Актуальность проблемы возрастной макулярной дегенерации (ВМД) определяется высокой распространенностью данной патологии у пожилых пациентов, билатеральным поражением, прогрессирующим течением с развитием неоваскулярной формы у 10—20% больных [1—4]. Прогрессирующее течение «влажной» стадии болезни обусловливает необратимое снижение остроты зрения вследствие формирования центральной скотомы. Отсутствие эффективной реабилитации больных в терминальной стадии ВМД приводит к снижению качества жизни [5, 6].

D. Gass в 1997 г. [7] выделил 2 типа неоваскуляризации — «скрытую» неоваскуляризацию, располагающуюся под пигментным эпителием сетчатки (ПЭС) (I тип) и «классическую», формирующуюся над и на уровне ПЭС (II тип). В клинической практике нередко диагностируют смешанные формы хронической неоваскуляризации (ХНВ), что позволяет трактовать хориоваскулярные комплексы как «преимущественно классические» либо «преимущественно скрытые». Кроме того, в последние годы выделяют атипичные формы ХНВ, такие как полипоидная хориоидальная васкулопатия и ретинальная ангиоматозная пролиферация [7—11].

В диагностике неоваскулярной стадии ВМД стандартно применяют спектральную оптическую когерентную томографию (ОКТ) и контрастные методы исследования — флюоресцентную (ФАГ) и индоцианиновую (ИАГ) ангиографию. Недостатками контрастных методов исследования являются инвазивность, возможность побочных эффектов, а также получение двухмерного изображения, которое не позволяет определить послойное расположение неоваскулярного комплекса [12—14].

Эволюция ОКТ в офтальмологии привела к появлению принципиально нового метода исследования — ОКТ-ангиографии, в основе которого лежит алгоритм декорреляционной амплитудной ангиографии с разделением спектра (split-spectrum amplitude decorrelation angiography — SSADA) [15], позволяющий неинвазивно определять движение крови в сосудах сетчатки и хориоидеи и тем самым получать четкое представление о форме, размерах, структуре и локализации новообразованных сосудов при различной патологии глазного дна. ОКТ-ангиография является неинвазивным методом, не требующим внутривенного введения красителя, что исключает возможность развития осложнений и нежелательных побочных эффектов [15, 16]. Она позволяет получать трехмерное изображение слоев сетчатки и сосудистой оболочки глаза, разделяя особенности кровотока по слоям. Получение подобной информации вкупе с неинвазивностью и возможностью частого мониторинга определяет широкое применение данного метода в клинической практике.

Цель данной работы — изучить ОКТ-ангиографические критерии классической и скрытой форм хориоидальной неоваскуляризации при ВМД и оценить информативность данного метода в процессе анти-VEGF-терапии.

Клинико-инструментальное исследование выполнено у 76 пациентов (87 глаз), среди которых у 68 человек (72 глаза) была выявлена неоваскулярная форма ВМД. Для оценки специфичности метода ОКТ-ангиографии в исследование включены 8 пациентов (15 глаз), у которых имела место друзеноидная отслойка пигментного эпителия без признаков неоваскуляризации.

Всем больным проведена спектральная ОКТ на аппаратах RTVue-100 и RTVue XR Avanti («Optovue», США) в режимах Line, CrossLine, 3D Macular, 3D Widefield MCT, Angio Retina. Режимы Line и CrossLine выполнялись с активированным трекингом при количестве усредняемых сканов от 40 до 250. ОКТ-ангиографию проводили с помощью оптического когерентного томографа RTVue XR Avanti («Optovue», США) с применением алгоритма SSADA в режиме Angio Retina. Размеры зон сканирования при проведении ОКТ-ангиографии составляли 2×2, 3×3 и 6×6 мм. У всех пациентов сканирование проводили в макулярной зоне с центральной фиксацией взгляда пациента. При нарушениях фиксации взгляда проводили повторное сканирование до получения оптимальных изображений без артефактов, вызванных движением глаз.

ФАГ выполнена у 35 пациентов (37 глаз) на приборах NW8 °F Plus, TRC-NW7SF Mark II («Topcon», Япония). Исследование проводили по стандартной методике с использованием внутривенного введения 5 мл 10% раствора флюоресцеина («Novartis Pharma AG», Швейцария).

