Увеальная меланома (УМ) — внутриглазная опухоль высокой степени злокачественности. Она отличается плохим визуальным и витальным прогнозом. В отличие от меланомы кожи, частота УМ на протяжении последних десятилетий остается стабильной. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и международного агентства по исследованию опухолей (IARS), заболеваемость УМ в мире варьирует от 1 до 23 человек на 1 млн взрослого населения в год по обращаемости [1], а по Европе этот показатель колеблется в среднем в пределах 4—12 человек [1, 2]. УМ составляет около 70% от всех злокачественных новообразований органа зрения [3]. На У.М. приходится примерно 85% всех меланом глаза [4] и 12% всех меланом [5]. Около 80% УМ локализуются в хориоидее, в 10—15% случаев в процесс вовлекается цилиарное тело, и только в 5—8% наблюдений меланома развивается в радужке [6].

УМ подвергается лечению непосредственно после постановки диагноза, в связи с чем истинный прогноз при данном заболевании остается дискутабельным [7]. В настоящее время отсутствуют сведения о том, что лечение УМ улучшает прогноз. Однако однозначен тот факт, что нелеченые УМ приводят к 100% летальности больных от генерализации процесса.

Несмотря на успешные органосохраняющие мероприятия, позволяющие добиться хорошего локального контроля опухоли, у 50% больных развивается метастатическая болезнь, которая практически без исключений фатальна [8]. Риск метастазирования при малых УМ, подвергшихся лечению, меньше, чем у больных с большими размерами УМ [9]. В связи с этим можно высказать мнение, что своевременное лечение может предотвратить дальнейшую кумуляцию метастатического потенциала, сопровождающуюся увеличением размеров опухоли. В то же время локальный рецидив (или продолженный рост) УМ после брахитерапии значительно повышает риск метастазирования [10]; это позволяет заключить, что успешно проведенное локальное облучение опухоли уменьшает риск ее метастазирования. По результатам ряда исследований, 10-летняя выживаемость леченых больных УМ приближается к 60% и далее снижается по 1% в год [11—14]; 5-, 10-, 15-летняя выживаемость составляет примерно 72, 59 и 53% соответственно [8]. Средняя продолжительность жизни пациентов, отказавшихся от лечения, составляет около 5 лет, однако имеются описания случаев выживаемости и до 15 лет [11, 15].

Известно, что кожная меланома первоначально распространяется в регионарные лимфатические узлы, в то время как УМ метастазирует преимущественно гематогенным путем. Имеются цитогенетические и молекулярные различия между данными опухолями, что, возможно, и объясняет различия в их поведении. Метастазирование У.М. в регионарные лимфатические узлы — явление крайне редкое и в большинстве случаев имеет место при экстрабульбарном росте опухоли [16].

В подавляющем большинстве случаев УМ метастазирует в печень, и только у 5% больных с метастатической меланомой опухолевые очаги в печени не выявляются [17, 18]. Другими органами-мишенями метастатического поражения УМ являются кожа, легкие и кости [17—20]. Появление метастазов нередко рассматривается как смертельный исход заболевания, поскольку длительность жизни данных больных резко сокращается [21, 22]. Продолжительность жизни пациентов с генерализацией УМ, как правило, составляет в среднем менее 1 года [23]. В редких случаях, преимущественно у больных с единичными и медленно развивающимися метастазами, данный показатель может возрастать до 3—4 лет [21, 22]. Увеличению продолжительности жизни пациентов с клиническими метастазами УМ могут способствовать использование таких методов лечения, как частичная гепатотомия, радиочастотная абляция, химиотерапия, иммунотерапия [16].

Смертность от УМ наиболее высока в течение 2—3 лет после энуклеации, на что указывал L. Zimmerman еще в 60-х годах. Он показал, что удаление глаза может способствовать диссеминации опухоли и повысить риск меланом-ассоциированной смертности [24].

Многие авторы, основываясь на анализе ретроспективных результатов, показали, что смертность у пациентов с УМ с сопоставимыми размерами опухоли как после энуклеации, так и после органосохраняющих методов лечения практически одинакова независимо от длительности наблюдения [14, 25].

