Проблема смешанных инфекций в офтальмологии всегда представляла собой трудную клиническую задачу. Еще в 1981 г. Ю.Ф. Майчук указывал, что «клиническая картина смешанных инфекций… весьма полиморфна, а [их] течение отличается тяжестью выраженности клинических проявлений», предрекая тем самым сложности, с которыми сталкиваются практикующие офтальмологи сегодня — в эпоху бурного развития лабораторных технологий [1].

Микоплазмозы — заболевания, вызываемые мелкими бактериями с атипичной (неполноценной) клеточной стенкой (микоплазмами и уреаплазмами), составляющими семейство Mycoplasmataceae. Микоплазмы и уреаплазмы, как и хламидии (семейство Chlamydiaceae), относят к грамотрицательным внутриклеточным бактериям, не способным размножаться вне клетки хозяина. Предметом нашего поиска в литературе стала именно микоплазменная (уреаплазменная) инфекция глаз как наименее освещенная тема в научных публикациях, в отличие от хламидийной инфекции, которой посвящено значительное количество работ [2—5].

Принято считать, что уреаплазма может быть представителем условно-патогенной микрофлоры дыхательного или (в основном) урогенитального тракта. Уреаплазма была открыта в 1954 г. M. Shepard и соавт. как t-микоплазма, поскольку формировала на питательных средах маленькие (англ. tiny) колонии; через 20 лет, в 1974 г., ей было присвоено таксономическое имя Ureaplasma urealyticum. На сегодняшний день принято различать два подвида уреаплазм — Ureaplasma urealyticum и Ureaplasma parvum. Наибольший опыт относительно роли микоплазменной инфекции в патологии человека накоплен в области гинекологии и урологии [6—10]. Так, Е.В. Наумкиной и соавт. [7] показано, что выраженное воспаление в урогенитальном тракте может быть вызвано уреаплазмой только в клинически значимых концентрациях (более 10⁴ КОЕ/мл). М.А. Башмакова и Е.Ю. Данилов отмечают, что микоплазмы и уреаплазмы вызывают воспалительные процессы только в ассоциации с другими микроорганизмами — гонококками и трихомонадами [8]. А.В. Белова и соавт. [9] на большом клиническом материале показали, что патогенность микоплазм во время беременности, родов и послеродового периода проявляется только в ассоциациях с другими условно-патогенными микроорганизмами (почти в 77% случаев). Кроме того, активно совершенствуются методы лабораторной диагностики микоплазмозов в гинекологии, в этом отношении интересно исследование Т.А. Румянцевой и соавт. [11], результаты которого определили подходы к коэффициентам пересчета единиц классического бактериологического метода в единицы, используемые при постановке полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени.

Значительно меньше изучена роль микоплазменной инфекции в офтальмологии [12—14]. Одно из первых описаний клинической картины хронического воспаления конъюнктивы, ассоциированного с микст-инфекцией с участием уреаплазмы, приводит М.А. Ковалевская [13]. Согласно ее данным, уреаплазма вызывает клинически значимое воспаление при участии различных микробов-ассоциантов. Автор анализирует характерные черты воспаления конъюнктивы при протозойно-микоплазменных, протозойно-уреаплазменных, протозойно-микоплазменно-уреаплазменных и даже при протозойно-кандидозно-уреаплазменных смешанных инфекциях; предлагает подходы к терапии при определении той или иной преобладающей инфекции [13, 15]. В работе Э.В. Бойко и соавт. [14] показана возможная роль уреаплазмы (определялась в 42,1% случаев) в развитии хронического вялотекущего конъюнктивита, ассоциированного с синдромом сухого глаза.

Обсуждая вопросы выявления хламидий (облигатных патогенов) и микоплазм/уреаплазм (условных патогенов), нельзя не коснуться аспектов, связанных с разной чувствительностью и специфичностью методов их детекции. Нами найдено несколько источников литературы, в которых исследователи разных областей медицины (офтальмологи, микробиологи, инфекционисты, гинекологи, педиатры) проводят сравнительный анализ различных методов диагностики данных инфекций [16—19]. Резюмируя эти работы, можно прийти к заключению, что большинство авторов подчеркивают приоритет ПЦР как рутинного метода лабораторной диагностики при выявлении хламидий, микоплазм/уреаплазм. Все вышесказанное, а также многолетний опыт применения ПЦР в лабораторной практике определили ее использование в данном исследовании.

Наша первая публикация, посвященная роли микоплазм (уреаплазмы) в развитии воспаления бульбарной и тарзальной конъюнктивы, основана на скромном клиническом опыте (всего 2 случая) [20]. В последующие годы под нашим наблюдением находилось более 30 пациентов с различными формами воспалительной офтальмопатологии и положительным результатом определения генетического материала микоплазм и/или хламидий в слезной жидкости и/или в моче. Мы посчитали нужным поделиться с офтальмологами нашим клиническим опытом, что и обусловило цель настоящей публикации.

