Согласно определению, принятому на Международном симпозиуме по синдрому сухого глаза (2007; The International Dry Eye Workshop), сухой кератоконъюнктивит (СКК) — это мультифакторное заболевание глазной поверхности, сопровождающееся повышением осмолярности слезы и воспалением глазной поверхности, приводящее к появлению симптомов дискомфорта, нарушению зрения и дестабилизации слезной пленки [1]. Ввиду ключевого значения воспалительного процесса в патогенезе СКК особое место в лечении отдают противовоспалительной терапии [2]. В настоящее время стало возможно применение 0,05% Циклоспорина, А — единственного препарата с патогенетически направленным действием при СКК [3]. Но при вовлечении в патологический процесс роговицы (нитчатый и буллезно-нитчатый кератит, рецидивирующая микроэрозия роговицы) местная иммуносупрессивная терапия СКК аутоиммунного генеза малоэффективна. По данным литературы, клинический эффект при регулярном 2-кратном местном применении 0,05% Циклоспорина, А развивается только через 3—6 мес, что обусловлено подавлением активации и уменьшением количества Т-лимфоцитов в конъюнктиве и слезной железе [4, 5]. С положительным эффектом были предприняты попытки использования Циклосприна с большей концентрацией: 1 и 2% [6, 7].

В офтальмологической практике широко применяют мягкие контактные линзы (МКЛ) с целью создания оптимальных условий для репарации дефектов эпителия роговицы. Данные об использовании МКЛ с лечебной целью у больных с СКК из-за характерной для заболевания гиполакриемии противоречивы. Это связанно с возможными осложнениями, возникающими при ношении МКЛ: увеличением риска присоединения инфекции, возникновением стерильных роговичных инфильтратов, васкуляризацией роговицы при длительном ношении линз, усилением сухости [8, 9]. По мнению других исследователей, ношение МКЛ у больных с дефицитом слезы способствует восстановлению эпителия и улучшению оптических свойств роговицы [9, 10]. Г.Б. Егорова и соавт. [11] с целью коррекции синдрома сухого глаза (ССГ), связанного с длительным ношении КЛ, предложила инстиллировать Циклоспорин, А 0,05% 2 раза в сутки до надевания и после снятия МКЛ в течение 3—6 мес. После лечения авторы отмечали восстановление структуры эпителиальной выстилки конъюнктивы и дифференцировки клеток, тенденцию к повышению уровня базальной слезопродукции и стабильности слезной пленки.

Цель работы — изучить эффективность применения лечебных МКЛ на фоне местной иммуносупрессивной терапии СКК.

Под нашим наблюдением находился 41 человек (60 глаз): 3 мужчин (4 глаза) и 38 женщин (56 глаз) в возрасте от 27 до 76 лет, у которых была диагностирована тяжелая степень СКК. Больные были разделены на 2 группы, однородные по количественному составу, статистически сопоставимые по полу и возрасту. В 1-ю группу вошли 22 человека (30 глаз), носивших лечебную МКЛ на фоне инстилляции Циклоспорина, А 2 раза в сутки не менее 6 мес и слезозаменительной терапии; 2-ю группу составили 19 пациентов (30 глаз), получавших инстилляции Циклоспорина, А 2 раза в сутки не менее 6 мес и слезозаменительную терапию. При выборе слезозаменительной терапии предпочтение отдавали безконсервантным препаратам на основе гиалуроновой кислоты, биосовместимым с ношением МКЛ. В 1-й группе использовали оригинальные МКЛ производства оптической группы отдела рефракционных нарушений НИИ глазных болезней (зав. — В.И. Боев). Оригинальные МКЛ были выполнены из силикон-гидрогелевого материала Definitive 65% clear (Si-H) по индивидуальным параметрам. Для улучшения посадки по краю линзы делали фаску. Режим ношение МКЛ был непрерывный. Сроки определяли индивидуально в зависимости от эпителизации дефектов роговицы.