В настоящее время большое внимание уделяется выявлению факторов, имеющих прогностическое значение. Данное направление заслуженно признается одним из сложнейших разделов офтальмоонкологии.

В целом прогноз у больных УМ зависит от клинических, гистологических и цитологических факторов. Условно факторы, влияющие на прогноз при данной опухоли, можно разделить на следующие группы:

1) факторы, обусловленные непосредственно соматическим статусом больного (пациентзависимые факторы);

2) факторы, обусловленные состоянием внутриглазной опухоли (опухользависимые факторы).

Среди данных факторов значимая роль отводится возрасту пациентов. Исследования показали, что с увеличением возраста больного ухудшается прогноз для жизни, что объясняется ослаблением иммунной системы организма человека [26, 27]. Например, 5-летняя выживаемость у больных молодого возраста (20 лет и моложе) значительно выше, чем у взрослых пациентов, однако отдаленные результаты (15-летняя выживаемость) демонстрируют практически идентичные данные [28, 29].

Существует также мнение, что прогноз у лиц женского пола лучше, чем у мужчин [27], тем не менее многим исследователям не удалось выявить означенной связи и данный вопрос остается дискутабельным [30].

Нередко УМ начинает развиваться в период беременности. Некоторые авторы демонстрируют, что ни деторождение, ни использование оральных контрацептивов не увеличивают риск появления метастазирования [31, 32]. Кроме того, в литературе появляются публикации, указывающие, что рождение ребенка даже может улучшить витальный прогноз больных УМ [33]. Таким образом, влияние означенных факторов на риск развития метастазов остается спорным.

В настоящее время показано, что иммунологические факторы играют не последнюю роль в прогрессировании опухолевого процесса. Начало развития метастатической болезни и крайне редкая саморегрессия УМ подтверждают роль иммунной системы в прогрессировании опухолевого заболевания [34]. Это может быть обусловлено инфильтрацией опухоли иммунными клетками или циркулирующими иммунными клетками. Инфильтрация У.М. лимфоцитами, преимущественно CD4⁺ и CD8⁺ T-клетками, может регулировать иммунный ответ и оказывать при этом прямое цитотоксическое действие на опухолевые клетки [35]. Имеются публикации, где авторы демонстрируют наличие инфильтрации опухолевой ткани макрофагами CD68⁺ [36], хотя их значимость в прогностическом аспекте весьма разноречива [37].

Присутствие у пациентов таких патологических процессов, как диспластический невус кожи, не только приводит к повышению риска развития УМ, но и, как правило, сопровождается наличием эпителиоидных клеток, характеризующихся высокой степенью злокачественности [38, 39].

Существует мнение, что смертность от УМ у пациентов со светлыми глазами в 1,9 раза выше, чем у пациентов с карими глазами [40]. Принимались попытки выявления зависимости между курением и риском развития и метастазирования УМ, однако какой-либо взаимосвязи обнаружить не удалось [41].

Одним из наиболее важных прогностических критериев, играющих ключевую роль в процессах метастазирования УМ, являются размеры опухоли. Их значимость в кумуляции метастатического потенциала показана многими исследователями [11, 12, 42—44]. C. Shields и соавт., проанализировав представительную группу больных (8033 человека) с разными размерами УМ, показали, что при малой проминенции УМ (0—3 мм) через 5, 10 и 20 лет после лечения метастазы выявлены соответственно у 6, 12 и 20% больных, при средних размерах УМ (3,1—8,0 мм) — у 14, 26 и 37% пациентов, при больших УМ (>8 мм) — у 8, 49 и 67% больных соответственно, тем самым подтвердив высокую значимость размеров в прогностическом аспекте [45]. В настоящее время существуют различные варианты классификации УМ, в зависимости от размеров опухоли. Последней и наиболее часто используемой в настоящее время является классификация International Union Against Cancer/TNM Staging System (7th edition) и AJCC (American Joint Committee on Cancer) Cancer Staging Manual (7th edition). Однако и у нее выявлен ряд недостатков, и в данный момент проводится разработка новой классификации по системе TNM (8th edition).

