Проблема лечения гнойных язв в развитой стадии и абсцессов роговой оболочки до настоящего времени имеет весьма важное и все более возрастающее значение в офтальмологии как в России, так и за рубежом [1—6].

Инфекционные язвы роговицы развиваются в результате интенсивного размножения микроорганизмов и сопутствующего воспаления и разрушения тканей роговицы. Среди них превалируют герпесвирусные, бактериальные, грибковые поражения и их миксты. В 70% случаев поражения роговицы протекают с изъязвлением передней ее поверхности. Данное состояние представляет серьезную угрозу для зрения и требует оказания неотложной помощи больному.

Гнойные язвы роговицы (ГЯР) в структуре заболеваний роговицы занимают второе место по распространенности после герпесвирусных поражений и первое по клинической тяжести и скоротечности и способны привести к неизлечимой слепоте. В связи с быстрой прогрессией инфекционного процесса в глазу больные с ГЯР нуждаются в срочной помощи [1, 7].

По данным А. Robles-Contreras и соавт. [8], частота заболеваемости бактериальным кератитом колеблется от 11 на 100 000 человек в США до 799 на 100 000 человек в развивающейся стране Непал. По данным В.А. Шаимовой [9], на долю бактериальной язвы роговицы приходится 47,3% всей воспалительной патологии роговой оболочки.

Авторы из развивающихся стран, таких как Индия, Китай, Непал, Нигерия, Гон-Конг, Колумбия называют инфекционные язвы роговицы главной причиной корнеальной слепоты и основным показанием к пересадке роговицы [3—5, 10—12].

Инфекционный кератит обычно развивается у людей, испытывающих действие факторов риска, способных ослабить систему поверхностной защиты глаза. В эту систему входят веки, слезная пленка, эпителий роговицы и нормальная микрофлора.

Основными причинами возникновения гнойной инфекции роговицы являются: 1) повреждения роговицы — микротравмы, травмы, ранения, ожоги, последствия взрывов и т. д.; 2) стероидоосложненные формы герпесвирусного кератита; 3) операции на роговице с пребыванием швов и без них — кератопластика, экстракция катаракты с роговичным разрезом, кератотомия, факоэмульсификация, ряд эксимер-лазерных операций, таких как фототерапевтическая и фоторефракционная кератэктомия, эпикератопластика и др.; 4) заболевания роговицы, сопровождающиеся ее эрозией, — кератиты, поверхностные дистрофии, лагофтальм, сухой синдром и др.; 5) ношение мягких контактных, в том числе, ортокератологических линз (ОКЛ); 6) «локальный сепсис» — блефариты, дакриоциститы, одонтогенные гранулемы, гаймориты, синуситы; 7) общие заболевания — иммунодефицит, заболевания печени, наркомания, алкоголизм и др. [13]. Далее мы рассмотрим каждый из этиологических факторов более подробно.

Вероятность развития ГЯР после травмы в сельской местности выше чем в городской. В.Ф. Войно-Ясенецкий в своей книге «Очерки гнойной хирургии» [14] описывает характерную микротравму — повреждение колосьями во время жатвы — как наиболее частый фактор развития ГЯР у сельского населения. Травма растительным материалом, а также травма частицами грязи или пыли считаются специфическими факторами риска развития грибковой инфекции роговицы [15].

R. Somabhai Katara и соавт. [11] в своей статье о роговичных язвах среди населения Западной Индии выделяет травму ветками и стеблями растений как наиболее частый механизм возникновения ГЯР — в 62% случаев, далее следует механическая тупая травма — в 11% случаев. Большинство авторов из развивающихся стран сходятся во мнении, что при таком механизме повреждения роговицы преобладает грибковая флора [3, 16, 17].

P.А. Гундорова [18] определила, что ранения глаза в 20—22% случаев сопровождались инфекционным процессом, вызываемым чаще всего пневмококком, стрептококком, стафилококком и реже — синегнойной палочкой.

