В связи с увеличением численности пожилого населения в большинстве развитых стран ВОЗ определяет возрастную макулярную дегенерацию (ВМД) как одну из основных причин слепоты в мире [1]. Основной процент инвалидности приходится на долю экссудативной, или неоваскулярной, формы ВМД. Неоваскулярная ВМД характеризуется патологической хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ), растущей сквозь мембрану Бруха под ретинальный пигментный эпителий и/или в субретинальное пространство. Развитие новообразованных сосудов с неполноценной сосудистой стенкой приводит к кровоизлияниям, отеку сетчатки, отслойке пигментного эпителия и фиброзированию и как следствие — значительному снижению зрительных функций у пациентов [2].

Механизм формирования ХНВ до сих пор полностью не раскрыт, однако, известно, что он включает процессы как ангиогенеза, так и воспаления [3]. Согласно данным экспериментальных и клинических исследований, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) — ключевой компонент развития патологической неоваскуляризации [4, 5]. Именно это и объясняет положительный терапевтический эффект после интравитреальных инъекций анти-VEGF-препаратов при экссудативной форме ВМД [6—9]. Во многих странах в связи с ростом частоты заболеваний, приводящих к стойкому снижению зрения и слепоте (на 45—51%), введение анти-VEGF-препаратов признано терапией выбора для лечения экссудативной формы ВМД.

На сегодняшний день в мире суммарно доступны 5 анти-VEGF-препаратов, рекомендованных для лечения этой патологии. Первым препаратом, разрешенным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), стал пегаптаниб, селективно блокирующий VEGF₁₆₅ [10] (не разрешен в Российской Федерации (РФ)). В исследовании VISION показано, что интравитреальное введение 0,3 мг пегаптаниба каждые 6 нед приводило к потере остроты зрения менее 3 строчек у 70% пациентов [11]. В настоящее время пегаптаниб из-за своей низкой эффективности полностью вытеснен из клинической практики ингибиторами всей молекулы VEGF-A.

Ранибизумаб (разрешен для интравитреального введения в РФ) представляет собой гуманизированный моноклональный Fab-фрагмент, а бевацизумаб (не разрешен для интравитреального введения в РФ) — гуманизированное моноклональное антитело. Данные препараты нейтрализуют все активные изоформы VEGF-A [12, 13]. Эффективность ранибизумаба показана по результатам многоцентровых исследований MARINA и ANCHOR, при этом у 90% пациентов, получавших инъекции ранибизумаба ежемесячно, отмечали потерю остроты зрения менее 3 строчек через 2 года после начала терапии [6, 7]. Повышение остроты зрения в конце года наблюдения при ежемесячном введении препарата «Ранибизумаб» составило 8,5—11,3 в исследовании ANCHOR и 6,5—7,2 в исследовании MARINA. В исследованиях CATT и IVAN продемонстрирована сопоставимая эффективность ранибизумаба и бевацизумаба [8, 14]. Тем не менее высокая стоимость и невозможность ежемесячного посещения клиники у ряда пациентов заставили искать альтернативные способы лечения, позволяющие уменьшить количество инъекций и осмотров. Афлиберцепт и конберцепт — рекомбинантные гибридные белки, действующие как растворимые рецепторы-ловушки для белков семейства VEGF. Данные III фазы исследований VIEW 1 и 2 показали, что интравитреальное введение афлиберцепта каждые 2 мес после 3 начальных ежемесячных инъекций приводит к сопоставимым функциональным результатам после ежемесячных инъекций ранибизумаба [9]. Препарат «Конберцепт» изучали в рамках многоцентрового исследования Phoenix, при этом у большинства пациентов отмечено улучшение функциональных и морфологических параметров [15].

Несмотря на значительный прогресс в лечении неоваскулярной формы ВМД, связанный с внедрением в клиническую практику анти-VEGF-препаратов, у ряда пациентов отмечают недостаточный ответ или его отсутствие при стандартных режимах их введения, а иногда и снижение терапевтического эффекта после повторных интравитреальных инъекций. Согласно результатам исследования CATT, несмотря на регулярную терапию анти-VEGF-препаратами в течение 2 лет, у 51,5% пациентов, получавших интравитреальные инъекции ранибизумаба, и 67,4% — бевацизумаба, отмечено сохранение персистирующей жидкости по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) [8]. У 19,7—36,6% пациентов, по данным ангиографии или ОКТ, через 1 год после регулярных введений 2,0 мг афлиберцепта ежемесячно или 1 раз в 2 мес сохраняется активная экссудация [9].

