Болезнь Штаргардта (БШ) — наследственное заболевание сетчатки, которое характеризуется поражением ретинального пигментного эпителия (РПЭ) и фоторецепторов в результате отложения в клетках РПЭ патологического липофусцин-подобного соединения. Распространенность заболевания, по данным большинства авторов, составляет 1:10 000 [1, 2]. Как правило, болезнь манифестирует в первые три декады жизни, характеризуется снижением остроты зрения до 0,1 и ниже, однако были зарегистрированы случаи с поздним началом заболевания и менее серьезным снижением остроты зрения [3].

На сегодняшний день клинический диагноз БШ, главным образом, основан на данных офтальмоскопии, аутофлюоресценции глазного дна, флюоресцентной ангиографии (ФАГ), которая долгое время считалась «золотым стандартом» в постановке диагноза заболевания [4]. Однако характерная картина затемнения сосудистой оболочки — «молчание хориоидеи» при проведении ФАГ наблюдается только у 85% пациентов с Б.Ш. Были описаны случаи пациентов с аутосомно-доминантным наследованием, которые не демонстрировали этот феномен [5, 6].

В настоящее время существует ряд современных технологий функциональной и структурной диагностики, которые обеспечивают количественную и качественную оценки сетчатки. Выявление морфофункциональных особенностей БШ имеет большую значимость для своевременной дифференциальной диагностики среди других центральных дистрофий сетчатки, оценки тяжести поражения и определения тактики ведения пациентов на разных стадиях заболевания.

Оценка функциональных нарушений при БШ основана на данных компьютерной периметрии, мультифокальной и общей электроретинографии [7]. Недавнее введение в практику спектральной оптической когерентной томографии (ОКТ) позволяет детально изучать слои сетчатки с высокой степенью разрешения, определять степень повреждения слоев сетчатки, варьирующую от начальной дезорганизации фоторецепторов до полной потери этого слоя в макулярной области и атрофии подлежащего П.Э. Томография сетчатки является важным методом в диагностике различных заболеваний глазного дна [8]. Характерными структурными нарушениями при БШ являются изменения в зоне раздела наружных и внутренних сегментов фоторецепторов (IS/OS), которые, очевидно, и определяют функциональные нарушения [9].

Цель работы — изучить морфофункциональное состояние сетчатки при БШ и исследовать взаимосвязь между структурными нарушениями в зоне раздела наружных и внутренних сегментов фоторецепторов (IS/OS) и функциональными изменениями.

В исследование были включены 45 пациентов (90 глаз) с БШ, из них 22 женщины и 23 мужчины. Медиана (нижняя/верхняя квартили) возраста пациентов на момент обследования составляла 33 года (21/48), медиана дебюта заболевания — 15 лет (8/25,5), длительности заболевания — 14 лет (6/27).

Клинические исследования включали визометрию, стандартную кинетическую и статическую периметрию в пределах 60° поля зрения (программа macula examination, Octopus 900, Interzeag AG). Оценивали основные показатели статической периметрии: MD (mean defect) — средний дефект световой чувствительности, sLV (Loss variance), отражающий глубину скотом, и MS — среднее значение световой чувствительности.

Цветовое зрение исследовали по полихроматическим таблицам для исследования цветоощущения Е.Б. Рабкина, учитывали и суммировали неправильные ответы пациентов.

Электрофизиологические исследования включали регистрацию максимальной ганцфельд-ЭРГ (гЭРГ) и мультифокальной ЭРГ (мфЭРГ) и были выполнены на универсальной электрофизиологической установке Tomey ЕР-1000 Multifocal (Германия). При регистрации мфЭРГ использовали стимулирующую матрицу, состоящую из 61 гексагона, радиус стимулируемой зоны — 27,7 угловых градусов. Анализ результатов мфЭРГ проводили в режимах «3D» и «по кольцам», оценивали плотность и топографию биопотенциала центральной зоны сетчатки, латентность (T, мс), амплитуду (А, мкВ) и плотность (D, нв/град²) компонентов N1 и P1.

ОКТ сетчатки проводили на спектральном томографе RTVue-100, протокол исследований MM5 (macula map 5×5 мм). Для оценки анатомо-структурных изменений слоев сетчатки использовали линейный скан (Cross Line), c помощью которого оценивали зону раздела наружных и внутренних сегментов фоторецепторов (IS/OS).