А.А. Каспаров [19] в монографии «Офтальмогерпес» описывает характерный сценарий возникновения ГЯР на фоне герпетического кератита. По мнению автора, предпосылками для возникновения ГЯР являются длительно существующие (1—2 мес) герпесвирусные изъязвления роговицы, местная кортикостероидная терапия (инстилляции, периокулярные инъекции) и сниженный иммунитет. Автор приводит меткое выражение французских офтальмологов: «Вирусы выносят приговор, а бактерии приводят его в исполнение». Заболевания с таким генезом отличаются клинической тяжестью и скоротечностью, образованием абсцессов, перфорации или полного расплавления роговицы с возникновением гнойного эндофтальмита. Последний, наряду со вторичной глаукомой и острым ретинальным некрозом сетчатки, является наиболее частой причиной гибели глаза.

С этим мнением согласен J. Krachmer [20]. Tак, он относит местную иммуносупрессию после длительного использования кортикостероидов и потерю чувствительности роговицы после перенесенного герпетического кератита к состояниям роговицы, повышающим вероятность ее инфицирования.

D. Lyon [21] особенно подчеркивает, что характерное снижение чувствительности роговицы после перенесенного герпетического кератита, вызванного вирусом herpes simplex или varicella zoster, делает этих больных значительно более восприимчивыми к вторичной инфекции.

Некоторые авторы высказывают мнение, что, помимо непосредственного разрушения эпителия под действием вируса, часто наблюдается его токсическое поражение стероидами и противовирусными средствами, которое также может привести к эпителиопатии и последующему развитию бактериального кератита [22, 23].

Герпетический кератит является одним из ярких примеров предсуществующей патологии роговицы, которая впоследствии может привести к ее вторичному инфицированию.

Операции без швов. Зафиксированы случаи развития бактериального кератита после радиальной или поперечной кератотомии, а также LASIK [24—27]. По оценкам исследователей, после рефракционной кератотомии инфицирование может происходить у 0,01—0,05% пациентов, причем как в раннем послеоперационном периоде, так и спустя несколько лет. В последнем случае процесс начинается поверхностно в области послеоперационного рубца, преимущественно в нижних отделах роговицы; примерно у половины таких пациентов развитие кератита связано с ношением контактных линз (КЛ) [25, 28, 29]. При этом наиболее распространенным, но не единственно возможным возбудителем является бактерия Staphylococcus aureus [29, 30].

Шероховатость эпителия, нестабильность слезной пленки, зияние послеоперационной раны и снижение чувствительности роговицы — все эти факторы повышают вероятность развития инфекции. Было установлено, что частота бактериального кератита после других кераторефракционных вмешательств, таких как послабляющие разрезы после предшествующей кератопластики, эпикератопластика, интраламеллярное введение гидрогеля и эксимерлазерная фототерапевтическая или фоторефракционная кератэктомия, ниже, чем после LASIK [31, 32].

Помимо обычного для рефракционной хирургии набора возбудителей, у пациентов, перенесших LASIK, чаще, чем в других группах, обнаруживают микобактерии [25, 26, 33].

Как и в случае кератотомии, бактериальный кератит после LASIK нередко связан с инфицированием хирургических инструментов [34].

Описаны единичные случаи развития гнойных склерокератитов в зоне туннельного разреза после факоэмульсификации (ФЭ). L. Ormerod и соавт. [35] представили ретроспективное описание 2 пожилых больных, у которых постоперационный бактериальный эндофтальмит, приведший к слепоте, сочетался с быстропрогрессирующим бактериальным склерокератитом и некрозом склерального клапана. У 1 из 2 больных отмечено безболевое течение болезни. ФЭ у обоих пациентов была произведена через длинный склеророговичный туннельный разрез, хорошо отграниченный его внутренней губой от передней камеры по типу «тугой печати». В литературе недостаточно освещены вопросы хирургического лечения гнойных склерокератитов, развившихся в зоне туннельных разрезов после ФЭ.