Под нашим наблюдением за период с 2013 по 2016 г. находились 34 пациента (14 мужчин и 20 женщин) в возрасте от 3 до 82 лет (в среднем 39,2±5,8 года) с различными формами воспалительной офтальмопатологии, активными жалобами со стороны глаз и положительным результатом определения генетического материала микоплазм (Mycoplasma hominis или/и Ureaplasma urealyticum) и/или хламидий (Chlamydia trachomatis) в слезной жидкости/соскобе с конъюнктивы и/или в моче методом ПЦР с флюоресцентной детекцией результатов по конечной точке (формат «Flash») в качественной модификации (комплекты реагентов предоставлены ООО «ДНК-технология», Россия). Кроме того, все пациенты были обследованы на наличие ДНК герпес-вирусов (вируса простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ 1, 2), вируса ветрянки-зостер (ВВЗ), цитомегаловируса (ЦМВ), вируса Эпштейна—Барр (ВЭБ), герпес-вируса человека 6-го типа (ГВЧ-6) в биологических секретах (слезе, слюне, крови, моче) методом ПЦР с флуоресцентной детекцией результатов по конечной точке (формат «Flash») в качественной модификации. Определение герпес-вируса человека 7-го типа (ГВЧ-7) было проведено по техническим причинам только у 3 пациентов (также в четырех биологических секретах), но, в силу новизны информации по этому вирусу в офтальмологической практике, мы решили привести эти данные в результатах. У всех пациентов также определяли ДНК адено- и энтеровирусов в слезной жидкости и слюне с использованием наборов реагентов для проведения ПЦР в качественной модификации «АмплиСенсAdenovirus-Eph» и «АмплиСенсEnterovirus-FL».

Все пациенты с микоплазменной и/или хламидийной инфекцией были консультированы дерматовенерологом, при наличии проблем со стороны урогенитального тракта — урологом или гинекологом с назначением соответствующего специфического системного лечения (доксициклин 100 мг 2 раза в день, 20 дней или джозамицин 500 мг 2 раза в день 10 дней, или азитромицин 500 мг 1 раз в день в течение 3 дней). Системная противовирусная терапия включала валацикловир 2—3 г в сутки в течение всего острого периода и 1 г в сутки в период реконвалесценции (при необходимости — до 2 мес). Местная терапия острого периода включала левофлоксацин 0,5% 4 раза в день 14 дней (Сигницеф, «Сентисс») и нестероидное противовоспалительное средство (НПВС) бромфенак 0,09% 1 раз в день, 14—60 дней (Броксинак, «Сентисс»). При необходимости назначали ганцикловир — глазной гель 0,15% (Зирган, «Сантен»), мидриатики, глюкокортикостероиды, репаративные препараты.

При анализе клинического материала и результатов лабораторного исследования нами оценивались клиническая форма воспалительной офтальмопатологии, комбинации выявленных патогенов (микоплазм, хламидий, их взаимных сочетаний и ассоциаций с вирусами), принималась во внимание локализация генетического материала выявленного возбудителя (слеза, моча или одновременно оба биологических секрета).

При выявлении ДНК микоплазм/уреаплазм в биологических жидкостях наблюдались формы поражения как переднего (26 (76%) случаев), так и заднего (8 (24%) случаев) сегментов глаза и орбитальных тканей. При поражении переднего сегмента глаза мы наблюдали смешанные клинические формы с разной заинтересованностью краев век, конъюнктивы, склеры, однако в настоящей работе пациенты были разделены по преимущественной клинической локализации воспаления (табл. 1).

Конъюнктивиты (n=8) отличались значительным клиническим полиморфизмом. Так, в 5 случаях наблюдалась картина подострого конъюнктивита (один из них приведен на рис. 1), при этом в 3 случаях клиническая картина конъюнктивита имела классические признаки аденовирусной инфекции (гиперемия, петехии, фолликулы, катаральные явления в верхних дыхательных путях).

Клинический вариант «блефароконъюнктивита» на фоне тяжелой лекарственной аллергии на местную гипотензивную терапию ассоциировался с определением микоплазмы и хламидии в моче (рис. 2). Пациентка нуждалась в срочном хирургическом вмешательстве (единственный зрячий глаз, незрелая катаракта, глаукома), но гиперемия конъюнктивы и явления язвенного блефарита служили основанием для отказа от его проведения. В результате курса комплексного лечения выявленных инфекций стихли клинические признаки воспаления и была проведена комбинированная хирургия.

Хронический конъюнктивит с признаками роговично-конъюнктивального ксероза тяжелого течения наблюдали в 3 случаях. В одном из них, спровоцированный травмой конъюнктивы (попадание мелкого камешка) папиллярный конъюнктивит сопровождался определением генетического материала уреаплазмы и ВПГ (рис. 3).

