Болезнь Гентингтона (БГ) — аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующими двигательными, когнитивными и психическими нарушениями. Заболевание развивается обычно в зрелом возрасте и приводит к инвалидизации и уменьшению продолжительности жизни [1]. Заболевание распространено повсеместно, инцидентность в среднем оценивается как 1:10 000. В течении заболевания выделяют доклиническую стадию, определяемую у носителей гена болезни без двигательных и иных характерных нарушений, и клиническую стадию. Диагностика клинической стадии БГ основывается на появлении моторных симптомов, однако возможен и немоторный дебют заболевания, связанный с когнитивными и поведенческими нарушениями. В таких случаях время начала заболевания определяют лишь ретроспективно, работая с больным на стадии развернутых клинических проявлений. Особый интерес представляет поиск наиболее ранних симптомов болезни и биологических маркеров, отражающих прогрессирование нейродегенеративного процесса. Известно, что офтальмологические проявления присутствуют как на клинической, так и доклинической стадии нейродегенеративных заболеваний, но их спектр, клиническая значимость и потенциал использования в качестве биомаркеров при БГ остаются мало изученными.

Генетический дефект при БГ заключается в увеличении числа повторов триплета цитозин-аденин-гуанин (ЦАГ), кодирующего аминокислоту глутамин, в гене IT15, несущем информацию о структуре белка гентингтина [2, 3]. Гентингтин — многофункциональный убиквитарный белок с мол. массой около 350 кД, более распространенный в нейронах и глиальных клетках головного мозга. Нормальный, или «дикий», тип гентингтина (Htt) участвует в ядерном и аксоплазматическом транспорте, регуляции транскрипции и апоптоза, выполняет ряд функций в пре- и постсинаптических окончаниях; гентингтин также связан с регуляцией активности микроглии. Ряд белков (гентингтинсвязанный белок-1) опосредуют взаимодействие гентингтина с белками транспортных систем, в частности с кинезином, динактином и динеином сети микротрубочек, определяя его роль в антеро- и ретроградном аксональном транспорте. При Б.Г. действие мутации на организм осуществляется в двух направлениях: потеря функций нормального белка — «loss-of-function» и приобретение новых патологических функций — «gain-of-function». Увеличение числа ЦАГ-повторов ведет к формированию неустойчивой конформации и накоплению конгломератов белка в цитоплазме и ядре клетки. Мутантный белок образует агрегаты с другими протеинами, вовлекая другие клеточные системы в патологический процесс, а формирующиеся внутриклеточные отложения сами по себе являются токсичными для клетки.

При моделировании БГ поражение сетчатки было впервые обнаружено на модели дрозофилы: прогрессирующее поражение слоя фоторецепторов с отложением белковых агрегатов коррелировало с длиной цепи глутаминовых ЦАГ-повторов [4]. Также на модели дрозофилы было установлено, что антиапоптотический шаперон HSP70 препятствует агрегации гентингтина и увеличивает его деградацию протеосомами, что уменьшает гибель фоторецепторов [5]. Некоторые авторы отмечают, что у млекопитающих эффективная деградация гентингтина невозможна вследствие подавления активности протеосом в процессе развития БГ [6]. У трансгенных мышей линий R6/1 и R6/2 описаны дегенерация палочек и колбочек и снижение плотности клеток в наружных слоях сетчатки, сопровождающееся отложением агрегатов гентингтина и убиквитина [7—9]. На мышах линии HdhQ150 было показано, что уже на доклинической стадии БГ сетчатка аккумулирует мутантный белок [10]. По данным общей электроретинографии, поражение фоторецепторов развивается одновременно с появлением неврологической симптоматики, причем колбочки поражаются раньше и в большей степени, чем палочки [11].

