Макулярный отек (МО) — наиболее частое осложнение ретинальных венозных окклюзий (РВО), возникает как при ишемическом, так и при неишемическом подтипе. Данные рандомизированных исследований убедительно показали, что в ряде случаев наблюдается самопроизвольное разрешение МО, даже при окклюзии основного ствола центральной вены сетчатки (ЦВС) [1, 2]. В исследованиях, посвященных изучению естественного течения процесса и эффективности разных видов лечения, рассматриваются отдельно 2 группы пациентов: с окклюзий основного ствола ЦВС и его ветвей, а отдельно случаи поражения на уровне гемицентральной ветви, как правило, не выделяют. Эта часть пациентов включена в группу «окклюзии ветви ЦВС».

По мнению большинства исследователей, в остром периоде при окклюзии основного ствола ЦВС МО возникает в 100% случаев. По данным некоторых статистических исследований [3, 4], спонтанная ремиссия МО происходит у трети пациентов с неишемическим подтипом окклюзии ЦВС. Точных данных о частоте и сроках спонтанной ремиссии МО нет, но в исследовании «Central Vein Occlusion Study» у 65% пациентов с изначальной остротой зрения (в остром периоде) 0,5 и более в течение 3 лет наблюдалась тенденция к повышению остроты зрения без какого-либо лечения. Поэтому в случаях неишемического подтипа окклюзии ЦВС при остроте зрения 0,5 и выше целесообразна тактика динамического наблюдения с осмотрами не реже 1 раз в месяц. Если в течение 2—3 мес будет наблюдаться персистенция МО без тенденции к его уменьшению (по данным оптической когерентной томографии — ОКТ), следует начинать лечение, так как длительное существование отека приведет со временем к снижению зрительных функций.

В случаях, когда при первичном обращении острота зрения ниже 0,5 и на ОКТ имеются признаки МО, пациенту необходимо предложить лечение. Если при ОКТ не выявлен отек сетчатки, офтальмоскопически отсутствуют геморрагии или твердые экссудаты в фовеолярной зоне, объясняющие причину снижения зрения ниже 0,5, необходимо провести флюоресцентную ангиографию (ФАГ) для исключения ишемии макулярной зоны. Лечение этой формы посттромботической макулопатии бесперспективно.

Говоря о лазерном лечении МО, мы в первую очередь подразумеваем лазеркоагуляции (ЛК) сетчатки в виде «модифицированной решетки» (см. Приложение 4). Эта методика доказала свою эффективность при лечении диабетического «клинически значимого» МО [5]. Эффективность других «авторских» методик рандомизированными исследованиями не оценивалась.

В настоящее время ЛК сетчатки в виде «модифицированной решетки» не может быть рекомендована к применению как метод монотерапии при МО, обусловленном окклюзией основного ствола ЦВС. Эта рекомендация основывается на выводах исследования «Central Vein Occlusion Study» (1993—1997), посвященного изучению влияния лазерного лечения («модифицированная решетка») на динамику остроты зрения у пациентов с окклюзией ЦВС и остротой зрения 0,5 и ниже [6]. Результаты показали, что, несмотря на проведенную ЛК, острота зрения достоверно не повышалась в сроки наблюдения до 3 лет.

Динамика остроты зрения у пациентов с ЛК по типу «модифицированной решетки» не отличалась от таковой при естественном течении процесса в течение 3 лет наблюдения. Таким образом, проведение ЛК сетчатки в виде «модифицированной решетки» нецелесообразно при окклюзии основного ствола ЦВС, так как данный метод не является ни способом лечения МО, ни способом профилактики дальнейшего снижения функций.

Приоритетным методом лечения МО при окклюзии основного ствола ЦВС является систематизированное интравитреальное введение препаратов группы глюкокортикостероидов и/или ингибиторов VEGF (см. Приложение 1—3). До настоящего времени не проводилось рандомизированных исследований, непосредственно сравнивающих терапевтическую активность этих препаратов при МО на фоне РВО. Простое сравнение результатов уже проведенных исследований по эффективности различных препаратов (см. ниже) мы считаем некорректным, так как дизайн этих исследований очень разный: различны критерии включения и исключения, длительность заболевания, интервалы между введениями, сроки наблюдений.

