12,8 года (43—75 лет). Во всех случаях БТ проводили рутениевыми ОА (бета-излучение) отечественного производства. Локализация опухоли и число осложнений представлены в табл. 1.

Метрическая характеристика пролеченных меланом в анализируемых наблюдениях имела следующие показатели: проминенция опухоли до лечения колебалась в пределах 3—10,3 мм, ее максимальный диаметр — 9,5—19,2 мм (средние показатели соответственно 5,47±2,18 и 12,87±3,22 мм). БТ как монолечение проведена у 172 больных, повторная БТ — в 28 случаях в сроки от 11 до 48 мес (медиана 17 мес) после первого облучения. По протоколу лечения во всех наблюдениях диаметр ОА превышал максимальный диаметр меланомы на 2 мм. Кумулятивная доза облучения на вершине опухоли в среднем составила 138,2±15,32 Гр, склеры — в среднем 887,2±126,4 Гр. Все больные после БТ находились под наблюдением офтальмоонкологического кабинета ОКБ с периодичностью осмотра каждые 3 мес, по показаниям — чаще. Сроки наблюдения анализируемой группы больных составили 2 года — 39 лет (в среднем 9,84±6,16 года). До 5 лет наблюдались 34 пациента, более 5 и до 10 лет — 96, более 10 лет — 70 человек. Осложнения после БТ выявлены у 137 человек в среднем через 35,8±16,4 мес (табл. 2).

Подавляющее большинство (83%) больных с МХ, получивших БТ, находились под наблюдением более 5 лет. Осложнения выявлены у 137 (68,5%) пациентов. Количество осложнений оказалось больше у больных с преэкваториальной локализацией опухоли, чем с локализацией ее в заднем отделе глазного дна (соответственно 74,63 и 65,4%). Аналогичные данные по частоте осложнений после облучения рутениевыми ОА приведены и в литературе [6]. Пост-лучевые осложнения отличались не только по частоте, но и по срокам появления (см. табл. 2): некоторые из них оказались короче в случаях постэкваториальной локализации МХ (лучевая глаукома, лучевая нейроретинопатия, некроз склеры).

Лучевая катаракта выявлена в 18,5% случаев. Из анализа исключены больные, имевшие до облучения признаки сенильной или компликатной катаракты. Возраст больных составлял 33—59 лет (в среднем 50,35±9,5 года). Диаметр облученной склеры колебался в пределах 15—19 мм (в среднем 17,4±2,1 мм). Во всех случаях БТ была монолечением. Таким образом, лучевая катаракта развилась при облучении больших МХ.

После БТ преэкваториально расположенных МХ катаракта возникла в 20,9% случаев в среднем через 44,3±14,76 мес после лечения. Облучение постэкваториально расположенных меланом привело к появлению катаракты у 17,29% больных в более поздние сроки (среднее время 51,16±26,2 мес). Известно, что ионизирующее излучение неблагоприятно влияет на волокна хрусталика, особенно в зоне экватора, что делает наиболее уязвимыми глаза с преэкваториально расположенными опухолями. Радиационное облучение может вызвать помутнение хрусталика в кортексе и ускорить прогрессирование существующей сенильной катаракты [21]. Облучение глаза дозой 25 Гр в условиях гамма-излучения (ОА с ¹²⁵I) приводит к развитию катаракты у 44—66% больных в течение 5 лет [22, 23]. За более короткий срок (3 года) после облучения опухоли ОА ¹²⁵I катаракта развивается у 16—18,5% больных [24, 25]. Суммируя изложенное, позволим себе заключить, что риском развития лучевой катаракты являются 3 фактора: 1) источники излучения: более мягкое бета-излучение, характерное для рутениевых ОА, приводит к появлению катаракты значительно реже и при более высокой дозе облучения; 2) большие размеры облучаемой опухоли; 3) ее локализация.

Практически в 2,5 раза чаще лучевая катаракта развивается при преэкваториальном расположении МХ [26]. Основную роль в профилактике ее возникновения, как было показано ранее нами и другими авторами, играют величина склеральной дозы облучения (не более 1000 Гр) и диаметр облученной склеры не более 14 мм [26, 27]. Неблагоприятным фактором, усугубляющим прогрессирование катаракты, следует признать и имеющиеся признаки помутнения хрусталика до БТ.