В группы контроля были набраны здоровые добровольцы для проведения ОКТ (17 человек, 33 глаза), электроретинографии (15 человек, 30 глаз). Группы пациентов и группы контроля были однородны по возрасту (критерий Колмогорова—Смирнова, p>0,1).

Аутофлюоресценцию выполняли на приборе Heidelberg Engineering GmbH (Германия).

Статистический анализ проведен с помощью программы Statistica 6.0.

На основании офтальмоскопической и аутофлюоресцентной картины в зависимости от наличия дистрофического очага и распространенности желтопятнистой крапчатости пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от типа БШ: БШ I типа — 23 пациента (46 глаз) с центральным атрофическим очагом; БШ II типа — 10 пациентов (20 глаз) с центральным атрофическим очагом и локализованными пара- и перифовеальными желтовато-белыми пятнами; БШ III типа — 12 пациентов (24 глаза) с центральным атрофическим очагом и многочисленными желтовато-белыми пятнами по всему глазному дну, а также с обширными атрофическими изменениями РПЭ. На рис. 1, а—в приведены примеры аутофлюоресцентной картины пациентов с тремя типами БШ, на которой дифференцированы участки гиперфлюоресценции, соответствующие отложениям липофусцина в клетках ПЭ, и участки гипофлюоресценции в зонах атрофии ПЭ.

По данным ОКТ пациенты были разделены на 3 группы: 1-я группа (19 пациентов, 37 глаз) — потеря зоны IS/OS в макулярной зоне (горизонтальный и вертикальный размер потери составил 3,11±1,03 и 2,67±0,79 мм соответственно) и сохранение зоны IS/OS на всем остальном протяжении ОКТ-среза сетчатки (рис. 2); 2-я группа (14 пациентов, 26 глаз) — потеря зоны IS/OS в макулярной зоне (горизонтальный и вертикальный размер — 3,77±0,83 и 3,52±1,1 мм соответственно) с распространением дезорганизации IS/OS на всем остальном протяжении ОКТ-среза сетчатки; 3-я группа (13 пациентов, 26 глаз) — распространенная потеря зоны IS/OS на всем протяжении ОКТ-среза сетчатки. У 1 пациента ОКТ-картина сетчатки глаз соответствовала разным стадиям поражения IS/OS-слоя, соответственно они были отнесены к разным группам.

У 1 пациента (1 глаз) была выявлена дезорганизация IS/OS в макулярной зоне и на всем остальном протяжении сетчатки, за счет чего структурно-функциональные изменения были незначительны, острота зрения на данном глазу оставалась высокой (Vis OS=1,0) (рис. 3). В связи с единичным наблюдением данные этого глаза пациента не вошли в настоящее исследование. На парном глазу (OD) была выявлена характерная картина БШ, также в макулярной зоне были обнаружены тубуляции. Эти структурные образования локализуются в наружном ядерном слое сетчатки и визуализируются в виде округлого или овального гипорефлективного пространства, ограниченного вокруг гиперрефлективной каймой. Впервые подобные изменения были обнаружены у пациентов, страдающих возрастной макулярной дегенерацией [10], позже были описаны у пациентов с другой патологией сетчатки — колбочковой дистрофией, Х-сцепленным ретиношизисом и БШ [2, 11].

В работе были проанализированы данные 3 групп пациентов, разделенных на основании ОКТ в зависимости от повреждения зоны IS/OS. У пациентов с БШ не было выявлено зависимости между степенью повреждения зоны IS/OS и длительностью заболевания, что согласуется с рядом работ, в которых отмечают, что тяжесть БШ в основном определяется генетическим дефектом [12].

Была установлена прямая связь между степенью и размерами повреждения зоны IS/OS и I—III типом БШ (коэффициент гамма-корреляции R=0,5; p<0,05).

Максимально корригированная острота зрения в группах IS/OS составила: в 1-й группе — 0,22±0,27, во 2-й — 0,18±0,1, в 3-й — 0,13± 0,1 (p>0,05) (табл. 1). При исследовании цветового зрения была установлена прямая связь между степенью повреждения зоны IS/OS и количеством нечитаемых таблиц (коэффициент гамма-корреляции R=0,6; p<0,05).