На сегодняшний день в Российской Федерации (РФ) имеются два разрешенных к применению препарата для интравитреального введения при МО на фоне РВО: Озурдекс (Ozurdex, «Аллерган, Инк.», США) и Ранибизумаб (Lucentis, «Новартис», Швейцария). На момент написания данной статьи в РФ проводятся клинические исследования препарата Афлиберцепт (Eylea, «Байер», Германия).

Первым удачным опытом интравитреального применения препаратов при МО на фоне РВО было применение глюкокортикостероида триамцинолона ацетонида. Исследование эффективности и безопасности его введения проводилось в рамках исследования SCORE [7, 8]. В работе использовали препарат Триварис («Аллерган», США). В отличие от известного нам препарата Кеналог, Триварис не содержит консервант (бензалконий гидрохлорид) и безопасен для интравитреального введения. В настоящее время препарат Триварис разрешен к применению при МО только в США. Вышеупомянутое исследование SCORE показало, что при неишемическом подтипе окклюзии ЦВС введение триамцинолона приводит к значительному уменьшению отека сетчатки и достоверному повышению остроты зрения по сравнению с результатами контрольной группы (в которой выполнялась ЛК типа «модифицированной решетки»).

Дексаметазон. В настоящее время в РФ разрешен к применению препарат Озурдекс, являющийся биодеградирующим имплантатом, содержащим 700 мг дексаметазона. Результаты исследования GENEVA [9] показали, что введение 0,35 мг и 0,7 мг дексаметазона у пациентов с МО на фоне окклюзии ЦВС или ее ветвей (смешанная группа) приводит к быстрому достоверному дозозависимому повышению остроты зрения и уменьшению толщины сетчатки в фовеолярной зоне. В настоящее время используется дозировка дексаметазона 0,7 мг (озурдекс). Максимальный эффект наблюдается через 2 мес после введения. Затем наступает фаза постепенного снижения терапевтической активности с достижением исходного уровня остроты зрения к 6-му месяцу после введения препарата. Увеличение остроты зрения на 15 букв (3 строки таблицы Snellen) через 2 мес выявлено в 29% случаев при введении дексаметазона в дозе 0,7 мг по сравнению с 9% в контрольной группе; через 3 мес после введения эти показатели составляли 18 и 10% соответственно.

Через 2 мес после второго введения озурдекса повышение остроты зрения на 15 и более букв (3 строки таблицы Snellen) было у 48,8% пациентов. Параллельно наблюдалось уменьшение толщины сетчатки в фовеолярной зоне с 568,45±186,4 до 284,85±174,6 мкм (на 50%) [10]. Динамика функциональных и анатомических показателей после повторного введения дексаметазона практически не отличалась от показателей первого введения.

Данные исследования GENEVA [9] доказали, что более раннее начало лечения приводит к лучшим функциональным и анатомическим результатам: острота зрения была выше у тех пациентов, которым озурдекс вводили в течение первых 90 дней после выявления кистовидного МО, по сравнению с результатами при более позднем начале терапии.

При применении дексаметазона в качестве активного вещества наблюдается значительно меньшее количество побочных эффектов по сравнению с таковым при использовании триамцинолона ацетата [7, 8]. Максимального уровня внутриглазное давление (ВГД) достигало, как правило, к концу 2-го месяца после введения препарата: повышение выше 25 мм рт.ст. выявлено у 12,6% пациентов, до 35 мм рт.ст. и выше — в 2—3% случаев после первого введения препарата. Нормализации офтальмотонуса удалось достигнуть с помощью антиглаукоматозных гипотензивных капель у всех пациентов. При двукратном введении озурдекса в течение 12 мес наблюдения у 15,4% пациентов ВГД повысилось выше 25 мм рт.ст. Ни в одном случае не было необходимости в антиглаукоматозной хирургии. После повторного введения озурдекса увеличилась (по сравнению с первым введением) частота прогрессирования катаракты — 29,8 и 10,8% соответственно. В 1,3% случаев была проведена катарактальная хирургия.

При многократном введении озурдекса (до 9 инъекций) средний интервал между введениями составил 5,6 мес [11]; наиболее выражена терапевтическая активность в сроки от 4-й до 20-й недели после каждого введения препарата [12]. При этом повышение остроты зрения на 2 строки и более наблюдалось у 66,7% пациентов с МО на фоне окклюзии ЦВС. У трети (32,6%) пациентов выявлено повышение ВГД на 10 мм рт.ст. и выше, в 1,7% случаев была проведена антиглаукоматозная операция.