Вторичная лучевая глаукома развилась в 6,5% облученных глаз. Во всех случаях до БТ внутриглазное давление не превышало 22 мм рт.ст. Средняя апикальная доза облучения (на вершине опухоли) в этой группе составила 153,1±12,1 Гр, на склере — 1026,3±369,6 Гр, диаметр зоны облучения склеры — 15—19 мм. Следовательно, и в этой группе больных речь идет о меланомах больших размеров. У больных с преэкваториальной локализацией МХ лучевая глаукома развилась в 5,97% глаз. В 2 из них признаки неоваскулярной глаукомы появились после повторной Б.Т. Сроки появления лучевой глаукомы после лечения в среднем были ограничены 5—6 годами. В глазах с постэкваториальной локализацией опухоли лучевая глаукома имела место чаще (8,27%), а время ее проявления оказалось практически в 2,5—3 раза короче, чем в предыдущей группе (в течение первых 3 лет). В 12 случаях в связи с развившейся вторичной болящей глаукомой глаза были удалены. Патоморфологическое исследование позволило представить следующие механизмы развития лучевой глаукомы: после БТ развивается ишемия сетчатки с последовательной неоваскуляризацией радужки, дополнительным механизмом является блокада угла передней камеры пигментными макрофагами, которые находят в большинстве энуклеированных после БТ глаз, облученных ОА больших размеров (рис. 1).

Усугубляет процесс имбибиция структур угла передней камеры пигментированными клетками. Частота этого осложнения повышается по мере увеличения диаметра используемого ОА, дозы поверхностного облучения и удлинения сроков наблюдения [28].

Лучевая нейроретинопатия как осложнение БТ меланом представлена ретинопатией (перифокальной и дистантной), макулопатией, оптической нейропатией (ОНП) и гемофтальмом [23, 24, 30, 31]. Сведения о частоте этих осложнений в литературе разноречивы. Существует мнение, что она невелика, особенно для МХ, расположенных преэкваториально [6]. В то же время имеются ссылки на 50—66% частоту лучевой ретинопатии после облучения опухоли ОА с радиоактивным йодом [22, 23, 31, 32]. Облучение рутениевыми ОА приводит к описываемым осложнениям у 13—42,9% больных [20, 32—34]. Подобный разброс этих показателей даже при одном типе используемых ОА можно объяснить значительной вариативностью размеров МХ, их локализацией и дозой облучения. Известно, что высота МХ более 4 мм повышает риск развития ретинопатии и макулярного отека [22].

Собственные многолетние наблюдения подтверждают достаточно высокую частоту ретинопатии после облучения МХ рутениевыми ОА: она выявлена у 68 (34%) из 200 наблюдаемых больных. Сопоставление частоты ретинопатии с учетом локализации МХ и возраста больных показало более короткий срок ее появления при локализации опухоли за экватором, особенно у лиц более молодой возрастной группы. В патогенезе лучевой ретинопатии основную роль отводят поражению эндотелия сосудов сетчатки при относительной сохранности перецитов. Связано это с прямым воздействием свободных радикалов, возникающих в момент облучения крови, богатой кислородом и железом, на мембраны эндотелиальных клеток [35]. Патоморфологически в глазах, энуклеированных после облучения, подтверждено присутствие в зоне облучения признаков васкулопатии [36, 37]. Ретинопатию, чаще пролиферативную, выявляют, как правило, через 21—48 мес после окончания БТ [19, 32, 38, 39]. По мере увеличения сроков наблюдения частота ее возрастает и через 5 лет достигает 66% [23]. В наших наблюдениях сроки появления лучевой ретинопатии (средние показатели) совпадают. Но они менялись в зависимости от локализации и возраста больных: более коротким между БТ и манифестацией ретинопатии оказался срок при постэкваториальной локализации у лиц моложе 60 лет.