При анализе сканов ОКТ-ангиографии уровень расположения слоя сканирования (EnFace) выставлялся в четырех режимах (поверхностный сосудистый плексус, глубокий сосудистый плексус, наружные слои сетчатки, слой хориокапилляров), при этом использовались стандартные, заложенные в программном обеспечении установки по толщине анализируемого слоя и его положению по вертикали. В ряде случаев для получения изображений новообразованных сосудов в оптимальном качестве менялись стандартные толщина слоя сканирования и его положение по вертикали (offset).

По данным ОКТ-ангиографии анализировали локализацию, форму, степень визуализации и размер сетей новообразованных сосудов. Площадь поражения рассчитывали с помощью программного обеспечения Adobe Photoshop CS6 («Adobe Systems, Inc.»).

Для определения чувствительности и специфичности ОКТ-ангиографии исследованы 37 глаз с признаками ХНВ и 15 глаз без признаков неоваскуляризации. У данных пациентов были выполнены ОКТ-ангиография и ФАГ. Последнюю использовали в качестве основного критерия диагностики ХНВ.

Для оценки информативности ОКТ-ангиографии в процессе анти-VEGF-терапии ранибизумабом исследование в режиме мониторинга проведено у 9 пациентов (9 глаз — 7 глаз с классической ХНВ и 2 глаза со скрытой ХНВ), впервые получивших интравитреальное введение препарата. Исследование проводили за сутки до интравитреальной инъекции и на 3, 10, 17, 24, 31-й день после нее. Измеряли площадь неоваскулярного компонента на одинаковых уровнях расположения слоя сканирования по вертикали.

Использование трехмерного анализа с помощью ОКТ-ангиографии позволило послойно локализовать неоваскулярную сеть и выделить 2 основные группы в зависимости от локализации патологического процесса по отношению к пигментному эпителию: 1-я группа (43 глаза) с расположением неоваскулярного компонента под пигментным эпителием (I тип неоваскуляризации, или скрытый), 2-я группа (29 глаз) с расположением неоваскулярной сети преимущественно над пигментным эпителием (II тип неоваскуляризации, или классический).

По результатам ОКТ-ангиографии нами выделены две основные формы неоваскулярной сети — древовидная с основным крупным стволом и множеством мелких веточек и петлевидная с многочисленными изгибами и переплетениями. Неоваскулярные компоненты были разделены на хорошо и плохо визуализируемые. Полученные результаты анализа ОКТ-ангиографических характеристик у пациентов исследуемых групп представлены в табл. 1.

Результаты, представленные в табл. 1, показывают, что у пациентов 1-й группы (скрытый тип неоваскуляризации) на ОКТ-ангиографии под пигментным эпителием в 76,74% случаев была выявлена неоваскулярная мембрана петлевидной формы (p<0,05). Четкая визуализация определялась у 55,8% глаз, нечеткие контуры новообразованных сосудов диагностированы в 44,19% случаев. Средняя площадь поражения при скрытой ХНВ составила 1,942±1,593 мм².

У пациентов 2-й группы (классический тип неоваскуляризации) на ОКТ-ангиографии неоваскулярный комплекс достоверно четко визуализировался на 82,76% глаз (p<0,05), при этом древовидная и петлевидная формы встречались с одинаковой частотой (51,72 и 42,28% соответственно). Средняя площадь поражения при классической ХНВ составила 1,178±0,945 мм².

Сравнительный анализ ОКТ-ангиографических критериев двух форм ХНВ показал, что при наличии скрытого неоваскулярного комплекса достоверно чаще встречалась петлевидная неоваскулярная сеть с нечеткой визуализацией, в то время как классическая ХНВ характеризовалась древовидной сетью новообразованных сосудов с четкой визуализацией (p<0,05).

В качестве примеров приводим клинические случаи.

Клинический случай 1. Пациентка З., 63 года, наблюдается с диагнозом ВМД правого глаза, неоваскулярная форма. Vis OD 1,0. Обратилась к офтальмологу с жалобами на появление размытого «пятна» перед правым глазом 2 мес назад. Пациентке проведены спектральная ОКТ макулярной зоны, ФАГ глазного дна, ОКТ-ангиография. На цветной фотографии (рис. 1, а) парафовеально определяется желтоватый очаг с единичными геморрагиями, на снимках ФАГ (см. рис. 1, б, в) — гиперфлюоресцентный очаг с четкими границами на ранней стадии и просачиванием красителя — на поздней. Спектральная ОКТ (см. рис. 1, г) показала наличие объемного веретенообразного гиперрефлективного участка над уровнем пигментного эпителия. ОКТ-ангиография (см. рис. 1, д) позволила выявить наличие петлевидной сосудистой сети в зоне, соответствующей ранней гиперфлюоресценции на картине ФАГ, и веретенообразного участка на спектральной ОКТ. Уровень расположения слоя сканирования во время анализа снимков ОКТ-ангиографии находился в положении, обозначенном двойной красной линией (см. рис. 1, г), тем самым показывая локализацию неоваскулярной сети над пигментным эпителием.