Всем пациентам проводили стандартное и дополнительное офтальмологические обследования: тест Ширмера, пробу Норна, тесты с витальными красителями, которые оценивали по Оксфордской шкале, осмометрию слезы («TearLabSystem», США), Гейдельбергскую томографию (HRT) роговицы («Heidelberg Engineering GmbH», Германия), оптическую когерентную томографию (ОКТ) переднего отрезка глаза (RTVue 100−2/CА «Optovue», США) с менискометрией, импрессионно-цитологическое исследование конъюнктивы, pH-метрию слезы на основе теста с лакмусовой бумагой высокой чувствительности, посев содержимого конъюнктивальной полости на микрофлору, измеряли ширину глазной щели, определяли индекс поражения глазной поверхности (OSDI). Критериями включения пациентов в исследование были: значение пробы Норна, равное или меньше 5 с, теста Ширмера, равное или меньше 7, осмолярности слезы, равное или больше 308 mOsms/L, степень окрашивания роговицы и конъюнктивы витальными красителями по Оксфордской шкале, равное или больше 2 баллов, «чистый» посев содержимого конъюнктивальной полости. Мониторинг результатов лечения осуществляли через 1, 3, 6 и 12 мес.

При первичном обращении в обеих группах пациентов установлено, что острота зрения варьировала от 0,1 до 1,0 (с медианой 0,5), тест Ширмера составлял 3,3±1,8 мм, проба Норна — 2,9±1 с, осмолярность слезы находилась в диапазоне от 308 до 389 (с медианой 310,5) mOsms/L, степень окрашивания роговицы и конъюнктивы витальными красителями составляла 2,8±0,7 балла, ширина глазной щели — 5±0,5 мм. Значения pH свободной слезной жидкости варьировали в диапазоне 6,40 — 6,82; кислотность в среднем была 6,60±0,16 с модой 6,62 ед. pH, что соответствует норме. Данный факт можно объяснить тем, что все пациенты до назначения иммуносупрессивной терапии использовали слезозаместители. OSDI в 1-й группе соответствовал 82,9±13,5 балла, во 2-й — 70,6±14,8, что характерно для тяжелой степени СКК.

При проведении HRT в обеих группах было зафиксировано увеличение десквамации эпителиоцитов в 90% случаев (54 глаза), полиморфизм эпителиальных клеток — в 95% (57 глаз), пикноз ядер эпителиальных клеток — в 67% (40 глаз), отечность в слое крыловидных клеток — в 73% (44 глаза), лейкоцитарная инфильтрация в базальном слое эпителия — в 35% (21 глаз), увеличение количества клеток Лангерганса в базальном и суббазальном слоях — в 60% (36 глаз), повышенная извитость суббазальных нервов — в 55% (33 глаза), отек стромы — в 65% (39 глаз), микродепозиты в передней строме — в 15% (9 глаз), дегенеративные изменения эндотелия — в 30% случаев (18 глаз) (рис. 1). По данным ОКТ у 37% пациентов (22 глаза) определяли отсутствие слезного мениска (рис. 2), у 63% больных (38 глаз) высота нижнего слезного мениска не превышала 21,2±8,7 мкм. Анализ данных ОКТ показал наличие эпителиальных дефектов роговицы шириной от 0,15 до 2,00 мм и глубиной от 0,04 до 0,13 мм в 1-й группе у 10 больных (11 глаз), во 2-й — у 8 больных (8 глаз) (рис. 3). На основании данных импрессионно-цитологического исследования конъюнктивы у всех пациентов (60 глаз) диагностировали декомпенсированную стадию СКК: плоскоклеточную трансформацию покровного эпителия, отсутствие бокаловидных клеток (рис. 4).

