Воспаление сосудистой оболочки глаза (увеит) при ревматических заболеваниях рассматривается как один из симптомов системного поражения суставов и соединительной ткани. Предполагается, что системное воспаление в различных органах и тканях организма при ювенильном идиопатическом артрите (ЮИА) обусловлено иммуноопосредованной агрессией на коллаген II типа [1]. Увеиты при ЮИА составляют около 75% всех детских передних увеитов [2] и характеризуются хроническим вялотекущим течением, развитием тяжелых осложнений и инвалидностью по зрению у 20—50% пациентов детского возраста [2—8].

ЮИА занимает ведущее место среди ревматических заболеваний у детей, а его исходы у отдельно взятого ребенка в настоящее время практически непредсказуемы. Изучению иммунопатогенетических механизмов развития суставного синдрома при активном ЮИА уделяется большое внимание. На сегодняшний день предполагают, что при ЮИА преобладает Th1-субпопуляция CD4+ Т-лимфоцитов, специализирующихся на продукции ИФН-γ, ФНОα, ИЛ-2, ИЛ-12 [1, 2, 9—11]. С 2003 г. активно изучается новый тип Т-хелперов — Th17, продуцирующих ИЛ-17, который проявляет выраженную провоспалительную активность, способен индуцировать синтез различных медиаторов воспаления, способствуя развитию аутоиммунного процесса. В литературе представлены данные о возможном влиянии изменения уровня ИЛ-17 в сыворотке крови на развитие деструктивных изменений в суставах при ревматоидном артрите и ЮИА. При этом предполагается, что изменение концентрации ИЛ-17А в сыворотке крови детей с ЮИА может быть использовано в качестве маркеров высокого риска развития перехода из «неактивной» болезни в «активную» [10—15].

Одним из экстраартикулярных проявлений ЮИА является воспалительное заболевание сосудистого тракта глаза. Известно, что увеит является аутоиммунным заболеванием, в основе которого лежит нарушение цитокиновой регуляции иммунных реакций. Важность оценки системной выработки цитокинов определяется способностью некоторых из них к дистантным эффектам и проникновению через гематоофтальмический барьер [16]. В настоящее время опубликованы результаты изучения нарушения цитокиновой сети в сыворотке крови и слезной жидкости при ряде инфекционных и неинфекционных увеитов у детей и взрослых, в том числе выявлено повышение концентрации ИЛ-17А в слезной жидкости у взрослых пациентов с аутоиммунными увеитами [1, 9—11]. Однако результаты исследований иммунопатогенеза увеита на фоне ЮИА представлены лишь в единичных работах [1, 9, 14— 16], при этом практически отсутствуют сведения о сравнении иммунных статусов детей, страдающих ЮИА без признаков увеита и с клиническими проявлениями последнего. В то же время эта группа пациентов заслуживает особого внимания ввиду тяжести основного заболевания, усугубляющего течение увеита. Кроме того, в настоящее время большое значение придается внедрению генно-инженерных лекарственных препаратов, оказывающих селективное действие на отдельные звенья иммунопатогенеза, в связи с чем углубленное изучение цитокинового профиля может быть значимым для определения новых направлений в лечении увеита, ассоциированного с ЮИА.

Цель исследования — установить отличия в цитокиновом профиле сыворотки крови у детей, страдающих ЮИА, при развитии воспаления сосудистого тракта глаза в сравнении с показателями группы детей с ЮИА без увеита.

Проведено проспективное исследование в период с 2011 по 2014 г. Под наблюдением были 53 пациента с диагнозом «ювенильный идиопатический артрит», находившиеся на обследовании и лечении в кардиоревматологическом отделении МБУЗ ДГКБ № 8, специализирующемся на диагностике и лечении ревматологических заболеваний детского возраста по Челябинску. Одновременно все дети обследованы в городском офтальмологическом отделении МБУЗ ДГКБ № 2 Челябинска с целью выявления и лечения поражения сосудистой оболочки глаза при ЮИА.

Исследование уровня цитокинов ФНОα, ИФН-γ, ИЛ-17 и ИЛ-10 в сыворотке крови выполнено у 20 пациентов с увеитом на фоне ЮИА и 33 пациентов с ЮИА без увеита. Группу контроля составили 35 пациентов, у которых на момент обследования отсутствовали заболевания ревматической природы и другие острые заболевания. Группы были сопоставимы по возрасту и полу.

В группе детей с воспалением сосудистой оболочки глаза было 6 (30%) мальчиков и 14 (70%) девочек в возрасте 4,64±0,54 года. Диагноз увеита выставлен при осмотре по направлению ревматолога 15 (75%) детям, при первичном обращении к офтальмологу — 5 (25%) детям. У всех пациентов увеит, ассоциированный с ЮИА, протекал в виде хронического переднего увеита, причем у 3 (15%) пациентов наблюдался дебют увеита. Воспаление на одном глазу протекало у 7 (35%) пациентов, на обоих глазах — у 13 (65%). Активный воспалительный процесс в сосудистой оболочке глаза отмечался у 19 (95%) пациентов, у 1 девочки наблюдалась медикаментозная ремиссия. По заключению ревматолога установлены варианты ЮИА: олигоартикулярный у 17 (85%) пациентов, полиартикулярный — у 1 (5%) увеит без признаков суставного синдрома (с предварительным диагнозом ЮИА при положительном антигене HLA-В27) — у 2 мальчиков. Все дети по назначению ревматолога получали базисную терапию: 17 пациентов — метотрексат и 3 пациента — адалимумаб, что позволило добиться ремиссии по суставному синдрому.

Группу пациентов с ЮИА без увеита составили 33 ребенка: 12 (36,4%) мальчиков и 21 (63,6%) девочка, возраст которых составлял 6,35±0,7 года. У 27 (81,8%) детей наблюдался олигоартикулярный вариант артрита, у 6 (18,2%) — полиартикулярный. Всем пациентам в качестве базисной терапии был назначен метотрексат, на фоне применения которого достигнута ремиссия артита.

Уровень цитокинов ФНОα, ИФН-γ, ИЛ-17 и ИЛ-10 в сыворотке крови исследовали методом иммуноферментного анализа с применением набора реагентов, выпускаемых «Вектор—Бeст» (Новосибирск), с помощью аппарата Personal Lab. («Adaltis», Италия) в лаборатории НИИ Иммунологии ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России (Челябинск). Результаты выражали в пикограммах на 1 мл (пг/мл).

Все данные обработаны статистически (IBM Statistics SPSS, 21). Достоверность различий рассчитывались по критерию Крускела—Уоллеса, Манна—Уитни для малых выборок, различия считались достоверными при уровне значимости, равном или меньше 0,05. В качестве коэффициента корреляции применяли коэффициент Спирмена (r). Корреляцию считали достоверной при уровне значимости, равном или меньше 0,05.

Для изучения цитокинового профиля у пациентов с увеитом на фоне ЮИА мы провели количественный анализ провоспалительных цитокинов ФНОα, ИФН-γ, ИЛ-17 и противовоспалительного цитокина ИЛ-10 в сыворотке крови. Результаты представлены в таблице.

На основе анализа данных, приведенных в таблице, выявлено статистически достоверное повышение уровня провоспалительных цитокинов ФНОα и ИЛ-17 у больных с увеитом, ассоциированным с ЮИА, относительно показателей контрольной группы и группы пациентов с ЮИА без увеита: ФНОα повышен в 1,8 раза по сравнению с результатами контроля и в 1,1 раза в сравнении с показателями группы пациентов с ЮИА без увеита; ИЛ-17 повышен в 1,2 раза по сравнению с данными контрольной группы и в 1,1 раза по сравнению с результатами группы пациентов с ЮИА без увеита. Уровень ИФН-γ в группе пациентов с увеитом, ассоциированным с ЮИА, также был достоверно выше, чем в контрольной группе, но оказался в 1,2 раза ниже, чем в группе пациентов с ЮИА без увеита. Уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-10 у детей с увеитом оказался в 2 раза выше в сравнении с аналогичным показателем контрольной группы и в 1,2 раза выше в сравнении с данными группы пациентов с ЮИА без увеита.

Самые низкие показатели уровня цитокинов (ФНОα — 2,6 пг/мл; ИФН-γ — 10,9 пг/мл; ИЛ-17 — 2,4 пг/мл; ИЛ-10 — 2,7 пг/мл) отмечались у пациентов с ремиссией артрита и увеита в течение 1 года. Самые высокие показатели уровня цитокинов (ФНОα — 68,691 пг/мл; ИФН-γ — 28,050 пг/мл; ИЛ-17 — 6,5 пг/мл; ИЛ-10 — 29,808 пг/мл) зарегистрированы у мальчика 10 лет при дебюте увеита на фоне олигоартикулярного варианта ЮИА и у девочки 12 лет (ФНОα — 7,061 пг/мл; ИФН-γ — 17,778 пг/мл; ИЛ-17 — 11,36 пг/мл; ИЛ-10 — 119,345 пг/мл) с тяжелым течением увеита на фоне олигоартикулярного варианта ЮИА. В связи с высокой активностью увеита, несмотря на достижение ремиссии по суставному синдрому метотрексатом, по решению ревматолога в качестве базисной терапии девочке был назначен блокатор ФНОα (адалимумаб — Хумира), мальчику начата терапия метотрексатом. В результате лечения определено снижение концентрации цитокинов в сыворотке крови.

Кроме оценки количественного уровня цитокинов, мы изучили корреляцию показателей ФНОα, ИФН-γ, ИЛ-17 и ИЛ-10 в сыворотке крови обследованных пациентов с увеитом (см. рисунок).

Согласно данным, представленным на рисунке, между ФНОα и ИФН-γ существует статистически значимая положительная взаимосвязь. Однако, несмотря на высокий уровень цитокинов ИЛ-17 и ИЛ-10 в сыворотке крови у пациентов с увеитом на фоне ЮИА, корреляция между ними отсутствует, что, возможно, связано с малой выборкой. При изучении корреляционного взаимодействия между уровнем цитокинов и активностью увеита достоверных данных не получено.

Мы провели сравнительный анализ иммунологических показателей сыворотки крови детей с увеитом, страдающих ЮИА, детей с ЮИА без увеита и детей группы контроля, что позволило выявить достоверные различия в показателях ФНОα, ИФН-γ, ИЛ-17 и ИЛ-10. Увеличение концентрации ФНОα и ИЛ-17 в сыворотке крови может свидетельствовать об их ключевой роли в развитии как суставного синдрома при ЮИА, так и воспаления сосудистой оболочки глаза при ЮИА. Полученные данные, связанные с повышением концентрации ФНОα, соответствуют результатам ранее опубликованных исследований о ведущем значении этого цитокина в развитии увеитов и других аутоиммунных системных заболеваний [1, 9, 16]. Выявленная прямая корреляция между провоспалительными цитокинами ФНОα и ИФН-γ может указывать на активацию основных клеток продукции этих цитокинов — Th1. С другой стороны, повышение количества ИЛ-17 в сыворотке крови при увеите, превышающее показатели у детей с ремиссией артрита, свидетельствует о продолжающейся активации Th17 лимфоцитов, что также может указывать на активность системного воспалительного процесса. Работая в составе цитокиновой сети, ИЛ-17 способен индуцировать синтез различных медиаторов воспаления (в том числе ФНОα), способствуя развитию аутоиммунного воспаления [10, 12—15].

Уменьшение концентрации ИФН-γ в сыворотке крови пациентов с увеитом в сравнении с показателями группы пациентов с ЮИА, возможно, обусловлено более тяжелым течением иммуноопосредованного воспаления в сосудистой оболочке глаза в сравнении с суставным синдромом, что повлекло за собой увеличение выработки противовоспалительного цитокина ИЛ-10, угнетающего продукцию Т-лимфоцитами ИФН-γ. Необходимо также учитывать, что все пациенты определенное время уже получали иммуносупрессивную терапию, что могло в большей степени повлиять на уровень ИФН-γ.

Учитывая, что суставной синдром у обследованных детей находился в неактивной стадии, мы предположили, что развитие воспаления сосудистого тракта глаза может быть обусловлено продолжением активации в крови провоспалительных цитокинов ФНОα, ИЛ-17 и противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Изменения в концентрации этих цитокинов могут являться предикторами развития увеита и маркерами активности воспаления сосудистой оболочки глаза.

Развитие увеита на фоне медикаментозной ремиссии ЮИА протекает на фоне дисбаланса цитокинов в сыворотке крови в виде повышения концентрации провоспалительных цитокинов ФНОα и ИЛ-17 при сниженном уровне ИФН-γ и повышении противовоспалительного цитокина ИЛ-10, что возможно учитывать в качестве факторов риска развития воспаления в глазу, а также при выборе тактики лечения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Е.Д.

Сбор и обработка материала: Е.Я., Е.М., К.Н.

Статистическая обработка: Е.Я.

Написание текста: Е.Я.

Редактирование: Е.Д.

Конфликт интересов отсутствует.