Операции со швами. А.А. Каспаров и соавт. [36] проанализировали истории болезни 58 пациентов с ГЯР в области швов. В своей работе авторы описывают персистирующую микротравму провисшими швами как одну из причин развития гнойного воспаления роговицы и склеры. Пациенты обращались в послеоперационном периоде после экстракции катаракты, сквозной кератопластики и обработки проникающей раны роговицы. В этой работе представлена следующая последовательность факторов патогенеза: провисшие вследствие постоянного движения век швы («симптом мочалки») нарушают целостность эпителиального покрова; в зоне деэпителизации происходит инвазия бактерий и их размножение с выделением энзимов и токсинов, что в свою очередь приводит к быстрому разрушению молодой соединительной ткани в области рубца и перфорации роговицы.

У пациентов, перенесших пересадку роговицы, бактериальный кератит может развиться в любой момент [37]. В раннем послеоперационном периоде источником заражения скорее всего являются донорская роговица или хирургические инструменты. Однако в большинстве случаев кератит развивается в позднем послеоперационном периоде, уже после выписки из стационара [38].

По данным ретроспективных исследований, частота развития бактериального кератита после кератопластики составляет приблизительно 2—5%. Ведущим фактором риска было признано назначение таким пациентам мягких контактных линз (МКЛ) пролонгированного ношения [39].

Мы наблюдали несколько случаев развития гнойных язв роговичных трансплантатов в сроки от 2 до 5 мес после операции сквозной пересадки роговицы. Во всех случаях инфекционный процесс развился в течение нескольких дней — 2 нед после установки лечебной МКЛ пальцами, выполненной медработниками отделений контактной коррекции других медучреждений. В 3 случаях из 4 высевался эпидермальный стафилококк. В этой связи мы акцентируем внимание на том, что установку лечебных МКЛ на глазах с роговичными трансплантатами до снятия роговичного шва следует проводить только стерильным шовным пинцетом с последующей инстилляцией в конъюнктивальную полость раствора антисептика либо антибиотика.

К другим факторам риска относят хронические изменения эпителия, частое применение местных кортикостероидов или других препаратов, сопутствующий синдром сухого глаза, а также различные проблемы, связанные со швами [40, 41]. Ослабленные, порванные или прорезавшиеся швы являются местом скопления микроорганизмов и могут служить воротами инфекции. Кроме того, бактерии могут оказаться втянутыми в толщу роговицы в момент удаления швов.

При инфекционном кератите наблюдается тенденция к распространению сопутствующего хронического воспаления на периферическую зону трансплантата или интраламеллярно в случае послойной кератопластики, как, например, при инфекционной кристаллической кератопатии.

Такие патологии, как рубцовый пемфигоид, синдром Stevens-Johnsons, атопический кератоконъюнктивит, химический и радиационный ожог глаз, а также недостаток витамина, А могут привести к плоскоклеточной метаплазии эпителия поверхностных структур глаза, что в свою очередь вызывает потерю стабильности слезной пленки. Разрушение гликокаликса эпителиоцитов ослабляет поверхностную систему защиты и способствует адгезии бактерий с последующим развитием кератита. Бактериальный кератит (обычно стафилококковой или стрептококковой этиологии) может осложнить течение эрозии роговицы, развившейся на фоне дистрофии базальной мембраны эпителия, решетчатой дистрофии роговицы, а также весеннего или атопического кератоконъюнктивита [42].

J. Krachmer [20] в своей монографии, посвященной болезням роговицы, отмечает такие этиологические факторы в развитии ГЯР, как нарушения функций придаточного аппарата глаза — несмыкание век и нарушение моргания — у пациентов с травмами век или неврологическими поражениями различного генеза.

Особую роль J. Krachmer уделяет слезе. Помимо упомянутой многими исследователями нехватки слезы того или иного происхождения, автор обращает внимание на нарушение состава слезы, снижение концентрации в ней защитных факторов, таких как иммуноглобулины, различные ферменты (лизоцим, церулоплазмин и др.).

Хроническая колонизация и инфицирование краев век или слезоотводящей системы предрасполагают к развитию бактериального кератита даже при незначительной травме роговицы. Хроническая эпифора вследствие обструкции носослезного протока может привести к снижению концентрации некоторых антибактериальных веществ в слезной пленке [43, 44]. Однако чаще предрасположенность роговицы к бактериальной инвазии можно объяснить наличием синдрома сухого глаза с дефицитом продукции водного слоя слезной пленки и плохим смачиванием поверхности, возможно развившегося на фоне ревматического заболевания, ВИЧ-инфекции или рубцевания конъюнктивы [45].