Лучевую макулопатию по клиническим проявлениям относят к группе непролиферативных ретинопатий и диагностируют после лучевой терапии ОА с радиоактивным йодом в 33—61% случаев [23, 24, 37]. Но это относится ко всем меланомам заднего отдела глазного дна. При расположении опухоли не ближе 3 мм от фовеолы, когда до облучения сохранена макулярная зона, лучевая макулопатия развивается в 2 раза реже, чем ретинопатия [40]. Что касается частоты макулопатии после облучения рутениевыми ОА, то она значительно ниже (22,6—29%) [6, 41]. В группе наблюдаемых нами больных МХ вне макулярной зоны локализовалась в 115 глазах: пост-экваториально, но не ближе 1,5 мм от края макулярной зоны — в 77 глазах, преэкваториально — в 38. Возраст больных в обеих группах составлял соответственно 58±13,6 и 57,45±12,7 года. До лечения все пациенты имели остроту зрения, равную 1,0. Манифестацию макулопатии через 9,6±8,8 мес после облучения наблюдали в 11 глазах, что составило 9,57%. Следует подчеркнуть, что столь короткий срок выявления макулопатии оказался возможным благодаря оптической когерентной томографии (ОКТ). В 2008 г. N. Horgan и соавторы показали, что по данным ОКТ удается выявить ранние изменения лучевой макулопатии через 6 мес у 17% обследованных. По мере увеличения сроков наблюдения повышается процент этого осложнения [37]. В 9 глазах МХ локализовалась в назальной, в 2 — в темпоральной половине глазного дна. Диаметр облученной склеры в этих случаях в среднем составлял 16,2±2,2 мм, доза облучения на склере — 996,71±276,4 Гр. Таким образом, суммарная склеральная доза облучения не превышала общепринятой, а в большинстве случаев макулопатия развилась дистантно от зоны облучения. Патогенез лучевой макулопатии неоднозначен. Его связывают с окклюзией мелких сосудов непосредственно в зоне облучения [6]. Но этим вряд ли можно объяснить появление дистантных макулярных изменений после облучения МХ, расположенных в назальной половине глазного дна. Изучение особенностей роста МХ показало, что опухоль при достижении размеров ее диаметра более 10 мм и толщины более 3 мм приводит к нарушению кро-вообращения в хориоидее глаза: возникают ишемические участки и в первую очередь зоны нарушения питания сетчатки в ее аваскулярной части макулярной зоны [42], как следствие — отслойка пигментного эпителия с изменениями в мембране Бруха. Это и является основной причиной возникновения макулопатии при меланомах, расположенных дистантно от макулы. В момент проведения БТ основная лучевая нагрузка приходится на склеру, наружные слои меланомы и здоровую хориоидею, окружающую опухоль. Именно хориоидальная лучевая нагрузка играет основную роль в формировании лучевой макулопатии. Как было показано ранее, увеличение склеральной дозы облучения до 1000 Гр — серьезный фактор риска появления макулопатии [30]. Частота макулопатии повышается в 2 раза по мере удлинения сроков наблюдения [23, 24, 37]. Фактором риска развития ретинопатии и макулопатии следует признать не только увеличение диаметра облученной зоны, но и толщину меланомы. Опухоль высотой более 4 мм требует большей дозы облучения, что и повышает риск развития ретинопатии и макулярного отека [22].

Оптическая нейропатия (ОНП) развивается у 14,6—46% больных после облучения ОА с ¹²⁵I [18, 23, 24, 40, 43] и у 8,2—16,1% — после облучения ОА с ¹⁰⁶Ru [34, 41, 44]. Механизм развития лучевой ОНП до конца не распознан. Нет полной ясности влияния ионизирующего излучения на зрительный нерв. Считают, что соматическая мутация глиальных клеток после облучения приводит к нарушению их метаболизма [45]. В то же время облучение может вызывать поражение как глиальных, так и эндотелиальных клеток с последующей демиелинизацией и дегенерацией нейронов. К тому же повреждение эндотелия сосудов в момент облучения вызывает окклюзию сосудов и некроз. Не последнюю роль при этом играет и состояние облученной перипапиллярной хориоидеи, которая в норме питает преламинарную часть диска зрительного нерва (ДЗН). Патоморфологические исследования указывают на уменьшение числа эндотелиальных клеток в целом и эндотелиальных клеток сосудов в частности, в исходе — фиброз сосудистой стенки, периваскулярное воспаление, реактивный глиоз и ишемическая демиелинизация [46]. Описанные в литературе случаи ОНП после БТ меланом, локализующихся вне центральной зоны глазного дна, обусловлены скорее всего использованием ОА с ¹²⁵I большого диаметра и высокой дозой облучения. Наиболее проблемными, безусловно, являются МХ, расположенные юкста- и перипапиллярно (ближе 1,5 мм от ДЗН). Среди наших 200 больных юкстапапиллярная локализация МХ имела место в 34 случаях, ОНП как осложнение БТ возникла в 16 (8%) глазах. В целом в группе юкстапапиллярных меланом ОНП зафиксирована практически у половины больных при одинаковых условиях облучения (использовали ОА одного типа с максимальным диаметром рабочей поверхности 19 мм и практически одинаковой склеральной дозой облучения). Средний срок появления ОНП после БТ составил 20,65±12,8 мес. Оказалось, что он зависит не только от склеральной дозы облучения [10, 22, 25, 30, 31, 38], но и от возраста пациентов. Среди больных в возрасте 30—60 лет (9 человек) признаки ОНП после БТ манифестировали в среднем через 16±7,5 мес, у пациентов старше 60 лет (7 человек) — через 25±10,7 мес. Есть основание полагать, что у лиц более молодого возраста ОНП после БТ развивается практически в 1,5 раза раньше, и это следует учитывать при планировании БТ. К слову, значимым фактором риска развития макулопатии и окклюзии ретинальных сосудов после БТ F. Rouberol и cоавт. [6] также считают возраст моложе 40 лет.