По данным статической периметрии пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от распространенности снижения пороговой световой чувствительности: изменения в пределах центральных 15° поля зрения были выявлены у 21 пациента (42 глаза), в пределах 30° — у 14 пациентов (28 глаз), в пределах 60° — у 10 пациентов (20 глаз). Была установлена сильная прямая связь между степенью повреждения зоны IS/OS и распространенностью периметрических изменений (коэффициент гамма-корреляции R=0,86; p<0,05). Однако площадь функциональных нарушений по результатам периметрии превышала размеры выявленных структурных ОКТ-изменений.

Выявлена разница по основным показателям статической периметрии MS (p<0,001) и MD (p<0,01) в трех IS/OS группах, а также установлена сильная связь между степенью поражения IS/OS и показателем MD (коэффициент гамма-корреляции R=0,78; p<0,05) и MS (R= –0,72; p<0,05).

В трех IS/OS группах не была выявлена разница по показателям толщины сетчатки в фовеа, пара- и перифовеа, а также объема сетчатки в пределах 1, 3 и 6 мм (p>0,05), что свидетельствует о выраженных структурных потерях в макулярной зоне вне зависимости от распространенности повреждения IS/OS-зоны. Степень значимости различий показателей при сравнении с данными контрольной группы была высокой во всех IS/OS группах (p<0,001).

При анализе мфЭРГ сравнивали ее основные параметры в 3 группах пациентов и группе контроля (критерий Краскела–Уоллиса). Наиболее существенные различия в этих группах были получены при сравнении значений амплитуды и плотности биопотенциала компонента Р1 (P1мкВ, P1нв/град²), уровень достоверности варьировал от p<0,00000 до p<0,00002 (табл. 2).

Статистический анализ показал, что наиболее постоянным отклонением, наблюдаемым во всех группах и во всех «кольцах», было снижение амплитуды (P1 мкВ) и плотности биопотенциала сетчатки (P1 нв/град²). При этом степень значимости различий при сравнении с аналогичным показателем контрольной группы (критерий Манна—Уитни) была наиболее высокой в 3-й основной группе (p<0,001 по обоим показателям во всех 5 «кольцах»), чуть меньшей — в 1-й и 2-й группах (р<0,001 в четырех «кольцах» и p<0,01 — в одном). Следующим по постоянству отклонения от нормы показателем мфЭРГ оказалась латентность компонента Р1 (P1 мс). В 1-й группе достоверное по сравнению с нормой ее увеличение отмечено в 1—3-м «кольцах», а в 4-м и 5-м различия были недостоверны. Во 2-й и 3-й группах увеличение P1 мс было достоверным во всех «кольцах» с большим уровнем значимости (p<0,01) в 3-й группе.

При анализе мфЭРГ в режиме 3D выявлено нарушение топографии (нормального градиента) биопотенциала центральной зоны сетчатки у всех обследованных пациентов. В 1-й группе эти нарушения распространялись до наружной границы 4-го «кольца» (за пределы перифовеа), во 2-й и 3-й группах — на всю стимулируемую зону сетчатки.

При сравнительном анализе параметров мфЭРГ (P1 мкВ, P1 мс, P1 нв/град²) в трех группах пациентов (критерий Краскела—Уоллиса) в 1—3-х (центральных) «кольцах» мфЭРГ отсутствовали статистически значимые различия между показателями групп (р>0,05), что свидетельствует о примерно одинаковой степени выраженности изменения биопотенциала в этих кольцах независимо от группы. В 4-м и 5-м «кольцах» определялась статистически значимая разница всех анализируемых параметров мфЭРГ между группами (уровень достоверности различий варьировал от p<0,00003 до p<0,03 по разным показателям), т. е. в периферических «кольцах» степень отклонения биопотенциала сетчатки от нормы была различной в разных группах.