Внутриядерные включения агрегатов гентингтина присутствуют во всех слоях сетчатки, включая слой ганглиозных клеток, внутренний ядерный и слой фоторецепторов. Агрегаты белка отсутствуют в элементах, не относящихся к нервной ткани, — пигментном эпителии и сосудистой оболочке глаза [11]. По данным прижизненной офтальмоскопии, очаги дегенерации нейронов определяются в виде белых пятен по всей поверхности сетчатки. На мышиной модели R6/1 в колбочках отмечается полная потеря опсина и нарушение передачи светового импульса — фототрансдукции на 13-й неделе жизни [12]. Подобные изменения обнаруживались раньше на мышиной модели R6/2, что соответствует более агрессивному течению болезни у этой линии [7, 9]. Снижение концентрации опсина и других белков фототрансдукции, например трансдуцина, связывают с подавлением их экспрессии, вызванной действием белковых агрегатов гентингтина [13]. Кроме того, гентингтин нарушает внутриклеточный транспорт опсина из внутреннего во внешний сегмент колбочек, опосредованно взаимодействуя с белками динеином и кинезином [3, 10]. На последующих стадиях происходит ремоделирование, глиоз сетчатки — разрастание мюллеровых клеток, что может рассматриваться как ответ на потерю фоторецепторов [11, 12].

В гибели нейронов при БГ играет роль не только образование белковых агрегатов, но и дисфункция энергетических систем, эксайтотоксичность, нарушения транскрипции [11, 13, 14]. К механизмам дегенерации сетчатки относят кальцийзависимое увеличение выброса нейротрансмиттеров фоторецепторами, снижение экспрессии генов, отвечающих за фототрансдукцию, дифференцировку фоторецепторов и образование коннексинов, необходимых для формирования нексусов — щелевых контактов [7, 11]. Особую роль играет нарушение работы системы убиквитина и протеосом: гентингтин образует агрегаты с убиквитином, а протеосомы не способны их разрушить [6]. Также определенное значение в дегенерации фоторецепторов имеет снижение концентрации факторов транскрипции, в частности Pcaf [16].

Данных, свидетельствующих о поражении сетчатки у пациентов с БГ, немного. При обследовании группы больных с клинической стадией БГ было выявлено снижение порога чувствительности сетчатки [17]. Исследование структуры сетчатки у 69-летнего пациента с БГ посмертно показало отсутствие специфических для БГ агрегатов гентингтина и убиквитина в сетчатке, сохранность слоя фоторецепторов [18]. Эти данные указывают на вероятное существование разных клинических фенотипов БГ, сопровождающихся наличием или отсутствием поражения структур зрительного анализатора. Описание характерной для БГ офтальмоскопической картины в доступной научной литературе не найдено.

Таким образом, на ряде биологических моделей БГ накоплено достаточно данных, чтобы говорить о специфическом поражении сетчатки, включающем нарушение образования белков, дегенерацию фоторецепторов и ремоделирование сетчатки. Учитывая специфичность проявлений, а также доступность глаза для лечебных и диагностических манипуляций, сетчатка может быть объектом для изучения нейропротективного действия лекарственных веществ. В этом направлении была выполнена работа, посвященная оценке действия вещества HA-1077, вводимого интравитреально, на функционирование сетчатки в эксперименте [19]. Авторы оценивали параметры электроретинограммы, результаты иммуногистохимического и морфологического исследования сетчатки. В то же время недостаток знаний о поражении сетчатки глаза у пациентов с БГ пока не позволяет рассматривать состояние сетчатой оболочки как индикатор нейродегенерации в клинических исследованиях, оставляя большое поле для научных разработок в этом направлении.

Нарушение метаболизма глюкозы [20, 21], уменьшение толщины коры головного мозга в зрительной области [22] и атрофия затылочной доли [23, 24] определяются при БГ уже на доклинической стадии. Снижение объема затылочной доли обнаруживается за 15 лет до клинической манифестации БГ и прогрессирует с развитием заболевания [25, 26]. По данным структурной магнитно-резонансной томографии (МРТ), в затылочной доле уменьшается объем как серого, так и белого вещества мозга [27—30]. По данным функциональной МРТ, изменение активности в затылочной доле при БГ обнаруживается как в состоянии покоя, так и при активной познавательной деятельности [31, 32].