Нарушение чувствительности роговицы при патологии первой ветви тройничного нерва, паралитический лагофтальм, нейропаралитический кератит, связанный с повреждением лицевого нерва во время удаления невриномы слухового нерва в области мостомозжечкового угла, ослабление рефлекса Белла, лагофтальм у больных, находящихся в коме, а также выраженный экзофтальм с неполным смыканием век при тиреотоксической эндокринопатии также являются факторами риска развития гнойных кератитов и язв роговицы [46—48].

Ношение контактных линз (КЛ) в развитых странах признано наиболее распространенным фактором риска развития бактериального кератита [49]. Случаи заболевания были зафиксированы при использовании КЛ всех типов. По данным исследований, в 1980-х гг. в США ежегодная заболеваемость язвенным кератитом среди пользователей КЛ составляла 0,02% для жестких линз (PMMA), 0,04% — для жестких газопроницаемых линз, 0,04% — для мягких линз дневного ношения и 0,2% — для мягких линз пролонгированного ношения. Бактериальный кератит может развиваться также на фоне ношения одноразовых МКЛ [49—51]. Исследования, проведенные методом случайной выборки, показали, что главным фактором риска развития кератита у пользователей КЛ является оставление линз на глазах на время сна [52]. Непрерывное ношение КЛ примерно в 10 раз повышает вероятность развития инфекционного кератита, причем риск тем выше, чем больше ночей линзы оставались на глазах. В среднем вероятность развития инфекционного кератита за весь период использования КЛ составляет 1,5% [53].

Точных статистических данных о частоте возникновения микробных кератитов на фоне применения ОКЛ нет, однако с 2001 г. наблюдается увеличение количества публикаций о случаях микробного кератита (МК) (в том числе, его тяжелого течения) у пациентов, использующих ОКЛ [53]. Большинство сообщений из Восточной Азии, возможно, из-за более широкого использования ОКЛ вследствие высокого распространения близорукости в этой части мира.

M. Bullimore и соавт. из США (2013) приводят данные об общей заболеваемости МК у пользователей ОКЛ: 7,7 на 10 000 пациентов в год; у детей — 13,9 на 10 000 пациентов в год.

С. Rapuano [54], анализируя публикации последних лет, посвященные МК в педиатрической практике в Азии, приводит данные о том, что 19—40% случаев инфекционных кератитов у детей были связаны с ношением ОКЛ. Основными инфекционными агентами, вызывающими МК у пользователей ОКЛ, являются Acantamoeba, P. aueroginosa и коагулазонегативный стафилококк.

I. Maltseva и соавт. [56] приводят данные о том, что продукция антимикробных пептидов клетками роговичного эпителия критически снижается при ношении КЛ.

Некоторые авторы отдельно рассматривают КЛ как фактор, способствующий нарушению целостности эпителия. Это происходит за счет микротравматизации эпителия и бактериальной инвазии [57].

К развитию инфекционного кератита, ассоциированного с ношением КЛ, особенно предрасположены три группы пациентов: а) с афакией, б) перенесших кератопластику и в) страдающих хронической кератопатией, которая требует использования бандажной линзы. Частота развития инфекционного кератита у пациентов с афакией заметно выше, чем у пользователей косметических К.Л. Было подсчитано, что инфекционный кератит поражает около 0,5% пациентов, использующих КЛ для коррекции афакии, причем 1—5% случаев приходится на долю МКЛ пролонгированного ношения. Ношение К.Л. также повышает риск развития бактериального кератита у пациентов с отеком роговицы или перенесших кератопластику [58]. Сообщалось, что бактериальный кератит развивается у 1—5% пациентов, использующих МКЛ с терапевтической целью. Предсуществующая кератопатия дополнительно повышает риск развития инфекционного кератита редкой этиологии в этой группе пациентов. По некоторым данным, заболеваемость на 2% выше при использовании КЛ пролонгированного ношения после сквозной кератопластики [59].