Клинический случай 2. Пациент С., 76 лет, наблюдается с диагнозом ВМД правого глаза, неоваскулярная форма. Vis OD 0,7 н/к. Обратился к офтальмологу с жалобами на снижение остроты зрения на правом глазу в течение 3 мес. На цветной фотографии (рис. 2, а) в фовеа и носовом квадранте парафовеа определяется зона перераспределения пигмента, частичной атрофии ПЭС, небольшое проминирование сетчатки парафовеально. По данным ФАГ (см. рис. 2, б, в) на ранней стадии юкста- и парафовеально определяется гиперфлюоресцентная зона без четких границ и с накоплением красителя в поздней стадии. Спектральная ОКТ (см. рис. 2, г) показывает наличие отслойки нейросенсорной сетчатки в фовеа и отслойки пигментного эпителия юкста- и парафовеально в носовом квадранте с неоднородным гиперрефлективным содержимым. Проведение ОКТ-ангиографии (см. рис. 2, д) позволило определить наличие древовидной сосудистой сети с многочисленными ответвлениями, которая локализуется в проекции зоны ранней гиперфлюоресценции на ФАГ, и отслойки пигментного эпителия на спектральной ОКТ. Расположение уровня слоя сканирования EnFace позволяет локализовать неоваскулярную сосудистую сеть непосредственно под пигментным эпителием, в зоне его серозной отслойки.

Следующим этапом нашего исследования явилось определение возможностей ОКТ-ангиографии в оценке эффективности анти-VEGF-терапии. В соответствии с целью исследования мы изучили изменение площади неоваскулярного комплекса у пациентов с различными типами ХНВ на фоне лечения ранибизумабом. Полученные результаты представлены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, у 2 пациентов с классическим типом ХНВ при площади поражения до 1 мм² (0,16 и 0,73 мм²) наблюдалось уменьшение размеров неоваскуляризации уже на 3-й день после лечения с последующим полным исчезновением новообразованных сосудов, однако на 24-й и 17-й день имело место появление тонких сосудов над пигментным эпителием. У 1 пациента с классической формой ХНВ мы диагностировали увеличение площади неоваскулярного компонента на 3-й день после интравитреального введения ранибизумаба и последующее ее слабое уменьшение на 10-й день. У 2 пациентов со скрытым типом ХНВ имело место плавное, слабо выраженное уменьшение площади поражения с 3-го дня после инъекции с максимальным уменьшением через 1 мес после интравитреального введения препарата.

Полученные предварительные результаты ОКТ-ангиографии у пациентов до и после интравитреального введения препарата «Ранибизумаб» позволили выявить изменения не только площади неоваскулярного комплекса, но и таких его морфологических характеристик, как плотность, толщина новообразованных сосудов и характер ветвления. В качестве примеров приводим клинические случаи.

Клинический случай 3. Пациент М., 67 лет, наблюдается с диагнозом ВМД, неоваскулярная форма, классическая ХНВ левого глаза. Получил одну инъекцию ранибизумаба в левый глаз. До лечения Vis OS составляла 0,2 н/к. На снимках спектральной ОКТ (рис. 3, а—в) определяются веретенообразный гиперрефлективный участок над пигментным эпителием и щелевидная отслойка ПЭС в фовеа. По результатам контрольных сканирований отмечено уменьшение высоты веретенообразного участка в фовеа, более выраженное в носовом квадранте парафовеа. Проведение ОКТ-ангиографии (см. рис. 3, г—е) позволило определить активную сосудистую сеть древовидного характера с многочисленными ответвлениями юкста- и парафовеально в носовом квадранте. Уровень расположения слоя EnFace-сканирования показывает локализацию неоваскулярной сети над пигментным эпителием. По результатам контрольных сканирований на 3-й день после инъекции ранибизумаба определяется значительное уменьшение плотности и толщины новообразованных сосудов, исчезновение активности мелких «веточек». На 13-й день после инъекции патологической сосудистой активности не выявлено. На 30-й день после лечения Vis OS 0,2, Sph +1,5 дптр = 0,4.