Кератиты, наблюдавшиеся в половине случаев (n=17) также отличались значительным клиническим многообразием. Поверхностные поражения роговицы встречались в виде РЭР (n=3), прочие варианты были представлены стромальными кератитами или кератоувеитами (n=14). Для кератитов (n=10), протекавших в виде клинически доминирующей герпетической инфекции (в ассоциациях с микоплазмами/хламидиями), было характерно крайне тяжелое течение в виде интерстициальных форм с образованием обширных помутнений. Так, под нашим наблюдением в течение 6 мес находилась пациентка К., 32 года, у которой были выявлены ДНК ВВЗ в моче, ДНК ВЭБ в слюне, а также микоплазмы, уреаплазмы и хламидии в моче одновременно (рис. 4, а—в). На момент первичного осмотра диагностировали тяжелый кератоувеит, причем пациентка уже в течение 2 мес получала лечение без эффекта (см. рис. 4, а). Назначение и проведение системной этиотропной терапии (джозамицин per os) на первом этапе лечения, а затем активной противовирусной и местной терапии с включением НПВС в виде инстилляций бромфенака 0,09% (Броксинак, «Сентисс») 1 раз в день в течение 2 мес и репарантов (Корнерегель, Хилопарин-Комод, ВитА-ПОС) привело к купированию признаков воспаления роговицы и увеального тракта, а в последующем — постепенно к состоянию стойкой ремиссии и формированию полупрозрачного бельма (см. рис. 4, б, в).

Другой вариант кератита представлен рецидивирующим двусторонним интермиттирующим кератитом у молодой женщины с первичным бесплодием (рис. 5, а, б). Выявление уреаплазмы как единственного патогена определило назначение системной антибактериальной терапии, местно — инстилляции бромфенака 0,09% (Броксинак, «Сентисс»), что привело к купированию воспалительных явлений и стойкой ремиссии в течение 3 лет. Кроме того, тяжелый стромальный рецидивирующий монолатеральный кератит наблюдали у ребенка 3 лет, при этом прочих инфекционных причин кератита, кроме уреаплазмы в слезной жидкости, не было найдено. Монолатеральный рецидивирующий эписклерит выявлен в одном случае, причем последние 10 лет пациентка наблюдалась у гинеколога по поводу дисфункциональных проблем (рис. 6).

Воспалительные процессы в переднем отделе глаза всегда ставят практикующего офтальмолога перед выбором между глюкокортикоидными препаратами и НПВС. Глюкокортикоидные инстилляции, как известно, быстро обеспечивают противовоспалительный эффект, но местная терапия хронических герпесвирусных и бактериальных инфекций глаз имеет свои особенности. Суммарное побочное действие этой группы препаратов (подавление иммунных реакций, влияние на внутриглазное давление, формирование катаракты) превосходит ожидаемый положительный эффект, что заставляет задуматься над альтернативным решением. Наш опыт применения современного НПВС на основе 0,09% бромфенака (Броксинак, «Сентисс») у пациентов с микст-инфекциями переднего сегмента глаза тяжелого течения позволяет говорить о его высокой эффективности при смешанных инфекциях в переднем сегменте глаза, возможности длительного безопасного использования (в течение 1—2 мес) в отличие от глюкокортикоидных препаратов, а также об отсутствии токсических побочных реакций со стороны роговицы.

Поражения задних структур глаза и орбитальных тканей при выявлении микоплазменной инфекции наблюдали случаев у 8 (24%) человек. У 5 пациентов отмечали рецидивирующие задние увеиты (хориоретиниты), в 1 случае выявление ДНК уреаплазмы и герпес-вирусов ассоциировалось с развитием клинической картины острого некроза сетчатки. Еще в 1 случае уреаплазма в моче определялась при псевдотуморозном поражении орбиты. Мы также наблюдали подострый увеохориоретинит с интенсивным выпотом в стекловидное тело у молодой женщины 26 лет с характерным отягощенным акушерским анамнезом (преждевременные роды, внутриутробная инфекция у плода). При лабораторном обследовании у пациентки была выявлена активная продукция ДНК ВПГ, ВВЗ и уреаплазмы, что послужило основанием для консультации дерматовенерологом с последующим проведением курса этиотропной терапии. На рис. 7 представлен исход хориоретинита — обширные рубцовые изменения преимущественно книзу от верхненазальной сосудистой аркады.

Как и в вышеприведенном примере, крайне важным, с нашей точки зрения, является взаимо-связь поражения глаз с проблемами урогенитального тракта. Так, среди наших пациентов 14 человек с первичным бесплодием, дисфункциональными маточными кровотечениями, привычным невынашиванием.