В 2014 г. G. Coscas и соавт. [10] обобщили опыт 9 ведущих Европейских клиник, имеющих опыт неоднократного введения озурдекса при РВО. На основании ретроспективного анализа в работе были даны следующие рекомендации:

— контроль ВГД необходимо проводить в течение 4—8 нед после введения озурдекса. При выявлении случаев гипертензии показано назначение антиглаукоматозных капель. У этой группы пациентов мониторинг давления должен проводится ежемесячно в течение 6 мес после введения препарата. По истечении этого срока можно отменить гипотензивные капли;

— полное офтальмологическое обследование, включающее ОКТ, целесообразно проводить ежемесячно, начиная с 3-го месяца после введения препарата. Цель этих осмотров — решение вопроса о повторном введении препарата. Как правило, интервал между инъекциями составляет 3—6 мес. При многократном применении препарата интервал может увеличиваться (до 8—9 мес).

По мнению авторов, повторное введение целесообразно проводить при персистенции или нарастании МО даже без значительного снижения остроты зрения.

Ранибизумаб. Другим препаратом, разрешенным в РФ при МО, обусловленном РВО, является препарат Луцентис, содержащий 2,3 мг ранибизумаба. Ранибизумаб относится к группе ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и является фрагментом гуманизированного антитела к эндотелиальному фактору роста.

Эффективность, безопасность и методики введения ранибизумаба изучались в этапных рандомизированных исследованиях CRUISE, HORIZON, RETAIN [13—15]. В исследование CRUISE вошли пациенты с преимущественно неишемическим подтипом окклюзии ЦВС, в последующих работах степень нарушения перфузии сетчатки не изучалась.

Результаты первого рандомизированного исследования CRUISE [13] показали, что ежемесячное (в течение 6 мес) введение 0,3 или 0,5 мг ранибизумаба приводит к быстрому (в течение первой недели) значительному дозозависимому повышению остроты зрения у большинства пациентов. Улучшение функциональных показателей сопровождалось достоверным уменьшением толщины сетчатки в фовеолярной зоне. Многократное применение препарата не давало очевидных побочных эффектов, лишь у 2 пациентов из 130 проведена катарактальная хирургия (1,5%).

При переходе на режим введения препарата «по необходимости» (PRN, pro re nata) анатомические и функциональные результаты предшествующих 6 мес лечения удалось удержать в течение последующих 6—11 мес [16]. Осмотры проводились ежемесячно, показаниями к очередному интравитреальному введению ранибизумаба были следующие критерии: острота зрения 0,5 и ниже или толщина сетчатки в фовеолярной зоне 250 мкм и более, либо персистенция или рецидив отечного процесса, приводящие к снижению зрения.

За 6 мес второго этапа исследований среднее количество инъекций в группе с дозой ранибизумаба 0,5 мг составило 3,3; в группе с дозой 0,3 мг — 3,8. Результаты этого этапа работы также показали, что лечение МО при окклюзии основного ствола ЦВС должно начинаться в максимально ранние сроки (при наличии показаний к нему). При позднем начале терапии даже при значительном уменьшении толщины центральной сетчатки до показателей, близких к норме и сопоставимых с показателями групп с ранним началом лечения, не удается добиться аналогичного повышения остроты зрения.

Следующим этапом изучения эффективности и безопасности применения луцентиса при МО на фоне РВО была часть 12-месячного исследования HORIZON [14]. В него вошли пациенты, ранее участвовавшие в 12-месячном исследовании CRUISE. На этом этапе была предложена другая схема лечения: осмотры проводились, как правило, 1 раз в 3 мес, вопрос о проведении дополнительного введения ранибизумаба на этих осмотрах решался с учетом тех же критериев, что и в исследовании CRUISE. В результате среднее количество инъекций луцентиса у пациентов, которым на обоих предшествующих этапах вводили ранибизумаб в дозе 0,5 мг, составило 3,5 введения за 12 мес; у больных, которым лечение было начато позднее — уже с режима «по необходимости», — 2,9 инъекции за год. Увеличение интервала между инъекциями и суммарное уменьшение количества введений за год привело к достоверному ухудшению показателей остроты зрения и толщины сетчатки в фовеолярной зоне (сравнивались результаты 12-го месяца исследований CRUISE и HORIZON). Таким образом, данные этого этапа изучения показали, что у тех пациентов, у которых можно достичь значительного повышения остроты зрения на фоне более частых введений препарата Луцентис, переход на режим «стандарта 1 раз в 3 месяца» приводит к частичной потере уже достигнутых хороших результатов. Следовательно, режим введения препарата должен подбираться индивидуально с учетом особенностей течения патологии у данного пациента, частота плановых осмотров должна быть чаще 1 раза в 3 мес.