Клинический случай 4. Пациентка М., 88 лет, наблюдается с диагнозом ВМД, неоваскулярная форма, смешанная ХНВ правого глаза. Получила одну инъекцию ранибизумаба в правый глаз. До лечения Vis OS составляла 0,09 н/к. Спектральная ОКТ (рис. 4, а, б) показала наличие щелевидной отслойки пигментного эпителия в фовеа и отслойки нейросенсорной сетчатки парафовеально в верхнем квадранте. Над пигментным эпителием зафиксирован объемный гиперрефлективный участок. На контрольном снимке через 20 дней после инъекции определяется уменьшение толщины объемного участка над пигментным эпителием, снижение центральной толщины сетчатки и полное разрешение субретинальной жидкости. По данным ОКТ-ангиографии (см. рис. 4, в, г) определяется активная сосудистая сеть. Неоваскулярный компонент имеет древовидную форму с многочисленными ответвлениями, основной «ствол» и мелкие, плотно расположенные петлевидные изгибы. На снимке ОКТ-ангиографии, сделанном на 30-й день после инъекции, определяется значительное снижение плотности неоваскулярных сетей, исчезновение активности мелких новообразованных сосудов. Регистрируется активность основных «стволов» под и над пигментным эпителием.

Анализ чувствительности ОКТ-ангиографии позволил нам установить, что у пациентов с ХНВ в 89,2% случаев (33/37 глаз) выявлена неоваскулярная сеть. Результаты анализа специфичности данного метода свидетельствуют, что среди 15 пациентов без признаков ХНВ в 6,7% случаев (1/15 глаз) на снимках ангио-ОКТ четко визуализировалась неоваскулярная сеть (специфичность 93,3%).

Спектральная ОКТ позволила совершить огромный прорыв в диагностике различных заболеваний, в том числе ВМД. С помощью этого современного метода стало возможным определять морфологические изменения в сетчатке и сосудистой оболочке, наличие интра- и субретинальной жидкости как показателя активности ХНВ, а также измерять площадь поражения и толщину сетчатки в ходе проводимой терапии [17, 18]. Однако спектральная ОКТ давала ограниченную информацию о структуре, отсутствовала возможность определения формы и размера неоваскулярной мембраны, так как комплекс новообразованных сосудов часто имеет рефлективность, схожую с друзеноидным материалом, ПЭС и хориоидеей [18]. Ангиографические исследования с красителями устраняют данный пробел в изучении ХНВ, однако являются инвазивными и сопряжены с риском нежелательных эффектов и аллергических реакций [12—14]. Разработка метода ОКТ-ангиографии как неинвазивного и безопасного диагностического метода, позволяющего получать информацию о кровотоке глазного дна без внутривенного введения контраста, определила возможность его широкого применения в клинической практике. В основе этого метода лежит разработанный D. Huang, Y. Jia и соавт. [15] алгоритм амплитудной декорреляционной ангиографии с разделением спектра (SSADA). Принцип амплитудной декорреляции основан на анализе разницы амплитуд зондирующего лазерного луча, отраженного/рассеянного от выбранной точки в исследуемом объеме сетчатки при повторном сканировании по сравнению с первым сканированием. Амплитуда рассеянного/отраженного света будет сильнее варьировать от скана к скану только в точках, соответствующих внутренностям сосудов, где существует движение эритроцитов, на которых и происходит отражение/рассеяние луча. В остальных зонах сетчатки движения нет и незначительные вариации сигнала от скана к скану вызываются лишь оптическими шумами различного происхождения. Декорреляционный алгоритм позволяет выявить микроциркуляцию/движение крови. Таким образом, можно сказать, что ОКТ-ангиография «использует» собственный кровоток как внутренний контраст [15, 16]. Для снижения требуемого количества сканов при сохранении качества регистрируемой карты сосудистой сети в алгоритме применяется разделение полного спектра зондирующего луча на несколько отдельных участков с меньшей шириной спектра. Разделение спектра приводит также к побочному (дополнительному) эффекту — уменьшение ширины спектра обеспечивает снижение зависимости сигнала от аксиальных микродвижений глаза пациента.