Во всех трех группах выявлено снижение амплитуд основных волн гЭРГ, достоверное при сравнении с таковыми в контрольной группе (уровень достоверности различий варьировал от p<0,00000 до p<0,05) (табл. 3). При сравнении трех групп по этим показателям обнаружены достоверные различия между группами (для амплитуды а-волны p=0,0009, для амплитуды в-волны p=0,0092), что свидетельствует о зависимости степени снижения общего биопотенциала сетчатки от выраженности и площади структурных изменений сетчатки. У 2 пациентов гЭРГ была нерегистрируемой, поэтому ее параметры не могли быть учтены при статистической обработке данных. Результаты параметров маркера P1 (мкВ) у 2 пациентов не были учтены в статистической обработке, так как сигналы не регистрировались.

Таким образом, оценка зоны IS/OS, характеризующая целостность фоторецепторов, является важным критерием для анализа поражения сетчатки при Б.Ш. Спектральная ОКТ позволяет получать оптическое изображение поперечного среза сетчатки высокого разрешения, отражающее, как отмечают многие авторы, морфологическую картину, схожую с данными гистологического исследования [13]. Размеры и протяженность потерь и дезорганизации зоны IS/OS явились основой для разделения пациентов на 3 группы по структурному признаку. В данной работе только в одном случае наблюдали дезорганизацию IS/OS без потери этой зоны в макуле. Однако в ряде работ были описаны большие группы пациентов (до 40 человек) с относительно сохранным IS/OS слоем, у которых отмечали сильную корреляцию между целостностью IS/OS-зоны и высокими показателями остроты зрения [2, 14, 15].

Толщина и объем сетчатки в фовеа, пара- и перифовеа в трех исследуемых группах, разделенных по состоянию IS/OS, были значительно снижены по сравнению с показателями контрольной группой. Однако разница по этим показателям между 3 группами не была выявлена, эти результаты согласуются с работой других авторов [14]. У некоторых пациентов ОКТ макулярной зоны сетчатки демонстрировала, помимо характерных для классической БШ структурных нарушений, дополнительные изменения: отложение пигмента, мелкие кисты, утолщение внутренних слоев сетчатки. Как отмечают некоторые авторы, это может быть связано с аллельной гетерозиготностью и с более 600 разновидностью вариантов мутаций в гене ABCA4, что в свою очередь проявляется большим фенотипическим разнообразием БШ [16]. В других работах при длительном наблюдении пациентов авторы отмечают, что типичная для БШ офтальмоскопическая картина со временем может приобретать дополнительные черты, такие как отложение пигмента, выраженные атрофические хориоретинальные изменения, что, возможно, связано с наследуемой мутацией.

Картины аутофлюоресценции и ФАГ глазного дна, демонстрирующие зоны атрофии РПЭ и накопления липофусцина, также важны для оценки распространенности дистрофических изменений сетчатки. Была установлена прямая связь между структурными ОКТ-изменениями IS/OS-зоны и состоянием РПЭ.

Изучение состояния сетчатки с помощью статической периметрии и электроретинографии позволили установить корреляцию между степенью функциональных изменений и поражением IS/OS-зоны по группам. Однако изменения поля зрения, а также биопотенциала сетчатки превышают по площади ее структурные изменения, определяемые аутофлюоресценцией и ОКТ.

Оценка зоны IS/OS является важным критерием для анализа поражения сетчатки при Б.Ш. Существует прямая корреляция между распространенностью и выраженностью структурных изменений IS/OS по данным ОКТ и зрительными функциями по данным периметрии, нарушением электрогенеза сетчатки по результатам мфЭРГ и гЭРГ.

Различные модификации электроретинографии при БШ позволяют объективно оценить изменения биоэлектрического потенциала сетчатки в целом и, прицельно, ее центральной зоны. Изменения поля зрения, а также биопотенциала сетчатки превышают по площади ее структурные изменения, определяемые при офтальмоскопии и ОКТ. Морфологические и функциональные (субъективные и объективные) исследования взаимно дополняют друг друга и позволяют получить наиболее полную клиническую картину, оценить степень и распространенность патологического процесса.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Н.Ш., Н.Ж., В.С.

Сбор и обработка материала: Н.Ш., И.Р., Н.Ж.

Статистическая обработка: Н.Ш., И.Р., Н.Ж.

Написание текста: Н.Ш., И.Р., Н.Ж.

Редактирование: Н.Ш., И.Р., Н.Ж., В.С.

Конфликт интересов отсутствует.