В период, когда производство КЛ только начиналось, нередко происходила их контаминация бактериями рода Pseudomonas или грибами. Сейчас стерильность КЛ обеспечивается более высокими стандартами качества и новыми способами упаковки. Однако в последующем загрязнение линз часто происходит вследствие неправильного обращения. Многие пациенты с бактериальным кератитом, развившимся на фоне ношения КЛ, регулярно пренебрегали рекомендациями по уходу за ними [53]. В этом случае при исследовании посева и соскоба роговицы, контейнера или раствора для хранения линз может быть выявлен один и тот же возбудитель [60]. Исследование, проведенное T. Gray и соавт. [61], показало, что из 101 контейнера для хранения КЛ длительного ношения лишь 19 (19%) сохраняли стерильность. В остальном 81 (81%) контейнере был зарегистрирован рост патогенов: бактерий — в 78 (77%), грибов — в 24 (24%), простейших — в 20 (20%).

Наиболее часто в анализах пациентов с бактериальным кератитом, развившимся на фоне ношения КЛ, обнаруживают бактерии рода Pseudomonas [62]. Кроме того, бактерии Pseudomonas aeruginosa и другие часто обнаруживались в водопроводной и бутилированной воде, используемой во время приготовления солевых растворов для ухода за К.Л. Вне зависимости от материала КЛ бактерии способны прикрепляться к их поверхности и оставаться там даже при погружении в заполненный раствором контейнер [63]. Легче всего бактерии оседают на старых КЛ, поверхность которых стала шероховатой или покрылась белковыми и муциновыми отложениями [64]. Применение К.Л. пролонгированного ношения связано с более высоким риском инфицирования вследствие скопления под линзой большого количества органических остатков и более интенсивной, чем обычно, бактериальной колонизации роговицы [65]. Сезонные колебания частоты развития бактериального кератита, ассоциированного с ношением КЛ, могут быть связаны с некоторыми видами активности, например плаванием в летнее время года [66]. Ношение К.Л. не всегда отражается на состоянии микрофлоры конъюнктивальной полости, но некоторые средства дезинфекции линз могут влиять на ее состав.

Медицинские работники, пользующиеся КЛ, находятся в группе риска развития бактериального кератита, вызванного резистентными штаммами, хотя, конечно, это не значит, что микрофлора конъюнктивы у них обязательно должна быть нарушена [67].

Ношение КЛ может повлиять и на состояние здоровой роговицы. Надевание и снятие линз может сопровождаться образованием эрозий роговицы, истончением эпителия, образованием микрокист, снижением митотической активности и скорости эксфолиации клеток эпителия, ускорением анаэробного метаболизма и нарушением функции эндотелия. Развитию синдрома «тесной линзы» (tight-lens syndrome), а также синдрома перенашивания КЛ, могут способствовать несоответствие кривизны линзы и роговицы, плохое ее увлажнение, низкая проницаемость для кислорода и повторяющийся ночной гипоксический стресс. Гипоксия роговицы и сопровождающая ее дисфункция эндотелия могут привести к развитию острого отека эпителия, что в свою очередь повышает вероятность бактериальной инвазии. Кроме того, риск развития бактериального кератита на фоне ношения КЛ может повышаться при некоторых предсуществующих патологических состояниях, таких как синдром сухого глаза или снижение чувствительности роговицы [59, 68].

Грибковый кератит на фоне ношения МКЛ развивается гораздо реже, чем бактериальный. K. Wilhelmus и соавт. [69] зарегистрировали случаи грибкового кератита у 4 (4%) из 90 пациентов, использующих косметические КЛ и КЛ для коррекции афакии, и у 4 (27%) из 15 пациентов с лечебными бандажными КЛ.

Нитчатые (Fusarium, Aspergillius) грибковые кератиты чаще развиваются при применении косметических линз, тогда как кератиты, вызванные дрожжевыми грибами Candida spp., — у пациентов, использующих лечебные бандажные КЛ [20].