С целью попытки объяснить указанные феномены исследователи предлагали различные интерпретации и описания снижения эффективности лекарственных препаратов, такие как: «неполный ответ» [16], «слабый ответ», «отсутствие ответа» [17], «отсутствие реакции на лечение» [18], «толерантность» [19], «тахифилаксия» [19], «резистентность к лечению» [20], «резистентность к анти-VEGF» [21], «рефрактерность к анти-VEGF-препаратам» [22] и резистентность к анти-VEGF-терапии» [23]. Для описания и классификации случаев с персистирующей жидкостью или рецидивирующей экссудацией часто используют такие термины, как «рефрактерная неоваскулярная ВМД» [24], «резистентная неоваскулярная ВМД» [25], «рецидивирующая неовас-кулярная ВМД» [21, 24] и «устойчивая к лечению неоваскулярная ВМД» [20]. Несмотря на обилие терминов, окончательного согласия о том, какие именно клинические формы ВМД классифицировать как резистентные, к настоящему времени не выработано. Исследования в этой области имеют большое практическое значение, так как в перспективе позволят своевременно переводить пациентов на другие анти-VEGF-препараты, их комбинацию между собой и с другими группами лекарственных средств. Помимо этого, понимание механизмов резистентности позволит повысить эффективность новых, разрабатываемых анти-VEGF-препаратов [21, 24].

В ряде клинических исследований и научных работ часто используют термины «рефрактерная неоваскулярная ВМД» и «рецидивирующая неоваскулярная ВМД», однако в настоящее время четких различий между двумя этими терминами не определено. Авторы полагают, что пациентам, у которых отмечают стационарную или увеличивающуюся интраретинальную или субретинальную экссудацию на фоне трех и более последовательных инъекций анти-VEGF-препаратов, даже несмотря на частичный ответ, можно установить диагноз рефрактерной неоваскулярной или рецидивирующей неоваскулярной ВМД [22]. C. Arcinue и соавт. [21] рекомендуют случаи с наличием персистирующей жидкости на фоне последовательных инъекций ранибизумаба/бевацизумаба классифицировать как рефрактерную неоваскулярную ВМД.

Ранее считалось, что диагноз «рефрактерная» или «рецидивирующая» неоваскулярная ВМД возможен при наличии персистирующей жидкости после трех инъекций анти-VEGF-препаратов, что основано прежде всего на положительной динамике у остальных пациентов после трех инъекций. Вместе с тем, по данным исследований MARINA и ANCHOR, ответы на лечение у более 30% пациентов были отсрочены по времени более чем на 4 мес после его окончания, что свидетельствует о недостаточности оценки его эффективности и возможной резистентности к нему по результатам только трех инъекций анти-VEGF-препаратов [6]. В связи с этим некоторые исследователи пересмотрели определение рефрактерной или рецидивирующей ВМД. G. Broadhead и соавт. [20] рассматривали персистирующую экссудацию после регулярного приема анти-VEGF-препаратов в течение по меньшей мере 6 мес как признак «резистентности к лечению». A. Fung и соавт. [26] определяли наличие персистирующей жидкости по данным спектральной ОКТ (SD-ОКТ) в течение менее чем 30 дней после последних 6 интравитреальных инъекций анти-VEGF-препаратов с интервалом 1 мес как признак «рефрактерной ХНВ». D. Grewal и соавт. [27] расценивают экссудативную ВМД как «рецидивирующую» после 6 мес ежемесячных инъекций анти-VEGF-препаратов.

В связи с тем что понятия «рецидивирующая неоваскулярная ВМД» и «рефрактерная неоваскулярная ВМД» являются синонимами, предложено объединить их в термин «рефрактерная неоваскулярная ВМД», использование которого возможно при наличии у пациента персистирующей экссудации во время офтальмоскопии и по данным визуализирующих методов исследования (экстравазальный выход флюоресцеина или «ликедж» по данным флюоресцентной ангиографии или фиброваскулярная отслойка пигментного эпителия с наличием интраретинальной или субретинальной жидкости по данным SD-ОКТ), а также при усилении кровоизлияний по сравнению с базовым уровнем после 6 последовательных инъекций анти-VEGF-препа-ратов с интервалами в 1 мес. При этом необходимо помнить, что структурные повреждения, которые могут симулировать «ликедж» по данным SD-ОКТ, такие как внешние ретинальные тубуляции или хронические интраретинальные кисты, рассматриваются как хронические маркеры атрофии и не требуют анти-VEGF-терапии, что не позволяет отнести их к факторам, обусловливающим наличие рефрактерной неоваскулярной ВМД [28].