Локализация УМ на глазном дне также рассматривается как один из прогностических факторов, доказанных многочисленными исследователями [14, 27]. Так, передняя локализация УМ (поражения цилиарного тела или его вовлечение в опухолевый процесс) сопровождается худшим прогнозом для жизни пациента [27, 45, 46]. Большинство хориоидальных меланом, врастающих в цилиарное тело, имеют бóльшие размеры, чем «чисто хориоидальные». Однако плохой прогноз при цилиарной (цилиохориоидальной) локализации объясняется не только этим. При означенных опухолях наиболее часто выявлялись хромосомные нарушения, в частности — моносомия 3-й пары хромосом [47]. Опухоли радужки, с другой стороны, обладают низкой метастатической активностью и, по данным литературы, 10-летняя смертность составляет не более 5% [48]. Следует также отметить, что определение изначальной локализации опухоли при цилиохориоидальных и иридоцилиарных УМ — весьма сложная задача. В связи с этим принято решение исходить из преимущественной локализации опухоли в том или ином отделе сосудистой оболочки глаза [49]. УМ, при которой больше 50% диаметра ее основания локализуется кпереди от зубчатой линии, имеет более высокий (от 1,6 до 2,3 раза) риск метастазирования, чем хориоидальные опухоли, при которых меньше 50% диаметра основания локализуется кпереди от зубчатой линии [49]. Что касается опухолей заднего полюса глаза, то в прогностическом аспекте худшими являются УМ, локализующиеся вблизи диска зрительного нерва, в виду высокого потенциала их экстрасклерального роста [50].

УМ начинает развиваться в наружных слоях хориоидеи (слой Галера) и, как правило, растет в сторону наименьшего сопротивления — в полость глаза. Механическая компрессия опухолевым узлом и действие токсических продуктов распада (образующихся в результате жизнедеятельности УМ) могут привести к разрушению прилежащих оболочек глаза, в первую очередь — мембраны Бруха с формированием «грибовидной» формы опухоли [51]. По данным COMS (Collaborative Ocular Melanoma Study), вышеуказанная «ограниченная» инвазия наблюдается в 87,7% энуклеированных по поводу УМ глаза [52]. Прорастание опухоли в сетчатку также явление не исключительное («Knapp-Ronne» тип УМ) [53—55]. В ряде случаев клиническое течение опухоли может осложниться ростом ее в сторону склеры и последующим выходом за пределы склероувеального кольца и формированием так называемого «экстрабульбарного узла». Частота данного феномена колеблется от 8,2 до 14% при узловых УМ [56—59], при диффузной же форме УМ частота экстрасклеральной инвазии возрастает до 39—53% [60, 61]. Выход У.М. за пределы может быть осуществлен через ряд анатомических отверстий в глазу, через которые проходят сосуды и нервы, а также через оболочки зрительного нерва. Результаты многочисленных исследований показали, что с выходом опухоли за пределы глаза значительно возрастает риск ее гематогенного метастазирования [14, 36, 46, 56, 62—64].

В 1931 г. G. Callender [65] представил два основных клеточных варианта УМ — веретеноклеточные и эпителиоидно-клеточные. Веретенообразные клетки обычно растут компактно связанными между собой и подразделяются на веретеноклеточный тип, А и веретеноклеточный тип В [65]. Пациенты с веретеноклеточным типом, А УМ имеют значимо более благоприятное течение опухолевого процесса, чем пациенты с веретеноклеточным типом В УМ [66]. Высокий злокачественный потенциал эпителиоидных вариантов УМ освещен во многих работах [43, 46]. Классификация G. Callender включала также смешанно-клеточную, пучковидную (fascicular) и некротическую типы У.М. Наличие некротических клеток свидетельствует о высокой злокачественности и высокой смертности пациентов с УМ [67]. В настоящее время веретеноклеточными признано считать УМ, в которых содержание веретеноидных клеток составляет более 90%, эпителиоидно-клеточными — УМ, содержащие более 90% эпителиоидных клеток, и смешанно-клеточными — УМ, включающие более 10% эпителиоидных клеток и менее 90% веретеноидных клеток.