Пролонгированный режим ношения КЛ и нарушение правил ухода за ними повышает риск развития акантамебного кератита (АК) [70]. Сопутствующая бактериальная инфекция при АК обнаруживается довольно часто, по данным H. Kaufmann — у 58% больных [71]. Предполагается, что бактерии повышают патогенность акантамеб, так как служат последним источником питания до тех пор, пока некроз стромы приведет к освобождению других источников питательного материала [72].

В.Ф. Войно-Ясенецкий в своей книге «Очерки гнойной хирургии» 1934 г. [14] перечислил этиологические факторы гнойной инфекции роговицы, актуальность которых сохраняется по сей день. В связи с особенностью контингента (в основном сельское население) и времени (Россия 30-х годов) главным этиологическим фактором автор считал локальный сепсис, а именно — инфекции слезных путей (дакриоцистит, абсцесс слезного мешка); периостит верхней челюсти, обусловленный периодонтитом премоляров и первого моляра; абсцесс щеки; неспецифическое или специфическое (туберкулез, рак, сифилис) воспаление в пазухах черепа (гайморовы, фронтальные, ячейки решетчатой кости); фурункул, карбункул лица. В.Ф. Войно-Ясенецким были предложены оригинальные методы экстирпации слезного мешка, дренирующего «под язвой» разреза роговицы, энуклеации с последующей ревизией и удалением жировой клетчатки орбиты, различные способы коагуляции. А.А. Каспаров [13] считает наличие очагов хронической инфекции (кисты и гранулемы корней зубов, гайморит) одной из основных причин развития ГЯР вследствие эндогенного распространения инфекции. Авторы предлагают радикально подходить к санации очагов инфекции, угрожающих глазу, считая это необходимым условием спасения глаза и сохранения зрения.

Буллезная кератопатия (БК) в развитой стадии характеризуется нарастающим отеком роговицы и формированием булл, самопроизвольное вскрытие которых приводит к образованию рецидивирующих эрозий роговицы. Учитывая частоту образования эрозий при БК, а также пожилой возраст пациентов, имеется довольно высокий риск присоединения вторичной инфекции. Так, по данным литературы, частота ГЯР у больных с БК составляет 4,7—13% [19, 73, 74].

Системные нарушения, такие как недостаточность питания, диабет, коллагенозы, хронический алкоголизм, могут влиять на состояние поверхностных структур глазного яблока и повышать риск развития кератита, вызванного нетипичным возбудителем, например бактериями рода Moraxella [75]. Частота развития инфекционного кератита среди пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) сопоставима с показателями в здоровой популяции. Однако тяжесть течения и резистентность к антибактериальным препаратам в этой группе, как правило, выше [76].

Курение крэк-кокаина также может сопровождаться инфицированием роговицы, вероятно, вследствие его клеточной и нейротоксичности [77].

Были зафиксированы случаи нозокомиального инфицирования на фоне лагофтальма с обнажением роговицы у пациентов, пострадавших от ожогов, а также находящихся под наркозом или в коме. Кроме того, инфицирование роговицы может произойти при неосторожном обращении младшего медицинского персонала реанимационного отделения с трубками и растворами системы искусственной вентиляции легких [78, 79].

Факторы защиты глаза. Человеческий глаз имеет ряд защитных механизмов, предотвращающих колонизацию роговицы бактериями. В систему защиты поверхности глаза входят веки, слезная пленка, эпителий роговицы, конъюнктива, нормальная микрофлора.

Моргание позволяет механически удалить микробы с поверхности глаза и распределить слезную пленку для увлажнения эпителиального покрова конъюнктивы и роговицы.