Вследствие того, что ОКТ-ангиография «использует» собственный кровоток в качестве контраста для визуализации микроциркуляции крови, сосуды, по которым происходит ток крови, выделяются на снимках отдельным цветом, позволяя четко визуализировать структуру, форму, плотность, толщину и площадь неоваскулярных сетей [15, 16]. Важным термином, применяемым для анализа изображений ОКТ-ангиографии, является «уровень слоя сканирования» [16]. Новый метод диагностики позволяет осуществлять сканирование с выявлением кровотока в различных слоях сетчатки и сосудистой оболочки, тем самым обеспечивая формирование трехмерного представления о кровотоке [15, 16]. Изменяя положение уровня слоя EnFace-сканирования, можно получить информацию о кровотоке в конкретном слое, необходимую для анализа.

Как показало наше исследование, ОКТ-ангиография является достоверным методом для выявления типов неоваскуляризации — скрытой ХНВ, при которой новообразованные сосуды располагаются под пигментным эпителием, и классической — с локализацией неоваскулярного комплекса над пигментным эпителием.

Кроме того, данный метод дает нам представление и о структуре неоваскулярной сети. Так, в нашем исследовании впервые установлены достоверные различия характеристик строения неоваскулярной сети, а именно: скрытый тип неоваскуляризации достоверно чаще имеет петлевидную форму, а классический тип — древовидную сосудистую сеть с четкой визуализацией. Возможность измерения площади неоваскулярного комплекса, вероятно, позволит изучать данный показатель в прогнозе течения заболевания, в том числе на фоне проводимого лечения.

Возможность многократного и безопасного применения ОКТ-ангиографии позволяет проводить мониторинг состояния неоваскулярных сетей в ходе терапии [19—21]. В нашем исследовании на примере отдельных клинических наблюдений показано, что значительное сужение и исчезновение активности мелких «веточек» новообразованных сосудов происходит уже в первые дни после интравитреального введения ранибизумаба. Более выраженное снижение активности было характерно для неоваскулярных сетей II типа (классическая ХНВ). Продолжение данного исследования и его внедрение в клиническую практику позволит выделить группы пациентов с толерантностью и тахифилаксией к анти-VEGF-терапии.

Полученные нами результаты о высокой чувствительности и специфичности данного метода (89,2 и 93,3% соответственно) совпадают с данными De Carlo и соавт. [21], согласно которым чувствительность ОКТ-ангиографии в выявлении ХНВ в выборке из 30 человек составила 50%, специфичность — 91%.

При всей простоте, наглядности и информативности данная методика имеет некоторые ограничения. Алгоритм SSADA позволяет визуализировать движение эритроцитов в кровеносных сосудах, но существуют пределы скорости кровотока, которые могут быть распознаны данным методом [15, 16]. Поэтому сосуды с очень низкой или очень высокой скоростью кровотока не будут выявляться на ОКТ-ангиограммах. Кроме того, на качество сканов влияет состояние оптических сред глаза. Возможно, именно данным фактором объясняется снижение чувствительности данной методики, что определяет необходимость ее дальнейшего совершенствования.

1. ОКТ-ангиографии позволяет диагностировать классический и скрытый типы хориоидальной неоваскуляризации у пациентов с неоваскулярной формой ВМД. Для классических неоваскулярных мембран характерна древовидная сеть с четкой визуализацией и локализацией преимущественно над пигментным эпителием. Скрытые ХНВ отличаются неоваскулярной сетью петлевидной формы, располагающейся под пигментным эпителием.

2. С помощью ОКТ-ангиографии возможна оценка динамики площади неоваскулярного комплекса на фоне проводимой анти-VEGF-терапии, а также возможно изучение формы, плотности и характера ветвления новообразованных сосудов.

3. Метод ОКТ-ангиографии в диагностике классической и скрытой формы хориоидальной неоваскуляризации имеет чувствительность 89,2% и специфичность 93,3%.

4. Высокая информативность и неинвазивность метода ОКТ-ангиографии определяют возможность его многократного применения для оценки динамики течения ВМД и эффективности проводимой анти-VEGF-терапии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.П., Т.Ш.

Сбор и обработка материала: Т.Ш., В.Ш., Р.Ш.

Статистическая обработка: Т.Ш., Т.Ш., Р.Ш.

Написание текста: Т.Ш., И.П., А.Ф.

Редактирование: И.П., Т.Ш., В.Ш.

Конфликт интересов отсутствует.