Неразрешенным остается вопрос, наличие какой доли эпителиоидных клеток рассматривается как плохой прогностический критерий [68]. Некоторые авторы предлагают объединить смешанно-клеточные и эпителиоидно-клеточные УМ в одну группу и присутствие даже единичных эпителиоидных клеток на срезе классифицировать как неверетеноклеточный тип УМ.

Дискутабельным остается вопрос о значимости пигментации УМ как прогностического критерия. Имеются сведения, что интенсивно пигментированные опухоли ассоциируются с низкими показателями выживаемости.

В настоящее время большое внимание уделяется изучению различных аспектов неоангиогенеза опухоли. Неоваскуляризация рассматривается как критический шаг в прогрессировании опухолевого заболевания. Принято считать, что именно с появлением неоваскуляризации у опухоли появляется метастатический потенциал [69, 70].

Впервые морфологические варианты сосудистой сети УМ были описаны R. Folberg и соавт. в 1992 г. [71]. Ими были выделены и описаны 9 морфологических типов собственной сосудистой сети У.М. Авторам удалось выявить и доказать, что присутствие в опухолевой ткани закрытых сосудистых петель, сосудистых сетей, а также параллельных сосудов с поперечными соединениями сопровождается наиболее злокачественными вариантами течения опухолевого процесса с высоким риском метастазирования и является независимым прогностическим критерием УМ [72]. Кстати, аналогичные сосудистые типы были выделены при изучении кожной и конъюнктивальной меланомы и также была показана значимость сосудистых сетей и параллельных сосудов с поперечными соединениями как прогностического индикатора течения опухолевого процесса.

Специалистами лаборатории R. Folberg [73] было показано, что опухолевые клетки УМ и метастатической кожной меланомы способны формировать признаки микроваскулярной сети, в частности сосудистые петли и сети in vitro без присутствия эндотелиальных клеток. Данный принцип формирования сосудистых структур в УМ в настоящее время называется vasculogenic mimicry и отличается от традиционных представлений опухолевого ангиогенеза, согласно которым опухолевые сосуды формируются из уже существующих путем пролиферации эндотелиальных клеток [73].

Концепция плотности микрососудистой сети (MVD — microvascular density) и методика ее определения используются с 1990-х годов [74]. Большое число микрососудов, выявленных в исследуемой области («hot spots»), рассматривается как признак активного ангиогенеза [74, 75]. Результаты большинства исследований демонстрируют, что высокая плотность микрососудистой сети ассоциируется с короткой выживаемостью, однако и противоречащие данные также не редки [76].

Специфические хромосомные нарушения выявлены в 1, 3, 6-й и 8-й парах хромосом. Данные нарушения чаще выявлялись при УМ с вовлечением цилиарного тела, чем при хориоидальных опухолях. Возможно, этим и может быть объяснен неблагоприятный прогноз у больных с меланомами цилиарного тела в сравнении с таковыми хориоидальной локализации [77].

Резюмируя все вышеизложенное, можем заключить, что современные представления о прогнозе при УМ формируются из большого ряда клинических, инструментальных и морфологических признаков. Многие его аспекты остаются дискутабельными и окончательно не изученными. Весьма интересен вопрос изучения истинного прогноза при УМ, что важно для подтверждения необходимости проведения лечебных мероприятий, в том числе ряда органосохраняющих. Следует также отметить, что большинство прогностических критериев УМ являются морфологическими, определение которых требует удаления глаза или, по крайней мере, аспирационной биопсии. В то же время развитие и широкое внедрение в клиническую практику комбинированных органосохраняющих методов лечения, в свою очередь, диктует поиск прижизненно определяемых прогностических факторов (без удаления глаза или биопсии опухоли). Необходимы дальнейшие научные исследования, направленные на поиски прогностических критериев УМ и их комбинаций, позволяющих выделить больных с высоким, средним и низким риском метастазирования.