«Рефрактерная ВМД» — важное понятие, имеющее практическую значимость в отношении свое-временной замены режима терапии и обеспечения бóльшей репрезентативности клинических исследований. Вместе с тем для более убедительных доказательств, что именно последовательные ежемесячные инъекции анти-VEGF-препаратов в течение 6 мес можно рассматривать как поворотную точку для анатомических и/или функциональных изменений, требуются дальнейшие мультицентровые исследования [20].

Помимо наличия персистирующей экссудации, у ряда пациентов отмечают появление новых ретинальных геморрагий или аккумулирование интраретинальной или субретинальной жидкости после начального разрешения экссудативных изменений. Y. Kuroda и соавторы показали, что у 65,7% пациентов рецидив ретинальных экссудативных изменений отмечается в течение 12 мес, а у 74,8% — в течение 24 мес [29].

Y. Yonekawa и соавт. [24] расценили «рецидивирование» как способность подавлять экссудацию и отметили необходимость при этом более частых инъекций. По мнению C. Arcinue и соавт. [21], для определения «рецидивирования» нужно два условия — полное разрешение ретинальных экссудативных изменений на фоне регулярных интравитреальных инъекций анти-VEGF-препаратов и множественные рецидивы (как минимум два) в виде новых или увеличивающихся очагов интраретинальной или субретинальной жидкости, сопровождающихся или не сопровождающихся изменениями зрительных функций, после прекращения анти-VEGF-терапии. Только один рецидив экссудации можно расценивать как рецидив именно «неоваскулярной ВМД», а не «рецидивирующей формы неоваскулярной ВМД». Рецидивирующая ретинальная экссудация у пациентов, принимающих курс анти-VEGF-терапии, относится скорее к «рефрактерной неоваскулярной ВМД» после первоначального ответа на лечение. Несмотря на множественные рецидивы экссудативного процесса, часть пациентов с рецидивирующей неоваскулярной ВМД хорошо отвечает на повторное лечение. Другие пациенты характеризуются худшим ответом на лечение, а персистирующая экссудация сохраняется. Такие случаи характеризуют «рефрактерную неоваскулярную ВМД» [21].

Вне зависимости от наличия «рефрактерной» или «рецидивирующей» неоваскулярной ВМД различные клинические проявления связаны со значительной межиндивидуальной вариабельностью ответов на введение анти-VEGF-препарата. На настоящий момент среди исследователей нет единодушия, как классицифицировать статус пациентов с объективным ответом на лечение. W. Amoaku и соавт. [17] предприняли попытку категоризации ответов на анти-VEGF-терапию при неоваскулярной форме ВМД. Согласно представлениям авторов, ответы можно разделить на оптимальные (хорошие), слабые и отсутствие их в зависимости от функциональных и морфологических изменений. Пациенты, у которых отмечен слабый ответ или его отсутствие на стандартизированную анти-VEGF-терапию, склонны к последовательному развитию механизмов резистентности к анти-VEGF-препа-ратам [17].

Дискутабельным в настоящее время является и вопрос определения понятия «резистентности к анти-VEGF-терапии». P. Tranos и соавт. [23] сообщают, что половина пациентов, у которых не отмечено улучшения клинической картины, и около 10% пациентов без ответа на продолжающуюся анти-VEGF-терапию по существующим протоколам отвечают определению «резистентности к анти-VEGF-терапии». B. Bakall и соавт. [30] отмечают, что у части пациентов, несмотря на хороший первоначальный ответ с разрешением жидкости в дальнейшем, развивались рецидивирующая экссудация и резистентность к проводимой терапии.

Часть авторов не проводят различий между понятиями «резистентный», «рефрактерный» и «рецидивирующий». Термин «резистентный» подразумевает ослабление терапевтического эффекта, несмотря на проводимое лечение, а термины «рефрактерный» или «рецидивирующий» относятся к описанию собственно ВМД, как было указано выше. По мнению S. Yang и соавт. [31], некорректно использовать термин «резистентность к анти-VEGF-терапии», а более правильным представляется понятие «резистентность к анти-VEGF-препаратам» как более широкое.

Резистентность развивается в любой период курса лечения. Анти-VEGF-терапия может быть неэффективной как после первой инъекции, так и в дальнейшем после успешного первого этапа лечения. Неполный эффект от начальной терапии обусловлен рядом клинических факторов, включая неправильную постановку диагноза и генетическую предрасположенность. Резистентность к анти-VEGF-терапии и последовательная активация других патогенетических механизмов приводят к развитию персистирующей или рецидивирующей экссудации после успешного начального периода лечения [20].