В нашем исследовании микоплазменная и/или хламидийная инфекция определялась как самостоятельно, так и в сочетаниях с вирусами, причем наблюдалось явное преобладание микст-форм (табл. 2). Только бактерии выявлялись в 12 (35%) случаях, а в большинстве наблюдений микоплазмы формировали ассоциации с герпес-вирусами (19 (56%) случаев) или с адено- и энтеровирусами (2 (6%) случая); в 1 (3%) случае наблюдалась «тройная инфекция», обусловленная герпес-вирусами, аденовирусами и уреаплазмой.

Выявление герпес-вирусов в сочетании с бактериями при лабораторном обследовании пациентов ассоциировалось с тяжелыми формами воспалительной офтальмопатологии (стромальные кератиты и кератоувеиты с язвенными поражениями, хориоретиниты, острый некроз сетчатки), отличавшейся тенденцией к затяжному прогредиентому течению. В сочетаниях с микоплазмами и/или хламидиями в разных биологических секретах были обнаружены ДНК следующих герпес-вирусов: ВПГ — в 10 случаях, ВВЗ — в 8, ВЭБ — в 10, ЦМВ — в 3, ГВЧ-6 — в 11 случаях. Положительный результат определения ДНК ГВЧ-7 был получен у 1 пациента с подострым конъюнктивитом в слезной жидкости в сочетании с выявлением микоплазмы в моче. Результаты детекции герпес-вирусов в каждой биологической пробе суммированы в табл. 3, при этом необходимо учитывать, что у 14 пациентов были получены положительные результаты детекции одновременно нескольких герпетических вирусов (двух и более).

Как уже было показано в нашей работе, посвященной современным аспектам лабораторной диагностики и терапии герпетического кератита, слезная жидкость не является наиболее частой средой для детекции герпетических вирусов при этом заболевании, вопреки всем ожиданиям и прежде всего по причине частого самостоятельного применения пациентами местных противовирусных препаратов [21]. В настоящем исследовании системная продукция герпетических вирусов выявлялась чаще всего в слюне и моче, что в сочетании с клинической манифестацией воспалительного процесса в глазу свидетельствует о необходимости адекватной и длительной системной противовирусной терапии.

Анализ результатов ПЦР при определении генетического материала уреаплазм, микоплазм и хламидий (n=34) выявил следующие сочетания данных патогенов: 1) только уреаплазма; 2) уреа-плазма+микоплазма+хламидия; 3) уреаплазма +хламидия; 4) микоплазма+хламидия; 5) только микоплазма; 6) только хламидия (табл. 4). При анализе частоты выявления тех или иных бактерий или их сочетаний друг с другом оказалось, что неожиданным «лидером» стала уреаплазма — она была выявлена как изолированно, так и в ассоциациях (вирусы/бактерии) у 29 (85,3%) пациентов. На втором месте по частоте оказалась хламидия — ее ДНК выявлена у 12 (35,2%) человек, причем почти всегда бактерии обнаруживались в моче. И, наконец, микоплазма изолированно и в ассоциациях выявлена у 9 (26,5%) больных. Только в слезе ДНК микоплазм и/или хламидий выявлена в 5 случаях, в моче — в 19, одновременно в обоих биологических секретах — в 10 (см. табл. 4).

При выявлении в биологических секретах ДНК микоплазм и/или хламидий пациенты направлялись на консультацию к смежным специалистам (дерматовенерологам, урологам, гинекологам) для назначения курса адекватной этиотропной терапии. Контрольные анализы, проводимые методом ПЦР через 1 мес после его окончания, во всех случаях показали отсутствие генетического материала выше-указанных бактерий, что совпадало с исчезновением жалоб и симптомов. В случаях затяжного или рецидивирующего течения (иногда в течение многих лет) различных форм воспалительной офтальмопатологии проведение курса этиотропной терапии позволило достичь стойкой ремиссии процесса в глазу.

Проведенный анализ результатов клинико-лабораторного исследования ставит в необходимость офтальмологов обратить пристальное внимание на проблему микст-инфекций с участием микоплазм и хламидий и их роли в развитии воспалительной офтальмопатологии.

Несмотря на относительно небольшое общее число наблюдений (n=34), можно отметить, что более чем у половины пациентов выявлялась сочетанная вирусно-бактериальная инфекция (22 случая). Более того, судя по продукции ДНК бактерий и вирусов в разных биологических секретах методом ПЦР (не только в слезной жидкости), инфекционный процесс носил системный характер. Положительную динамику воспалительного процесса в тканях глаза в сочетании с отрицательными контрольными анализами, а также наступление стабильной ремиссии мы наблюдали только при условии получения нашими пациентами комплексного курса системного этиотропного лечения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Г. Ч.

Сбор и обработка материала: Г. Ч., Е.К.

Статистическая обработка: Г. Ч.

Написание текста: Г. Ч., Д.М.

Редактирование: Т.С., Ю.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.