Мошетова Л.К.

Кафедра офтальмологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, ул. Баррикадная, 2/1, Москва, Российская Федерация, 123242, ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения Москвы, филиал №1, Мамоновский пер., 7, Москва, Российская Федерация, 123001

Воробьева И.В.

Кафедра офтальмологии и кафедра биохимии ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздравсоцразвития России, Москва

Алексеев И.Б.

Кафедра офтальмологии ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Министерства здравоохранения России

Михалева Л.Г.

Кафедра офтальмологии ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Министерства здравоохранения России

Результаты лечения антиоксидантными и ангиопротекторными препаратами пациентов с диабетической ретинопатией и возрастной макулярной дегенерацией при сахарном диабете 2-го типа

Журнал: Вестник офтальмологии. 2015;131(3): 34-44

Просмотров : 112

Загрузок : 3

Как цитировать

Мошетова Л. К., Воробьева И. В., Алексеев И. Б., Михалева Л. Г. Результаты лечения антиоксидантными и ангиопротекторными препаратами пациентов с диабетической ретинопатией и возрастной макулярной дегенерацией при сахарном диабете 2-го типа. Вестник офтальмологии. 2015;131(3):34-44.
Moshetova L K, Vorob'eva I V, Alekseev I B, Mikhaleva L G. Results of the use of antioxidant and angioprotective agents in type 2 diabetes patients with diabetic retinopathy and age-related macular degeneration. Vestnik Oftalmologii. 2015;131(3):34-44.
https://doi.org/10.17116/oftalma2015131334-44

Авторы:

Мошетова Л.К.

Кафедра офтальмологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, ул. Баррикадная, 2/1, Москва, Российская Федерация, 123242, ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения Москвы, филиал №1, Мамоновский пер., 7, Москва, Российская Федерация, 123001

Все авторы (4)

На 2013 г. в мире насчитывается более 345 млн слепых. Среди основных причин слепоты ВОЗ выделяет диабетическую ретинопатию (ДР) и возрастную макулярную дегенерацию (ВМД) [1]. В последние годы был проведен ряд исследований доказывающих, что ДР и ВМД могут развиваться одновременно [2, 3], причем наличие ДР связано со значительным повышением риска развития «сухой» (неэкссудативной) и «влажной» (экссудативной) форм ВМД [3].

На сегодняшний день сахарный диабет (СД) приобрел характер пандемии: в мире зарегистрированы более 347 млн человек, страдающих этим заболеванием [4]. На 2008 г., по данным Государственного регистра сахарного диабета (ГРСД), в России среди взрослого населения насчитывается 2,8 млн больных СД 2-го типа. Средний возраст больных СД 2-го типа в РФ составляет 60,5±0,62 года [8], эта же возрастная группа находится в зоне риска по развитию ВМД.

ДР является микрососудистым осложнением СД и ведущей причиной нарушений зрения и слепоты у лиц трудоспособного возраста [5]. ДР развивается в среднем через 3—5 лет после установления диагноза С.Д. Заболеваемость Д.Р. в первые 10 лет от начала СД увеличивается до 50%, через 25 лет — до 80—90%. через 15 лет 2% больных становятся слепыми [5—7].

ВМД является ведущей причиной потери зрения у пожилых людей. В мире от этой патологии страдают более 60 млн человек [9, 10]. В России заболеваемость ВМД составляет более 15 случаев на 1000 населения [11].

В настоящее время основную роль в развитии ДР отводят окислительному стрессу, который развивается при длительно существующей гипергликемии, активирующей целый ряд патологических процессов (неферментное гликирование белков, активация полиолового пути и протеинкиназы С) [12, 13], вызывающих повышенное образование свободных радикалов с одновременным снижением факторов антиоксидантной защиты. Свободные радикалы провоцируют развитие эндотелиальной дисфункции [12] с последующей гипоксией сетчатки, выбросом ростовых факторов и в конечном итоге с активацией патологического ангиогенеза, который приводит к потере зрения у больных СД.