Базальная слезопродукция составляет 1—2 мкл/мин, но при действии раздражителя объем слезы в конъюнктивальной полости может полностью обновляться каждые 15 с. Главными причинами повышения восприимчивости поверхностных структур глаза к инфекции являются нарушения состава слезы, ее объема или системы отведения. Слезная пленка увлажняет эпителиальный покров конъюнктивы и роговицы, а многие белки в ее составе оказывают антибактериальное действие: секретируемые иммуноглобулины, компоненты комплемента, лизоцим, лактоферрин, бета-лизины, орозомукоид, церулоплазмин [80]. Лизоцим, связываясь с пептидогликанами клеточной стенки чувствительных к нему бактерий и запуская их агрегацию, регулирует состав микрофлоры поверхности глаза. Лактоферрин и церулоплазмин связывают ионы железа, чем подавляют рост бактерий. Кроме того, лактоферрин оказывает прямой бактерицидный эффект благодаря взаимодействию с супероксид-продуцирующей системой муцинового слоя слезной пленки [81, 82].

Плотные соединения эпителиальных клеток роговицы препятствуют попаданию бактерий в строму. Также клетки эпителия роговицы обладают способностью к фагоцитозу и межклеточной транспортировке поглощенных частиц, что является дополнительным способом удаления возбудителя [20, 83].

Важным фактором антибактериальной защиты поверхности глаза являются рецепторы эпителия, распознающие консервативные последовательности, входящие в состав микроорганизмов (липополисахарид, флагеллин, двухцепочечные РНК и др.). Это так называемые «рецепторы распознавания образов» или «паттерн-распознающие рецепторы». Существует несколько групп таких рецепторов, среди которых наиболее изучена группа Toll-like рецепторов (TLR). Их активация приводит к секреции цитокинов, противомикробных пептидов, что в свою очередь ведет к целенаправленному движению иммунных клеток к очагу воспаления [84].

Так, дефицит TLR4 у мышей приводит к образованию восприимчивого к инфекции фенотипа и более тяжелому течению экспериментального кератита. Также на мышиной модели кератита, вызванного S. aureus, было показано, что «выключение» TLR9 приводит к накоплению бактерий в толще роговицы, но одновременно снижает ее лейкоцитарную инфильтрацию и разрушение [7].

Таким образом, очевидно, что TLR увеличивают силу воспалительного ответа на возбудитель.

А. Kumar и соавт. [85] отмечают, что профилактическое применение агониста TLR5 (флагеллина) у лабораторных мышей значимо снижает тяжесть вызванного впоследствии инфекционного процесса на роговице. Такой же результат — повышенная экспрессия антимикробных пептидов при активации TLR — получен in vitro на культуре роговичного эпителия. Данные результаты позволяют предположить возможность использования активации TLR как профилактической меры, предупреждающей тяжелое течение бактериального кератита.

Под эпителием конъюнктивы располагается лимфатическая ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками (mucosal-associated lymphoid tissue, MALT), которая представляет собой скопление большого числа лимфатических клеток, обеспечивающих специфическую иммунную защиту поверхности глаза [20]. Размножению патогенных бактерий также препятствует нормальная микробиота конъюнктивы, состоящая из свободно плавающих и неподвижных, прикрепленных к поверхностным тканям глаза бактерий. Продукты метаболизма бактерий-симбионтов — бактериоцины — способны подавлять рост Pneumococci и грамотрицательных палочек [20].

Неадекватное местное применение антибиотиков может уничтожить нормальную микробиоту и предрасположить роговицу к развитию агрессивных оппортунистических инфекций, особенно при наличии какого-либо другого заболевания роговицы или травмы.

Факторы вирулентности микроорганизмов. Нарушение целостности эпителия роговицы (вследствие травмы, ранения, попадания инородного тела, ожога и пр.) является одним из главных факторов риска развития ГЯР. Проникать сквозь неповрежденный эпителий способны лишь некоторые патогены, а именно Neisseria gonorrhoeae, Corynebacteriu diphtheria, Haemophilis aegyptus и Listeria monocytogenes [20].

Минимальная заражающая доза возбудителя, достаточная для развития у человека инфекционного кератита, неизвестна. Теоретически процесс может начаться при попадании на роговицу даже одной жизнеспособной бактерии. Было показано, что для провоцирования кератита на животной модели достаточно всего 50 бактерий P. аeruginosa и 100 бактерий S. aureus.

Весьма важным с клинической точки зрения является наличие у грамотрицательных бактерий, в частности синегнойной палочки, двух феноменов, играющих важную роль в формировании ее высокой вирулентности: «молекулярного шприца» (введение экзоэнзимов из внутренней среды бактериальной клетки в клетки-мишени макроорганизма) [86] и наличие межклеточной сигнальной системы, так называемого «чувства кворума» («quorum sensing») — механизма, который регулирует плотность клеток бактериальной популяции и отвечает за контроль продукции многих внеклеточных факторов патогенности, что обеспечивает бактериям преодоление защитных сил макроорганизма при инфекции. Под контролем данной системы находятся синтез всех экзотоксинов, а также образование биопленки, структура и физиологические свойства которой обеспечивают повышение устойчивости к антибиотикам, антисептикам, дезинфектантам и влиянию со стороны иммунной системы и других факторов защиты макроорганизма [87]. Наличие у синегнойной палочки перечисленных факторов вирулентности приводит к тому, что вызываемые ею инфекции могут быть опасными и иногда молниеносными.

Подобными же механизмами адгезии, колонизации (в том числе образование биопленок, устойчивых к противогрибковым лекарственным средствам), инвазии и секреции протеаз обладают и различные виды грибов. Адгезивные свойства грибов возрастают при воздействии на ткани глаза антибиотиков и глюкокортикоидных гормонов. Помимо этого, некоторые адгезины грибов по своей структуре напоминают рецепторные белки собственных клеток организма, что увеличивает степень адгезии и снижает вероятность иммунного ответа. По-видимому, именно с этим фактом связано более медленное развитие грибкового кератита по сравнению с бактериальным.

Биопленка из органических полимеров, продуцируемая микробами, усиливает их агрегацию, обеспечивает сохранность во время адгезии и способствует интенсивному размножению на раннем этапе патологического процесса [88, 89].

Запуск механизма повреждения. Гнойный кератит развивается, если микроорганизмам удается «обойти» защитную систему хозяина. В процессе эволюции у бактерий и грибов сформировались механизмы ингибирования факторов естественной защиты макроорганизма — антилактоферриновая, антииммуноглобулиновая, антилизоцимная, антикомплементарная активность и др.

Попав на роговицу, болезнетворный микроорганизм должен осуществить стадии адгезии и инвазии для того чтобы вызвать воспаление и последующее разрушение ткани.

После травмы возбудитель оседает на поврежденной поверхности роговицы и остается там, несмотря на действие слезы и моргание. Вскоре после травмы жизнеспособные бактерии прикрепляются к поврежденным эпителиальным клеткам, базальной мембране эпителия или оголенной строме на краю раны [90].

Процесс начинается со взаимодействия адгезинов бактерий с гликопротеиновыми рецепторами на поверхности эпителия роговицы и колонизации элементов внеклеточного матрикса роговицы — фибронектина, коллагена и ламинина [91]. Бактерии рода P. aeruginosa и Neisseria используют пили (фимбрии), представляющие собой тонкие, 4—10 нм в диаметре, белковые филаменты на поверхности клетки, для прикрепления к эпителию роговицы, что определяет более высокую частоту инфицирования такими бактериями, как S. aureus, S. pneumoniae и P. aerugenosa [92].

Как правило, при развитии гнойного кератита нарушаются нормальные свойства эпителия — он отслаивается и эрозируется. Поверхностные гнойные инфильтраты очень часто подвергаются распаду и изъязвлению — происходит некроз ткани с образованием язвы.

Следующая стадия — стадия инвазии бактерии. Бактериальная инвазия начинается в течение нескольких часов после инфицирования раны роговицы [93] или надевания контаминированной КЛ [94]. Поверхностные белки бактерий — инвазины — взаимодействуют с поверхностными белками эпителиоцитов — интегринами, что вызывает фагоцитоз микроорганизма эпителиальной клеткой.

Основным действующим фактором на этой стадии является высвобождение бактериальных протеаз (металлопротеиназ и др.), которые «расплавляют» межклеточный матрикс, позволяя микробам проникнуть в толщу роговицы [95].

При этом капсула бактерий выполняет защитную роль и в ряде случаев пре