ЗВП — метод исследования электрических потенциалов, возникающих в головном мозге в ответ на световой раздражитель. При этом потенциалы регистрируют на поверхности кожи головы как при электроэнцефалографии. С помощью ЗВП оценивают проведение импульса по структурам зрительного пути от сетчатки до корковых центров. При Б.Г. амплитуда ЗВП снижена [33—35] и коррелирует с тяжестью и длительностью течения заболевания [33], что может быть связано с дегенерацией проводящих путей. В то же время продольное исследование, включавшее оценку ЗВП у пациентов с БГ и здоровых пациентов группы контроля на протяжении 2 лет, не показало статистически значимых отличий между результатами обеих групп [36]. Процессам передачи и обработки зрительной информации на доклинической стадии БГ посвящены комбинированные исследования ЗВП и зрительной категоризации по методу «flanker test» — опознание направления целевого стимула (стрелки) в присутствии дистракторов — периферических стимулов-стрелок. В одной работе авторы показали умеренное снижение процессинга зрительной информации [37], в другой — отсутствие нарушений по сравнению с данными группы контроля [38].

Глазодвигательные симптомы представляются одними из наиболее ранних проявлений нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Паркинсона и БГ [39—41]. При Б.Г. поражаются функция фиксации взора и вестибулоокулярный рефлекс, на клинической стадии страдают медленные следящие движения глаз [42—44]. Вестибулоокулярный рефлекс, обеспечивающий фиксацию взора и стабильное изображение на сетчатке при движениях головы, опосредован путями от вестибулярных ядер к ядру отводящего нерва, а также к ядрам глазодвигательного и блокового нерва в среднем мозге через медиальный продольный пучок. При Б.Г. нарушаются и быстрые движения глаз — саккады, в первую очередь контролируемые саккады: пациенту труднее их начинать и завершать. Они становятся медленнее в горизонтальном и вертикальном направлении, увеличивается время задержки, развивается гипометрия саккад — их несоразмерность, движения глаз выполняются в недостаточном объеме [45—48]. Аналогичные изменения происходят и с движениями головы за фиксируемым объектом [42]. Зрительно-моторная дезинтеграция определяется при БГ задолго до клинической манифестации и проявляется в снижении скорости и точности контролируемых зрением движений, скорости определения и коррекции моторных ошибок [49]. Причиной тому может быть атрофия мозга на уровне ядер моста и поражение структур, ответственных за внимание. Изучение патогенеза глазодвигательных нарушений необходимо для уточнения локализации поражений ядер и проводящих путей при БГ, а также для выявления новых биомаркеров прогрессирования заболевания [50].

Характерным симптомом нейродегенеративных заболеваний является нарушение зрительного восприятия, связанное с поражением как периферического (сетчатка), так и коркового отдела зрительного анализатора. При болезни Альцгеймера снижаются контрастная чувствительность и восприятие движения [51, 52], при болезни Паркинсона, кроме названных проблем, страдает цветовое зрение [53, 54]. При Б.Г. описаны зрительно-пространственные нарушения, нарушение опознавания стимула и восприятия движения [55—57], снижение контрастной чувствительности у больных и носителей гена в доклинической стадии [58]. В связи с ранним появлением симптомов интерес представляет дальнейшее изучение параметров зрительного восприятия при БГ как потенциального биомаркера.

Структурные и функциональные нарушения в зрительной системе обнаруживаются уже на ранних стадиях нейродегенеративного процесса при болезнях Альцгеймера, Паркинсона и Гентингтона. При Б.Г. в сетчатке глаза разворачиваются те же механизмы поражения нейронов, что и в головном мозге. Наряду с другими анатомическими образованиями, зрительная кора и проводящие пути подвергаются атрофии задолго до клинической манифестации заболевания, что ведет к нарушению глазодвигательных функций и зрительного восприятия. Учитывая сравнительно небольшое количество клинических и экспериментальных исследований, посвященных офтальмологическим проявлениям БГ, можно предположить, что известный спектр симптомов еще далеко не полный. Данных, говорящих о влиянии названных симптомов на качество жизни больных и их родственников, а также о способах коррекции офтальмологических нарушений при БГ, пока не представлено. Надежность таких параметров, как состояние слоя фоторецепторов, скорость и соразмерность быстрых движений глаз, уровень контрастной чувствительности в качестве биомаркеров в мониторинге заболевания остается неподтвержденной и нуждается в дальнейших исследованиях.

Конфликт интересов отсутствует.