Через 1 мес от начала лечения значимые клинические изменения произошли только в 1-й группе. Отмечали увеличение остроты зрения в среднем на 0,15±0,05, уменьшение практически вдвое OSDI, который составил 46,3±20,5 балла. Наметилась тенденция к снижению осмолярности слезы: диапазон показателей варьировал от 275 до 360 (с медианой 289,5) mOsms/L. Зафиксировали увеличение ширины глазной щели до 8±0,4 мм. Динамики других функциональных показателей в обеих группах отмечено не было. Результаты HRT роговицы показали пикноз ядер эпителиальных клеток в 23% случаев (7 глаз), полиморфизм эпителиальных клеток — в 50% (15 глаз), отсутствие отечности в крыловидном слое эпителия — в 93% (28 глаз), в строме — в 100% случаев (30 глаз). Таким образом, по данным HRT, в 1-й группе роговица стала более структурной, но динамики относительно количества воспалительных клеток отмечено не было (рис. 5). При анализе данных ОКТ в 1-й группе (30 глаз) установлена полная эпителизация дефектов роговицы у всех пациентов (рис. 6), во 2-й группе положительная динамика отсутствовала. Импрессионно-цитологическое исследование конъюнктивы в 1-й группе показало появление зрелых, не до конца дифференцированных бокаловидных клеток, наличие участков различной степени дистрофически измененного эпителия, что соответствовало субкомпенсированной стадии СКК (рис. 7).

Через 3 мес от начала лечения в обеих группах показатели осмолярности слезы снизились. В 1-й группе осмолярность слезы находилась в диапазоне от 275 до 300 (с медианой 275) mOsms/L, во 2-й группе — от 275 до 380 (с медианой 289) mOsms/L. Зафиксировали снижение OSDI, который в 1-й группе составил 27,5±18,2 балла, во 2-й — 48,7±20,1 балла. В 1-й группе также отмечали увеличение остроты зрения в среднем на 0,25±0,07, уменьшение степени окрашивания роговицы и конъюнктивы витальными красителями (по Оксфордской шкале — 0,8±0,6 баллов). Статистически значимых изменений со стороны других функциональных показателей не было. По результатам HRT роговицы в 1-й группе в 100% случаев (30 глаз) констатировали отсутствие избыточной десквамации эпителиоцитов, пикноза ядер эпителиальных клеток, отека роговицы, микродепозитов в передней строме. Полиморфизм эпителиальных клеток зафиксировали в 30% случаев (9 глаз). Анализ данных HRT роговицы во 2-й группе продемонстрировал уменьшение отечности роговицы: в слое крыловидных клеток отек зафиксировали в 17% случаев (5 глаз), в строме — в 27% (8 глаз). Констатировали отсутствие дегенеративных изменений эндотелия. В обеих группах отмечали уменьшение количества лейкоцитов и клеток Лангерганса в роговице: в 1-й группе лейкоциты визуализировали в 13% случаев (4 глаза), клетки Лангерганса — в 20% случаев (6 глаз), во 2-й группе — в 27% (8 глаз) и в 40% (12 глаз) наблюдений соответственно (рис. 8). При анализе данных ОКТ во 2-й группе через 3 мес была отмечена неполная эпителизация дефектов роговицы, отечность роговицы — у 23% пациентов (7 глаз). В 1-й группе достигнутая эпителизация роговицы сохранялась, что подтверждено данными ОКТ (рис. 9). Ношение МКЛ в комбинации с инстилляциями Циклоспорина, А положительно влияло на состояние эпителия конъюнктивы: наличие гиперплазированных бокаловидных клеток на фоне единичных участков дистрофически измененного эпителия конъюнктивы соответствовало компенсированной стадии СКК. Появление единичных бокаловидных клеток разной степени зрелости, наличие участков дистрофически измененного эпителия свидетельствовали о стадии субкомпенсации у больных во 2-й группе на фоне инстилляций препарата в течение 3 мес (рис. 10). Пациентам 1-й группы после восстановления эпителия роговицы (через 1—3 мес) отменяли лечебные МКЛ и переводили на инстилляции Циклоспорина, А и слезозаменителей. Данную схему лечения в качестве поддерживающей терапии использовали до 1 года.