В патогенезе ВМД, как и при ДР, окислительный стресс играет главную роль. Увеличение свободных радикалов происходит при повышенном образовании липофусцина, который с возрастом накапливается в клетках пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) [14], и нарастании уровня фермента миелопероксидазы [15], что приводит к повреждению клеток ПЭС и нарушению их функций, а следовательно, к нарушению транспорта питательных веществ от хориокапилляров к наружным слоям сетчатки и их гипоксии.

Так как свободные радикалы в небольших количествах образуются и в норме, в клетках сетчатки существует собственная антиоксидантная система, которая противодействует окислительному стрессу. Ее представляют несколько групп веществ: 1) неферментные системы — витамины А, С и Е (α-токоферол), глутатион; 2) ферментные системы — супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионредуктаза и глутатионпероксидаза; 3) другие антиоксиданты (АО) — α-липоевая кислота, смешанные каротиноиды, коэнзим Q10, биофлавоноиды, антиоксидантные микроэлементы (медь, цинк, марганец, селен); 4) кофакторы (фолиевая кислота, витамины В1, B2, В6, В12) [16].

Современные методы лечения больных СД направлены на регулирование сосудистых изменений и снижение окислительного стресса. Было доказано, что вещества с антиоксидантными свойствами вызывают улучшение клинических признаков диабета [17]. Проведенные исследования показали, что у больных СД зафиксированы низкие концентрации глутатиона в эритроцитах, витамина Е в тромбоцитах, витаминов С и Е в плазме [18]. Окислительный стресс вызывает выработку химически активных молекул, которые индуцируют различные провоспалительные медиаторы, такие как факторы роста сосудистого эндотелия и некроза опухолей-α (VEGF и TNF-α соответственно) [19]. При проведении экспериментов на животных выявлено, что витамины С и Е способны снижать выработку VEGF, который запускает процесс неоваскуляризации сетчатки как при ДР, так и при ВМД [20]. Кроме того, было обнаружено, что у пациентов с непролиферативной ДР концентрация каротиноидов (лютеина и зеаксантина) в сыворотке значительно ниже, чем у здоровых людей [21]. Так как окислительный стресс является ключевым фактором в возникновении и прогрессировании ДР и ВМД, АО оказывают значительный терапевтический эффект.

Согласно исследованию AREDS (The Age-Related Eye Disease Study) с 5-летним периодом наблюдения, риск потери зрения уменьшается на 19% при приеме в суточной дозе 80 мг оксида цинка, 2 мг оксида меди, 15 мг β-каротина, 500 мг витамина С и 400 МЕ витамина Е больными с промежуточными друзами и, по крайней мере, одной большой друзой (≥125 мкм), нецентральной географической атрофией на одном или обоих глазах, хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ) или снижением остроты зрения (≤0,5) на одном глазу, вызванным ВМД [22]. Однако использование β-каротина повышает риск развития рака легких у курильщиков [23], а высокие дозы цинка противопоказаны пациентам, имеющим рак простаты в анамнезе, а меди — пациентам, имеющим риск развития деменции [24].

Исследование AREDS 2 было предпринято для определения эффективности добавления к комплексу AREDS макулярных каротиноидов лютеина и зеаксантина, устранения β-каротина и снижения дозы цинка (до 25 мг) [25]. Результаты показали, что замена β-каротина на лютеин и зеаксантин и снижение дозы цинка могут не только быть безопасными, но и обеспечить защиту от развития поздних стадий ВМД, особенно от ХНВ [25].

Экстракт листьев гинкго билоба содержит много различных флавоноидов и терпеноидов [26]. Компоненты экстракта положительно влияют на микроциркуляцию, показатели артериального и венозного кровотока, улучшают метаболические показатели, уменьшают проявления окислительного стресса. Хорошо известно, что экстракт гинкго билоба обладает антиоксидантным действием и противовоспалительным эффектом, подавляя продуцирование активного кислорода и азота [26]. Он ингибирует рост продуктов окислительного распада липопротеинов низкой плотности, снижает гибель клеток при различных типах невропатии, а также предотвращает окислительное повреждение митохондрий, что обусловливает его положительный эффект при нейродегенеративных заболеваниях [27]. Неоднократно проводились исследования эффективности применения этого экстракта листьев гинкго билоба при ДР [28, 29] и ВМД [30, 31].