Некорректный диагноз относится к наиболее распространенным клиническим факторам недостаточного ответа или его отсутствия на анти-VEGF-терапию. В ряде работ показано, что в 46,2% случаев недостаточного ответа на лечение первоначальный диагноз нуждался в пересмотре. К примеру, описаны ошибочные диагнозы ХНВ при наличии у пациента полипоидной хориоидальной васкулопатии (ПХВ) или ретинальной ангиоматозной пролиферации (РАП) [22].

По сравнению с ХНВ, которая вторична по отношению к ВМД (ХНВ—ВМД) в европейской популяции, ПХВ — клинически значимый вариант ВМД — относится к преимущественному подтипу неоваскулярной ВМД в азиатской популяции [32]. Высокая частота ПХВ в азиатской популяции соответствует 22,3—61,6% случаев, а в европейской — 8—13% у пациентов с предполагаемым диагнозом «неоваскулярная ВМД» [33]. ПХВ может симулировать ХНВ по данным офтальмоскопии и флюоресцентной ангиографии глазного дна, что затрудняет постановку диагноза. «Золотым стандартом» диагностики является наличие фокальных гиперфлюоресцентных полипов в ранней фазе ангиографии с индоцианином зеленым. В связи с более высокой частотой ПХВ в азиатской популяции и большей настороженностью врачей среди европейских пациентов частота ошибок в постановке диагноза выше. Помимо этого, недоступность ангиографии с индоцианином зеленым также влияет на корректность диагностики ХНВ [34].

Ввиду существенно меньшей роли VEGF в патогенезе ПХВ по сравнению с ХНВ, пациенты с ПХВ, которым ставят ошибочный диагноз ХНВ, могут быть резистентны к анти-VEGF-препаратам (ранибизумабу и бевацизумабу). Данный факт обусловливает необходимость более тщательного обследования этой группы пациентов с целью исключения ошибочного диагноза. Если у пациента выявлена ПХВ, режим терапии должен быть пересмотрен, а оптимальная схема лечения ПХВ нуждается в дальнейшем изучении [5]. Лечение ПХВ включает монотерапию анти-VEGF-препаратами, фотодинамическую терапию (ФДТ) или их комбинацию, но ранибизумаб и бевацизумаб оказывают ограниченный эффект на полипоидальные очаги. В одной из работ показана возможность применения афлиберцепта, нового анти-VEGF-препарата, при лечении ранее не получавших лекарственной терапии пациентов с ПХВ, при этом отмечено улучшение как зрительных функций, так и морфологии макулярной области [35].

РАП, также называемая одним из вариантов неоваскулярной ВМД, отмечается в 10—12% случаев впервые выявленных очагов неоваскулярной ВМД. K. Freund и соавт. [36] расценивают РАП как неоваскуляризацию 3-го типа с целью различения ее с ХНВ 1-го и 2-го типа по анатомической классификации. Вместе с тем РАП может симулировать ХНВ 1-го и 2-го типа по данным флюоресцентной ангиографии. Патогномоничным признаком РАП по данным ангиографии с индоцианином зеленым является наличие характерной гиперфлюоресцентной «горячей точки» в ранних очагах РАП [37]. ОКТ-ангиография представляет собой новый неинвазивный метод контрастной визуализации динамики ретинальной микрососудистой сети. В работе K. Dansingani и соавт. [38] показана роль ОКТ-ангиографии в дифференциальной диагностике РАП с другими видами неоваскуляризации и снижении частоты ошибочных диагнозов.

РАП отличается от обычной неоваскулярной ВМД механизмом развития, и в ряде работ показан низкий ответ пациентов с РАП на проводимую анти-VEGF-терапию [39]. Вместе с тем субанализ исследования CATT показал, что пациенты с РАП характеризуются оптимальным ответом на анти-VEGF-терапию [40]. Сочетанное применение ФДТ и анти-VEGF-препаратов способствовало значимому улучшению зрительных функций и снижению отека в краткосрочном периоде наблюдения [41].

У пациентов с генетической предрасположенностью к развитию ВМД отмечают более высокий уровень воспалительных изменений в дебюте заболевания, что в свою очередь влияет на его прогрессирование и приводит к более быстрому рецидиву нео-васкуляризации и ослабленному терапевтическому эффекту [42]. Представляется вероятным, что при внедрении перспективных методов лечения ВМД будет учитываться индивидуальный генетический риск пациента, что позволит разработать персонализированную терапию заболевания. К примеру, интравитреальные инъекции экзогенных ингибиторов CFH или связанных с CFH комплементов представляются перспективными для пациентов с полиморфизмом rs1061170 [43].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.