Через 6 мес от начала лечения в обеих группах были установлены изменения как по клинической картине и результатам функциональных тестов, так и по HRT роговицы. В 1-й группе было отмечено дальнейшее повышение остроты зрения — в среднем на 0,25±0,05, увеличение показателей теста Ширмера до 4,8±1,2 мм, пробы Норна — до 6,0±2,2 с, уменьшение индекса OSDI до 16,4±3,9 балла, что соответствовало легкой степени тяжести СКК; уменьшение степени окрашивания роговицы и конъюнктивы витальными красителями по Оксфордской шкале до 0,5±0,2 балла, увеличение ширины глазной щели до 9,3±0,6 мм. Во 2-й группе отмечали повышение остроты зрения в среднем на 0,1±0,05, увеличение показателей теста Ширмера до 4,6±2,7 мм, пробы Норна — до 5,8±2,2 с, уменьшение индекса OSDI до 39,3± 13,1 балла (рис. 11), степени окрашивания роговицы и конъюнктивы витальными красителями по Оксфордской шкале до 1,7±0,6 балла. Зафиксировали увеличение ширины глазной щели до 6,5±0,7 мм. При анализе данных HRT роговицы в обеих группах в 100% случаев (60 глаз) отмечали отсутствие лейкоцитарной инфильтрации, микродепозитов в строме, отека роговицы, дегенеративных изменений эндотелия. Относительно других показателей, характерных для СКК, замечена положительная динамика, наиболее выраженная в 1-й группе, где зафиксировали полиморфизм эпителиальных клеток в 13% случаев (4 глаза), клетки Лангерганса в 7% случаев (2 глаза), повышенную извитость суббазальных нервов в 7% случаев (2 глаза). Пикноз ядер эпителиоцитов отсутствовал в 100% случаев (30 глаз) (рис. 12). Во 2-й группе выявили полиморфизм эпителиальных клеток в 37% случаев (11 глаз), пикноз ядер эпителиоцитов в 13% случаев (4 глаза), клетки Лангерганса — в 13% случаев (4 глаза), повышенную извитость суббазальных нервов — в 10% случаев (3 глаза). При анализе данных ОКТ была отмечена полная эпителизация дефектов роговицы у всех пациентов (рис. 13). Увеличение базальной слезопродукции подтверждали данными менискометрии: высота нижнего слезного мениска находилась в диапазоне от 8,5±3,6 до 113,2±4,7 мкм (рис. 14). Данные импрессионно-цитологического исследования подтвердили достижение компенсации ССГ, т. е. восстановление эпителия конъюнктивы (рис. 15).

Через 1 год на фоне продолжающихся инстилляций Циклоспорина, А достигнутый клинический эффект сохранялся в обеих группах. Следует отметить, что в течение всего периода наблюдения обострений СКК не зафиксировано. На протяжении всего исследования в обеих группах значения pH свободной слезной жидкости варьировали в диапазоне нормальных значений — 6,40—6,82 ед. pH. Это косвенно подтверждало безопасность и эффективность применения местной и иммуносупрессивной терапии и МКЛ.

Таким образом, сочетание местной иммуносупрессивной терапии с ношением лечебной МКЛ позволило добиться полной эпителизации роговицы в короткие сроки (1—3 мес). Циклоспорин, А 0,05%, подавляя экспрессию провоспалительных цитокинов и активность матриксных металлопротеиназ способствовал купированию воспалительного процесса в глазу. Лечебная МКЛ, благодаря особому дизайну, хорошо переносилась больными и создавала оптимальные условия для репарации роговицы. Высокая кислородопроницаемость и влагонасыщение силикон-гидрогелевых МКЛ на фоне слезозаменительной терапии позволяли применять их в течение длительного периода без замены и угрозы осложнений. Непрерывный режим ношения МКЛ минимизировал риск травматизации и инфицирования роговицы при замене линзы на новую. Лечебная МКЛ, дополнительно защищая роговицу от внешних раздражающих факторов, пролонгировала действие Циклоспорина, А и слезозаменителей на глазной поверхности.

Применение лечебной МКЛ на фоне инстилляций Циклоспорина, А является безопасным и эффективным методом лечения СКК аутоиммунного генеза. Предлагаемый способ терапии ускоряет репарацию эпителия роговицы, конъюнктивы и сокращает сроки лечения, повышая качество жизни пациентов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Т.С., О.Г.

Сбор и обработка материала: Т.С., О.Г., В.Б., А.Ф.

Статистическая обработка данных: О.Г.

Написание текста: О.Г., Т.С.

Редактирование: Т.С., О.Г.

Конфликт интересов отсутствует.