Цель настоящей работы — сравнительное исследование клинико-функциональных параметров и морфологических изменений на глазном дне у больных с ДР и с сочетанной патологией глазного дна — ДР и ВМД при СД 2-го типа до и после моно- и комплексной терапии АО и ангиопротекторами (АП).

Материал и методы

В исследование были включены 180 пациентов (180 глаз) с СД 2-го типа. Офтальмологическое обследование пациентов проводилось на кафедре офтальмологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России на базе поликлинического отделения ГКБ им. С.П. Боткина филиала № 1 ДЗМ. У всех обследованных пациентов были выявлены ДР или сочетание ДР и ВМД. Тяжесть Д.Р. оценивали по классификации E. Kohner и M. Porta, международной шкале тяжести диабетической макулопатии (ДМ) Американской академии офтальмологии, ВМД — по AREDS. Основываясь на данных классификациях, пациенты СД 2-го типа были разделены на 6 групп: без признаков ДР и ДР0 составили 1-ю группу, с изменениями на глазном дне, соответствующими ДР1, без ДМ — 2-ю, с ДР1 и ДМ — 3-ю, с ДР0 в сочетании с ВМД «сухой» формы (AREDS 1—3) — 4-ю, с ДР1 без ДМ в сочетании с ВМД (AREDS 1—3) — 5-ю, с ДР1 и ДМ в сочетании с ВМД (AREDS 1—3) — 6-ю. В каждую группу вошли по 30 человек: в 1-ю группу — 15 (50%) женщин и 15 (50%) мужчин, во 2-ю — 16 (53,3%) женщин и 14 (46,7%) мужчин, в 3-ю — 19 (63,3%) женщин и 11 (36,7%) мужчин, в 4-ю — 19 (63,3%) женщин и 11 (36,7%) мужчин, в 5-ю — 16 (53,3%) женщин и 14 (46,7%) мужчин, в 6-ю — 18 (60%) женщин и 12 (40%) мужчин (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-демографические показатели включенных в исследование больных

Офтальмологическое обследование пациентов до и после проведения курса АО и АП включало стандартные методики: визометрию с оптимальной коррекцией аметропии до получения максимальной остроты зрения (МКОЗ), измерение внутриглазного давления с помощью аппланационного тонометра Маклакова (масса груза — 10 г), определение критической частоты слияния мельканий (КЧСМ) с помощью прибора Flash-test («Oculus», Россия). Всем пациентам также проводили фоторегистрацию глазного дна с помощью фундус-камеры Nidek-NM1000 («Nidek», Япония), оптическую когерентную томографию (ОКТ) на томографе RTVue-100 («OptoVue», США) и фундусмикропериметрию с помощью фундусмикропериметра MAIA («Center Vue Spa», Италия).

Пациенты всех групп получали моно- и комбинированную терапию препаратами, содержащими АО и микроэлементы — лютеин (6 мг), зеаксантин (0,5 мг), витамин С (60 мг), витамины Е (7 мг), А (1,5 мг), В2 (1,2 мг), рутин (25 мг), цинк (5 мг), селен (25 мкг), экстракт черники (60 мг), и АП — экстрактом листьев гинкго двулопастного (60 мг). В своем исследовании мы использовали в качестве АО комплекс Витрум Вижн Форте («Юнифарм Инк», США; регистрационный номер ЛС-001798 от 14.06.2011) по 1 таблетке 2 раза в день, а в качестве АП — Витрум Мемори (ВМ) того же производителя (регистрационный номер ЛС-001923 от 01.07.2011) по 1 таблетке 2 раза в день (120 мг в день). Препараты применялись курсами с перерывами между ними в 2 мес: 1 мес АО, 1 мес 120 АП, 1 мес удвоенная доза АП по 2 таблетки два раза в день (240 АП), 1 мес АО + 120 АП, 1 мес АО + 240 АП.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью Microsoft Office Excel 2007. Для расчета достоверности отличий использовали t-критерий Стьюдента и U-критерий Манна—Уитни. Корреляцию оценивали по коэффициенту Пирсона (r). Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждения

При офтальмоскопии у всех пациентов в шести группах диск зрительного нерва (ДЗН) имел бледно-розовый оттенок и сосудистый пучок располагался в центре ДЗН. У больных 1-й группы артериовенозное соотношение (A/V) составило в среднем 0,5±0,02, во всех глазах не обнаружено патологических изменений в макулярной области и по ходу сосудов. У пациентов 2-й группы A/V — в среднем 0,5±0,04; по ходу сосудистых аркад микроаневризмы были определены на 22 (73,3%) глазах, точечные кровоизлияния — на 27 (90%) глазах; в макулярной и парамакулярной областях микроаневризмы были выявлены на 12 (40%) глазах, точечные кровоизлияния — на 10 (33,3%), твердые экссудаты — на 5 (16,7%). У пациентов 3-й группы A/V — в среднем 0,5±0,06; по ходу сосудистых аркад микроаневризмы определены на 27 (90%) глазах, кровоизлияния различной степени выраженности — на 28 (93,3%); в макулярной и парамакулярной области микроаневризмы выявлены на 20 (66,7%) глазах, кровоизлияния — на 15 (50%), твердые экссудаты — на 23 (76,7%), причем характерную локализацию в форме кольца вокруг макулы наблюдали на 3 (10%) глазах, ДМ — на 30 (100%). У пациентов 4-й группы A/V — в среднем 0,5±0,06; в макулярной области выявлены сухие друзы на 30 глазах (100%). У пациентов 5-й группы A/V — в среднем 0,5±0,04; по ходу сосудистых аркад микроаневризмы определены на 18 (90%) глазах, кровоизлияния различной степени выраженности — на 14 (93,3%); в макулярной и парамакулярной области микроаневризмы выявлены на 17 (66,7%) глазах, кровоизлияния — на 13 (50%), сухие друзы — на 30 (100%). У пациентов 6-й группы A/V — в среднем 0,5±0,07; по ходу сосудистых аркад микроаневризмы определены на 21 (70%) глазу, кровоизлияния различной степени выраженности — на 25 (83,3%); в макулярной и парамакулярной области микроаневризмы были определены на 28 (93,3%) глазах, кровоизлияния — на 22 (73,3%), сухие друзы — на 30 (100%), твердые экссудаты — на 30 (100%), причем характерную локализацию в форме кольца вокруг макулы наблюдали на 5 (16,7%) глазах, ДМ — на 30 (100%).

По данным табл. 2 видно, что наибольшее значение МКОЗ и наименьшая толщина сетчатки были в 1-й группе. В этой же группе отмечалось наибольшее значение светочувствительности макулы (СМ), которое, однако, находилось ниже границы нормы (от 26 до 36 дБ). Это подтверждает, что высокая острота зрения и отсутствие признаков морфологических изменений в центральной области сетчатки у больных СД 2-го типа не могут однозначно свидетельствовать об отсутствии патологических процессов и функциональной сохранности макулы. Наименьшие показатели МКОЗ и СМ, а также наибольшая центральная толщина сетчатки (ЦТС) наблюдались в 6-й группе, что указывает на наиболее выраженные функциональные и структурные изменения центральной зоны сетчатки, которые обусловлены сочетанным поражением внутренних (ДМ, твердые экссудаты, микроаневризмы) и наружных слоев сетчатки (друзы ПЭС). При сравнении показателей 2—6-й групп с соответствующими показателями 1-й группы были выявлены достоверные (р<0,05) различия МКОЗ и ЦТС в 3—6-й группах и СМ в 4—6-й группах. Корреляционный анализ, проведенный в 6-й группе, выявил наличие достоверной обратной связи слабой силы (r=–0,12; р<0,05) между показателями МКОЗ и ЦТС. Показатели внутриглазного давления (ВГД) и КЧСМ во всех группах не различались и не претерпели изменений до и после лечения.

Таблица 2. Клинико-функциональные показатели в группах больных до лечения (M±m) Примечание. * — статистически значимые различия показателей р<0,05 в сравнении с показателями 1-й группы.