Следующий этап изучения эффективности ранибизумаба — исследование RETAIN [15]. В него вошли пациенты из исследований CRUISE—HORIZON с персистирующим или рецидивирующим течением МО и нуждающиеся в дополнительной терапии. Особенностью этого исследования был длительный срок наблюдения пациентов (в среднем 49,7 мес) с режимом лечения «по необходимости» в течение 3—4 лет терапии ранибизумабом. Следовательно, для купирования МО на фоне окклюзии ЦВС в среднем потребовалось 19,2 инъекции за 54 мес наблюдения.

Многолетнее применение препарата Луцентис у пациентов с МО на фоне окклюзии ЦВС показало, что многократное введение ранибизумаба у части пациентов может не только значительно улучшить остроту зрения, но и поддерживать полученные результаты у данного контингента пациентов в течение всего периода лечения. В случаях со стабильно хорошими функциональными и анатомическими показателями потребовалось в среднем 4,5 инъекции ранибизумаба в год на протяжении первых двух лет, 3,6 инъекции на 3-м году, и 3,3 инъекции в последний, четвертый, год наблюдения.

Не все пациенты с МО нуждаются в столь длительном и непрерывном лечении. У части пациентов на фоне систематического введения луцентиса может наступить длительная ремиссия отечного процесса. По данным этого исследования, у 44% пациентов наблюдалась резорбция МО (в 71% случаев последнее введение ранибизумаба проводилось в течение 2-го года лечения).

У части пациентов наблюдается упорное персистирующие течение отечного процесса, в таких случаях частота введения ранибизумаба составила 5,9 инъекции за 4-й год лечения, т. е. среди пациентов с окклюзией ЦВС имеется контингент резистентных к длительной систематизированной анти-VEGF-терапии.

Длительное многократное применение луцентиса показало не только его высокую эффективность, но и достоверную безопасность использования в течение нескольких лет. Частота угрожающих зрению местных осложнений и системных побочных эффектов была невысокой.

На основании многолетних исследований терапевтической активности препарата Луцентис при МО на фоне окклюзии основного ствола ЦВС мы сформулировали следующие рекомендации по его применению:

— у пациентов с окклюзией ЦВС при остроте зрения 0,5 и менее при выявлении МО целесообразно начинать лечение как можно раньше;

— первым этапом выполняется ежемесячное введение препарата до достижения максимальной остроты зрения, определяемой на трех последовательных ежемесячных визитах на фоне введения препарата Луцентис;

— далее возможен переход на схему с более длительными интервалами введения. Предпочтительным является режим «по необходимости» с ежемесячными осмотрами, таким образом подбирается индивидуальный режим лечения каждого пациента;

— показаниями к введению препарата являются следующие критерии: острота зрения 0,5 и ниже или толщина сетчатки в фовеолярной зоне 250 мкм и более либо персистенция или рецидив отечного процесса, приводящие к снижению зрения;

— режим введения препарата 1 раз в 3 мес имеет худшие анатомические и функциональные результаты. Наличие ишемии макулы и длительно существующий отек сетчатки (более 3 лет) являются плохими прогностическими факторами.

Афлиберцепт. Средство относится к группе анти-VEGF-препаратов. Его молекула представляет собой 2 фрагмента VEGF-рецепторов 1 и 2, соединенных FC-участком человеческого IgG1. Афлиберцепт «захватывает» («trap», ловушка), удерживает и блокирует молекулу VEGF сильнее, чем нативные рецепторы.

В 2012—2014 гг. опубликованы результаты рандомизированных исследований COPERNICUS [17, 18] и GALLILEO [19, 20], изучавших эффективность препарата VEGF Trap-Eye (афлиберцепт) при МО, обусловленном окклюзией ЦВС преимущественно неишемического подтипа. Оба исследования имеют схожий дизайн, но проводились в разных странах.

Результаты обоих исследований показали, что ежемесячное (в течение 6 мес) интравитреальное введение препарата способствует достоверному повышению зрительных функций и быстрой резорбции МО у большинства пациентов. Через 24 нед применения афлиберцепта повышение остроты зрения на 15 букв и более (3 строчки таблицы Snellen) наблюдалось у 56,1—60,2% пациентов, в то время как в контрольной группе (sham инъекции) аналогичное улучшение было лишь в 12,3—22,1% случаев [17, 19]. При этом среднее уменьшение толщины сетчатки в фовеолярной зоне составило 448,6—457,2 мкм в группе лечения по сравнению с 144,8—169,3 мкм в группе с естественным течением процесса [17, 19]. Частота местных осложнений и системных проявлений не отличалась в обеих группах.

Переход в последующем на режим с увеличением интервалов между инъекциями позволяет сохранить анатомические и функциональные результаты на прежнем уровне в течение как минимум 6 мес [18, 20]. Среднее количество инъекций за 6 мес составило 2,9 в исследовании COPERNICUS [18] и 2,5 в исследовании GALLILEO [20]. Лучшие показатели остроты зрения и ее динамики были в группе с перфузируемым подтипом течения по сравнению с ишемическим [18]. Данные исследования также показали, что более раннее начало лечения дает лучшие результаты.

В обоих исследованиях были случаи с резистентным течением МО, несмотря на ежемесячные инъекции. Как правило, острота зрения у этих пациентов была ниже, чем у тех, у которых наблюдался хороший ответ на терапию афлиберцептом.

И еще одно наблюдение можно сделать по результатам этой работы: если у пациентов, ранее не получавших афлиберцепт, начата терапия с режима «по необходимости», то повышение остроты зрения идет несколько медленнее, чем при ежемесячном введении, и не достигает такого же уровня. Так, повышение остроты зрения на 15 букв и более (3 строчки таблицы Snellen) выявлено лишь в 30,1—32,4% случаев (по сравнению с 56—60% в группе с ежемесячным полугодовым введением) [18, 20]. Медленное улучшение остроты зрения проходит на фоне значительного уменьшения толщины сетчатки — на 381, 8 мкм за 6 мес режима «по необходимости». В среднем за 6 мес было выполнено 3,8 инъекции. Эти данные получены у группы пациентов, которым лечение начато лишь на 25-й неделе исследования, т. е. при большей длительности патологии. Данное лечение можно назвать «отсроченным», поэтому объективно трудно оценить, что более повлияло на более низкие результаты терапии — длительность МО или режим лечения с большими интервалами между инъекциями («по необходимости»).

В настоящее время препарат, содержащий 2 мг афлиберцепта, предназначенный для интраокулярного введения, проходит клинические исследования в Российской Федерации.

В рамках исследования RETAIN у 9 пациентов с персистирующим МО на фоне систематического лечения ранибизумабом и остротой зрения менее 20/30 выполняли ЛК сетчатки [15]. Сначала проводили ЛК крайней периферии сетчатки и неперфузируемых зон внемакулярной локализации. При отсутствии признаков резорбции отека проводилось дополнительное введение ранибизумаба и ЛК зон средней периферии сетчатки. При продолжающейся персистенции отека на фоне регулярных введений ранибизумаба панретинальную ЛК дополняли ЛК типа «модифицированной решетки». Несмотря на постоянный мониторинг и агрессивное лечение, резорбция отека наблюдалась только у 1 пациента из 9.

В литературе имеются отдельные статьи, основанные на небольшом количестве клинического материала, авторы которых сочетают анти-VEGF-терапию с ЛК периферических неперфузируемых зон [21] и панретинальной ЛК [22]. Целью комбинированного лечения являлась попытка не только улучшить функциональные и анатомические результаты, но и уменьшить частоту интравитреальных введений препаратов за счет уменьшения площади неперфузируемых зон сетчатки. Результаты данных работ противоречивы, в связи с чем требуется дальнейшее проведение исследований.

Течение МО при окклюзиях ветвей ЦВС имеет ряд особенностей и зависит от уровня окклюзии (гемицентральная, аркадная, макулярная ветви ЦВС). Точной статистики частоты и сроков возникновения МО, динамики процесса в зависимости от уровня поражения на сегодняшний день не существует. Имеются лишь наблюдения отдельных авторов. По данным D. Shroff и соавт. [23], при давности процесса 7,5 мес МО наблюдается в среднем лишь в 5% случаев. S. Rogers и соавт. [24] наблюдали развитие МО в 5—15% в течение первого года заболевания.

В случае возникновения МО в острый период процесса спонтанная резорбция отека наблюдается у 18% пациентов в первые 4,5 мес, в последующие 3 мес исчезновение отека наблюдается у 41% пациентов без проведения какого-либо лечения [24].

Изучение динамики остроты зрения при естественном течении процесса проводилось в рамках исследования Branch Vein Occlusion Study (1984). Выводы этого исследования также крайне интересны:

— у 50% пациентов без лечения острота зрения повышается до 0,5 и выше в течение 6 мес;

— у 70% пациентов в течение первого года острота зрения возвращается к исходной;

— при отсутствии лечения острота зрения снижается в 20% случаев.

Учитывая высокую частоту спонтанной ремиссии МО при окклюзиях ветвей ЦВС, лечение следует проводить лишь в случаях доказанного персистирования отека в течение 2—3 мес наблюдения с обязательным выполнением ОКТ.

Рекомендации по лечению МО на фоне окклюзий ветвей ЦВС отличаются от тактики ведения пациентов с МО основного ствола ЦВС: отличаются подход к ЛК сетчатки и схемы введения некоторых инъекционных препаратов.

Длительное время ЛК сетчатки типа «модифицированной решетки» была «стандартом лечения» МО при окклюзиях ветвей ЦВС. Исследование Branch Vein Occlusion Study в 1984 г. показало, что ЛК сетчатки может дать стабильное и длительное (в течение 3 лет) умеренное повышение остроты зрения в случаях, если она проводится при персистенции отека 4 мес и более, при остроте зрения 0,5 и ниже и при отсутствии геморрагий [25]. Показатели и динамика остроты зрения достоверно улучшались при проведении ЛК по сравнению с аналогичными показателями при естественном течении процесса.

Внедрение в повседневную клиническую практику интравитреального введения препаратов изменило подход к ведению пациентов с МО, обусловленным окклюзией ветвей ЦВС.

Первым был применен триамцинолон ацетонид (препарат Триварис, «Аллерган», США) в исследовании SCORE [26]. Результаты данной работы показали, что при окклюзии ветви ЦВС проведение ЛК сетчатки типа «решетки» приводит к сопоставимым функциональным результатам по сравнению с интравитреальным введением триамцинолона ацетата (в дозах 1 и 4 мг) и имеет значительно меньшую частоту побочных эффектов, в частности случаев гипертензии.

В 2014 г. опубликованы результаты рандомизированного исследования, в котором сравнивались терапевтическая активность ЛК типа «модифицированной решетки» и интравитреальное введение ранибизумаба при МО на фоне окклюзий ветвей ЦВС [27]. Данные этой работы показали, что эффективность интравитреального введения ранибизумаба значительно превышает эффективность ЛК сетчатки. Улучшение остроты зрения наблюдается сразу после первого применения ранибизумаба, затем она постепенно повышается в течение всех 12 мес применения препарата (первые 6 мес ежемесячно, затем 6 мес в режиме «по необходимости»). В группе «стандартного лечения» средняя острота зрения снижалась до этапа проведения ЛК (13-я неделя), после которого наступило улучшение, но без достижения исходного уровня. В итоге к концу года острота зрения в группе терапии ранибизумабом увеличилась в среднем на 12 букв (ETDRS), а в группе ЛК сетчатки снизилась на 1,6 буквы (ETDRS). Средний показатель толщины сетчатки в фовеолярной зоне уменьшился на 361,7 мкм в группе терапии ранибизумабом и лишь на 175,6 мкм в группе «стандартного лечения».

Исследование VIBRANT [28], проводившееся в течение 24 нед, также показало более высокую эффективность применения афлиберцепта по сравнению с ЛК сетчатки типа «модифицированной решетки» [28]. Повышение остроты зрения на 15 букв и более (3 строки таблица Snellen) выявлено в 52,7% случаев после ежемесячного введения афлиберцепта в течение 6 мес. В группе ЛК сетчатки этот показатель составил 26,7%. Уменьшение средней толщины сетчатки в фовеолярной зоне в группе лечения афлиберцептом составило 280,5 мкм через 24 нед терапии и лишь 128,0 мкм в группе применения «модифицированной решетки».

Поэтому в настоящее время ЛК сетчатки типа «модифицированной решетки» в виде монотерапии выполняют, если отсутствует возможность проведения инъекционной терапии или имеются противопоказания к ее применению.

Дексаметазон. Эффективность и безопасность применения имплантата Озурдекс при МО на фоне окклюзии ветви ЦВС изучались в исследовании GENEVA [9].

Результаты данного исследования показали, что введение 0,7 мг дексаметазона у пациентов с МО на фоне окклюзии ветвей ЦВС также приводит к быстрому достоверному повышению остроты зрения и уменьшению толщины сетчатки в фовеолярной зоне. Максимальный эффект также, как и в группе с окклюзией ЦВС, наблюдается через 2 мес после введения с последующим постепенным снижением терапевтической активности в течение 6 мес. Увеличение остроты зрения на 15 букв (3 строки таблицы Snellen) через 2 мес выявлено в 30% случаев при введении дексаметазона в дозе 0,7 мг и в 13% наблюдений в контрольной группе. Через 3 мес после введения эти показатели составляли 24 и 15% соответственно.

Динамика средней остроты зрения достоверно отличалась от таковой при естественном течении процесса: в группе с дозой дексаметазона 0,7 мг средняя острота зрения повысилась на 10 букв (ETDRS) через 2 мес после введения препарата; через 3 мес повышение составило 9 букв, через 6 мес — 6 букв. В контрольной группе (sham-инъекции) через 2 мес средняя острота зрения улучшилась на 4—5 букв и более не изменялась в течение 6 мес наблюдения.

После второго введения озурдекса повышение остроты зрения на 15 букв и более (3 строки таблицы Snellen) наблюдалось в 28% случаев [10]. Динамика функциональных и анатомических показателей после повторного введения дексаметазона практически не отличалась от таковой после первого введения.

При многократном применении озурдекса [11] средний интервал между введениями составил 5,6 мес [12], наиболее выражена терапевтическая активность в сроки от 4-й до 20-й недели после введения. При этом повышение остроты зрения на 2 строки и более наблюдалось у 59,7% пациентов с МО на фоне окклюзии ветви ЦВС.

Частота побочных эффектов в исследовании GENEVA изложена в разделе «Тактика лечения макулярного отека при окклюзии основного ствола центральной вены сетчатки».

Ранибизумаб. Терапевтическая активность, частота побочных эффектов и осложнений ранибизумаба при МО на фоне окклюзий ветвей ЦВС также изучались этапно, как и в случаях окклюзии основного ствола ЦВС: BRAVO—HORIZON—RETAIN (дизайн исследования см. выше).

В исследовании BRAVO, как и в CRUISE, ежемесячное (в течение 6 мес) введение 0,3 или 0,5 мг ранибизумаба приводило к быстрому достоверно значительному дозозависимому повышению остроты зрения у большинства пациентов. Улучшение функциональных показателей шло параллельно с уменьшением толщины сетчатки в фовеолярной зоне. Динамика остроты зрения на фоне лечения отличалась от таковой при естественном течении процесса: повышение остроты зрения на 15 букв и более наблюдалось в 61% случаев в группе с дозой ранибизумаба 0,5 мг, у 55% пациентов в группе с дозой 0,3 мг и лишь в 29% случаев в контрольной группе.

Режим «по необходимости» в течение последующих 6 мес позволяет сохранить анатомические и функциональные результаты ежемесячного применения ранибизумаба [29]. Динамика остроты зрения также достоверно отличалась в группах лечения и контрольной группе.

Переход на режим осмотров 1 раз в 3 мес и увеличение интервалов между введениями ранибизумаба в течение 12 мес (исследование HORIZON) оказали лишь незначительный эффект на остроту зрения и показатель толщины сетчатки в фовеолярной зоне (исследование BRAVO) [30]. За второй год применения препарата было выполнено в среднем 2,1 инъекции при таких же показаниях к проведению дополнительной терапии: острота зрения 0,5 и ниже или толщина сетчатки в фовеолярной зоне 250 мкм и более, либо персистенция или рецидив отечного процесса, приводящие к снижению зрения.

Этими выводами результаты лечения пациентов с окклюзией ветви ЦВС отличаются от результатов терапии у пациентов с окклюзией основного ствола: при увеличении интервала между инъекциями ухудшались и функциональные, и анатомические результаты, несмотря на проведение за год в среднем 3,8 введения ранибизумаба в дозе 0,5 мг.

В исследование RETAIN (24 мес) вошли самые тяжелые случаи МО, связанные с окклюзией ветви ЦВС: этим пациентам было необходимо дополнительное лечение, несмотря на 2 предшествующих года терапии ранибизумабом. Лечение проводилось в режиме «по необходимости». Данные исследования RETAIN показали обнадеживающие результаты: на 4-м году применения ранибизумаба у пациентов с персистирующим и рецидивирующим МО в 50% случаев может наступить его длительная ремиссия (более 6 мес после последнего введения ранибизумаба) [15]. У 79,4% пациентов к концу всего исследования острота зрения была 0,5 и выше, у 88,5% — толщина сетчатки в фовеолярной зоне 250 мкм и меньше. В среднем на 4-м году терапии было выполнено 3,2 инъекции. Для купирования МО на фоне окклюзии ветви ЦВС в среднем потребовалось 14,8 инъекции за 53 мес наблюдения. Примерно у 80% пациентов, после резорбции МО максимальная корригируемая острота зрения была 20/40 и выше. Длительное 4-летнее исследование показало хорошую переносимость и безопасность препарата.

Афлиберцепт. О терапевтической эффективности афлиберцепта при МО на фоне окклюзии ветви ЦВС можно судить по данным исследования VIBRANT [28]. Целью этого исследования было сравнение результатов применения афлиберцепта и ЛК сетчатки типа «модифицированной решетки»; в данной работе нет группы с естественным течением процесса. На фоне ежемесячного введения (в течение 6 мес) 2 мг афлиберцепта наблюдались значительное улучшение зрительных функций и резорбция М.О. Повышение остроты зрения на 15 букв (3 строки таблицы Snellen) наблюдалось у 52,7% пациентов. Уменьшение толщины сетчатки в фовеолярной зоне за 6 мес составило в среднем 280,5 мкм. Частота местных осложнений и системных побочных эффектов в группах не различалась. В настоящее время данное исследование продолжается.

В настоящее время предпочтительным методом лечения отечной макулопатии на фоне окклюзий ветвей ЦВС является интравитреальное введение препаратов, ЛК сетчатки в виде «решетки» рассматривается как дополняющий способ терапии. Так, G. Coscas и соавт. [10] рекомендуют сочетать интравитреальные введение озурдекса с проведением ЛК типа «модифицированной решетки».

Лазеркоагуляция сетчатки типа «модифицированной решетки» проводилась у части пациентов на всех этапах исследований эффективности ранибизумаба. В исследовании BRAVO ЛК сетчатки была выполнена у 36% пациентов из группы лечения ранибизумабом в дозе 0,5 мг и у 67% пациентов контрольной группы [30]. В исследовании HORIZON лазерное лечение проведено в 9—13% случаев в разных группах [15].

Изучение эффективности монотерапии (ЛК сетчатки, интравитреальное введение ранибизумаба) и комбинированной терапии в сравнении в настоящее время проводится в рамках двух исследований RABAMES [31] и BRIGHTER [32]. Промежуточные результаты исследования RABAMES опубликованы в 2015 г. Но делать выводы еще рано, так как срок наблюдения составил лишь 6 мес (при группе наблюдения всего 30 случаев). Результаты исследования BRIGHTER еще не опубликованы.

У 9 пациентов в исследовании RETAIN на фоне регулярных введений ранибизумаба при упорном течении МО проводилась ЛК того сегмента периферической сетчатки, который соответствовал зоне пораженной вены. При отсутствии динамики МО на следующем осмотре проводили дополнительную ЛК сетчатки до объема панретинальной плюс «модифицированная решетка». Несмотря на максимально инъекционную и лазерную терапию резорбция отека наблюдалась лишь у 1 пациента из 9.

Таким образом, в настоящее время при окклюзии ветвей ЦВС ЛК сетчатки в виде «модифицированной решетки» может быть рекомендована как часть комбинированной терапии.

В исс?