Гемофтальм диагностируют с частотой от 8,8 до 35% после облучения ОА с изотопом ¹²⁵I [23, 24] и в пределах 4,76—16,1% после облучения ОА с изотопом ¹⁰⁶Ru [5, 33, 41]. В наших наблюдениях гемоф-тальм после БТ развился у 27 (13,5%) больных в возрасте 34—75 лет (в среднем 56±11,7 года). Суммарная доза облучения на вершину опухоли соста-вила 140±16,6 Гр, средняя доза на склеру — 825±241,6 Гр. Появление гемофтальма зафиксиро-вано через 3—120 (в среднем 30,7±28,6) мес. Частота его оказалась практически одинаковой при локализации МХ как в преэкваториальной (13,4%), так и в постэкваториальной (13,5%) зоне. В 12 случаях именно гемофтальм явился причиной вторичной энуклеации, а в 6 глазах он развился через 4—10 лет после БТ на фоне практически полного замещения опухоли постлучевым рубцом. Патоморфологическое исследование позволило выявить несколько источников гемофтальма. Прежде всего это собственные сосуды облученной опухоли. Они оказались резко эктазированными, в них выявлены тромбы различной степени давности, на поверхности остаточной опухоли имелись свежие кровоизлияния (рис. 2).

Лучевая склеромаляция после БТ ОА с ¹²⁵I встречается в 7,5% случаев [22], после облучения рутениевыми ОА — у 4,76% больных [5]. В собственных наблюдениях лучевой некроз склеры диагностирован у 8 пациентов. У 2 из них после энуклеации по поводу склеромаляции в ее зоне морфологически выявлен раневой ход, что позволило расценить некроз склеры как ятрогенный, возникший на фоне интраоперационной травмы склеры в момент фиксации ОА. В 6 (3,67%) глазах (возраст больных 54,4±15,4 года) некроз склеры имел лучевое происхождение. Преэкваториально опухоль локализовалась у 5 человек, постэкваториально — в одном случае. Во всех наблюдениях поверхностная (склеральная) доза облучения превышала 1000 Гр, что было обусловлено большими размерами меланомы (толщина опухоли более 7 мм). Именно большие размеры опухоли у 5 больных явились основанием для проведения повторной Б.Т. За исключением одного случая, интервал между облучением составил 18,7±3,7 мес. Во всех глазах склеромаляцию наблюдали в зоне локализации МХ, расположенной соответственно месту прикрепления прямых мышц глаза (наружной и внутренней), где склера наиболее тонка. Таким образом, несмотря на невысокий общий процент лучевой склеромаляции, ее частота после облучения МХ, расположенных преэкваториально, значительно выше, особенно при склеральной дозе, превышающей 1000 Гр (соответственно 7,45 и 0,75%).

Вторичная энуклеация как исход лучевого осложнения была проведена у 20 больных (лучевая глаукома — 2, гемофтальм — 12 и склеромаляция — 6 человек), что составило 14,6% всех больных с лучевыми осложнениями.

Осложнения, возникающие после облучения МХ рутениевыми ОА, хотя и встречаются реже, чем после применения ОА с ¹²⁵I, но также неблагоприятно сказываются не только на состоянии зрительных функций, но и сохранности глаза как органа. Особенно когда речь идет о БТ больших МХ, требующих максимальных доз облучения. Собственные наблюдения и данные литературы свидетельствуют о том, что уменьшить риск возникновения осложнений, а в ряде случаев и предупредить их можно только за счет уменьшения склеральной дозы облучения до 800 Гр и менее [7]. Но это возможно при БТ меланом толщиной от 5 мм и менее [2, 10, 11, 34]. Таким образом, планируя БТ больших опухолей, следует не только ориентироваться на возможность локального контроля меланомы, но и преду-смотреть вероятные лучевые осложнения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.Б.

Сбор и обработка материала: Я.Х.

Статистическая обработка данных: А.Б.

Написание текста: А.Б.

Редактирование: А.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Бровкина Алевтина Федоровна — академик РАН, профессор кафедры офтальмологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования»

e-mail: anab@list.ru