Все пациенты после приема АО и АП отмечали субъективное улучшение зрения. При оценке данных, полученных при обработке показателей МКОЗ, выявлено повышение МКОЗ на фоне комбинированной терапии АО и АП во всех группах и статистически значимое (р<0,05) на фоне приема АО + 240 АП во 2—6-й группах, а также на фоне приема комбинации АО + 120 АП во 2-й и 4-й группах (табл. 3). В среднем МКОЗ увеличилась во всех группах на 13%, самое значительное улучшение показателя в сравнении с исходным наблюдалось во 2-й группе (16,3%) .

Таблица 3. Динамика МКОЗ в группах после курсов консервативной терапии (M±m) Примечание. * — статистически значимые различия МКОЗ (р<0,05) в сравнении с исходными данными в группах.

В табл. 4 отображена динамика уменьшения ЦТС на фоне приема различных комбинаций АО и А.П. Видно, что уменьшение ЦТС происходило во всех группах при всех комбинациях консервативной терапии. Стоит отметить достоверное уменьшение ЦТС (р<0,05) на фоне терапии в 1-й группе (ДР0), в которой не было обнаружено изменений сетчатки, связанных с СД 2-го типа. Полученные результаты ОКТ свидетельствуют о морфологических доклинических изменениях сетчатки при СД 2-го типа и положительном влиянии профилактических курсов терапии при СД 2-го типа с ДР0.

Таблица 4. Динамика ЦТС в группах после курсов консервативной терапии (M±m) Примечание. * — статистически значимые различия ЦТС (р<0,05) в сравнении с исходными данными в группах.

Показатели СМ во всех группах имели положительную динамику: СМ после курсов АО + 120 АП и АО + 240 АП повысилась до значения нормы в 1-й группе и до нижнего значения нормы во 2-й, что свидетельствует о восстановлении функции макулярной зоны при доклинических и начальных стадиях ДР (ДР0 и ДР1). Наиболее низкие показатели СМ до лечения были в группах с сочетанной патологией центральной области сетчатки, поэтому показатели СМ хоть и увеличивались, но в 5-й и 6-й группах были недостоверны (р>0,05) на фоне любых курсов консервативной терапии. Стоит отметить достоверное (р<0,05) повышение СМ в 4-й группе при приеме АО и удвоенной дозы АП, что свидетельствует об эффективности консервативной терапии у пациентов с «сухой» формой ВМД на фоне СД 2-го типа.

Клинический пример 1. Пациентка К., 67 лет, диагноз — СД 2-го типа (в течение 7 лет), ДР1, ДМ (группа 3), HbA1c — 7,2%. По результатам ОКТ, ЦТС в fovea centralis — 295 мкм, на линейном скане выявлены твердые экссудаты. После курса АО и 240 мг АП, по данным ОКТ, ЦТС в fovea centralis уменьшилась на 11 мкм (рис. 1).

Рис. 1. Данные ОКТ пациентки К. до (I, a — ЦТС; I, б — линейный скан) и после (II, а — динамика ЦТС; II, б — ЦТС; II, в — линейный скан) курса консервативной терапии АО + 240 АП.

Клинический пример 2. Пациент Л., 65 лет, диагноз — СД 2-го типа (в течение 9 лет), ДР1 (2-я группа), HbА1c — 7,1%. При проведении фундусмикропериметрии до лечения было обнаружено снижение СМ до 24,6 дБ (вызывающая подозрение СМ). После курса консервативной терапии АО + 240 АП СМ повысилась до нормы, став равной 26,8 дБ (рис. 2).

Рис. 2. Данные фундусмикропериметрии пациента Л. до (I) и после (II) курса консервативной терапии АО + 240 АП. а — карта СМ; б — средний порог СМ; в — гистограмма пороговых частот СМ.

Клинический пример 3. Пациентка М., 70 лет, диагноз — СД 2-го типа (в течение 12 лет), ДР1 (5-я группа), ВМД в «сухой» форме (AREDS 2), HbА1c — 6,2%. До лечения СМ по результатам фундусмикропериметрии была ниже нормального значения — 20,3 дБ. После курса АО + 240 АП СМ повысилась до 21,7 дБ, однако осталась в ненормальной зоне (рис. 3).

Рис. 3. Данные фундусмикропериметрии пациентки М. до (I) и после (II) курса консервативной терапии АО + 240 АП. а — карта СМ; б — средний порог СМ; в — гистограмма пороговых частот СМ.

Клинический пример 4. Пациентка Ж., 63 года, СД 2-го типа (в течение 3 лет), ДР1, Д.М. Глюкоза натощак — 6,0 ммоль/л, HbA1c — 6,2%. МКОЗ левого глаза до лечения составила 0,7 (не корригируется); биомикроскопически передний отрезок в пределах возрастной нормы; при офтальмоскопии на глазном дне — ДЗН бледно-розовый, границы четкие, артерии склерозированы, вены несколько полнокровны, Sallus I—II; в макулярной области отмечалось расширение аваскулярной зоны, множественные микроаневризмы, кровоизлияния, единичные твердые экссудаты, парамакулярно и по ходу сосудов — множественные микроаневризмы и кровоизлияния различного размера. По результатам ОКТ, толщина сетчатки в fovea centralis составила 261 мкм; по данным флюоресцентной ангиографии (ФАГ) — признаки диабето-гипертонической ангиоретинопатии, Sallus I—II; мелкие геморрагии вокруг fovea centralis и по всему глазному дну; микроаневризмы по ходу сосудов и вокруг fovea centralis с просачиванием из них в поздние фазы. При проведении фундусмикропериметрии выявлялось снижение СМ, среднее значение составило 19,7 дБ при норме 26—36 дБ, фиксация стабильная (рис. 4). Через 1 мес приема курса консервативной терапии АО + 240 АП отмечено повышение МКОЗ левого глаза до 0,8 (не корригируется), уменьшение количества и размера геморрагий, уменьшение ЦТС (по данным ОКТ) в центральной ямке — на 25 мкм; по данным фундусмикропериметрии отмечается повышение СМ в среднем до 26,9 дБ.

Рис. 4. Данные пациентки Ж. до лечения. I — фоторегистрация глазного дна (Nidek-NM100); II — ОК-томограмма (RTVue-100): II, a — карта ОКТ, II, б — линейный скан; III, а и III, б — ФАГ; IV — фундусмикропериметрия (MAIA): a — карта СМ; б — стабильность фиксации; в — гистограмма пороговых частот СМ.

Выводы

Показана диагностическая значимость фундусмикропериметрии для раннего выявления нарушения светочувствительности сетчатки у пациентов с СД 2-го типа при отсутствии диабетических изменений на глазном дне (ДР0), при ДР в сочетании с ВМД «сухая» форма (AREDS1), а также для оценки эффективности превентивной антиоксидантной и ангиопротекторной терапии, (СМ, р<0,05).

Установлена эффективность медикаментозной (антиоксидантной и ангиопротекторной) терапии при СД 2-го типа в профилактике и лечении доклинических и ранних проявлений ДР (ДР0, ДР1), а также при сочетании ДР и ВМД «сухая» форма (AREDS 1—3), что подтверждено достоверной положительной динамикой зрительных функций (МКОЗ, р<0,05), морфологическим уменьшением толщины сетчатки (ЦТС, р<0,05), увеличением светочувствительности макулы (СМ, р<0,05).

Доказано, что наибольшей терапевтической эффективностью обладает комбинация АО + 240 А.П. На фоне ее приема произошло достоверное повышение МКОЗ (р<0,05) у всех пациентов, кроме пациентов с ДР0; достоверное уменьшение ЦТС (р<0,05) у пациентов с ДР0, ДР1, ДР1 + ДМ, ДР1 без ДМ + ВМД «сухая» форма (AREDS 1—3); достоверное повышение СМ (р<0,05) у пациентов ДР0, ДР1, ДР1 + ДМ, ВМД без ДР.

Рекомендован одновременный прием двух препаратов: Витрум Вижн Форте (ВВ) по 1 таблетке два раза в день и Витрум Мемори (ВМ) 60 мг по 2 таблетке два раза в день в течение 3 мес у пациентов с ДР (ДР0, ДР1) и пациентов с сочетанной патологией ДР и ВМД «сухая» форма (AREDS 1—3) при СД 2-го типа.

Конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Л.М., И.В.

Сбор и обработка материала: И.В.

Статистическая обработка: Л.М.

Написание текста: И.В., И.А., Л.М.

Редактирование: Л.М., И.В., И.А.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail