Зуева М.В.

ФГБУ "Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца" Минздравсоцразвития России

Цапенко И.В.

ФГБУ "Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца" Минздрава России

Саакян С.В.

ФГБУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, Москва

Пантелеева О.Г.

Дорожная клиническая больница на ст. Горький ОАО РЖД

Жаруа А.А.

ФГБУ "Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца" Минздрава России

Орловская Л.С.

ФГБУ "Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца" Минздрава России

Вызванные потенциалы сетчатки и зрительной коры у детей с далеко зашедшей и резистентной ретинобластомой после неоадъювантной полихимиотерапии и суперселективной внутриартериальной химиотерапии

Журнал: Вестник офтальмологии. 2014;130(5): 22-29

Просмотров : 87

Загрузок : 1

Как цитировать

Зуева М. В., Цапенко И. В., Саакян С. В., Пантелеева О. Г., Жаруа А. А., Орловская Л. С. Вызванные потенциалы сетчатки и зрительной коры у детей с далеко зашедшей и резистентной ретинобластомой после неоадъювантной полихимиотерапии и суперселективной внутриартериальной химиотерапии. Вестник офтальмологии. 2014;130(5):22-29.
Zueva M V, Tsapenko I V, Saakian S V, Panteleeva O G, Zharua A A, Orlovskaia L S. Evoked retinal and cortical potentials in children with advanced and resistant retinoblastoma after neoadjuvant polychemotherapy and superselective intra-arterial chemotherapy. Vestnik Oftalmologii. 2014;130(5):22-29.

Авторы:

Зуева М.В.

ФГБУ "Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца" Минздравсоцразвития России

Все авторы (6)

Суперселективную внутриартериальную химиотерапию (СВАХТ) широко используют при лечении детей с ретинобластомой. Наиболее впечатляющие результаты получены в различных странах мира при далеко зашедшей стадии заболевания с обширной отслойкой сетчатки [1-4]. Значительно менее успешно лечение при резистентной ретинобластоме, если заболевание прогрессирует несмотря на облучение и полихимиотерапию. В большинстве случаев не отмечено никаких признаков кратковременной или долговременной системной токсичности СВАХТ [2, 3, 5, 6]. Известно, что химиотерапевтические агенты могут оказывать негативное воздействие на сетчатку и обладают ототоксичностью [7-9], которые зависят от дозы и препарата. В частности, установлено повреждающее влияние высоких локальных уровней карбоплатина на фоторецепторы и клеточные элементы внутренней сетчатки с угнетением электроретинограммы (ЭРГ) [10]. Похожие данные получены для винкристина, который нарушает синаптический контакт между фоторецепторами и биполярными клетками [11].

По данным электроретинографии до и после СВАХТ, опубликованным научной группой [1, 3, 5, 12-14], происходит не только стабилизация, но в некоторых случаях улучшение ретинальной функции, что в дополнение к такому важнейшему результату, как регресс опухоли и сохранение глаза, должно иметь колоссальное значение для реабилитации пациентов младшего возраста. Повышение амплитуды ЭРГ авторы наблюдали в 30% глаз с далеко зашедшей ретинобластомой с отслойкой сетчатки.

Можно предположить, что регистрацию ЭРГ следует использовать для уточнения показаний к назначению СВАХТ. Более того, только появление нового метода локальной химиотерапии привлекло интерес исследователей к изучению электрогенеза сетчатки при ретинобластоме. В более ранних публикациях практически не анализировали нарушение зрительных функций. В настоящее время очень мало известно о характере изменения электрической активности сетчатки и зрительных путей и о возможностях электрофизиологической диагностики для объективной оценки потери зрительных функции при росте опухоли и прогнозе их восстановления после лечения.

Цель работы - оценить характер изменения вызванных потенциалов сетчатки и зрительной коры у детей с далеко зашедшей и резистентной формами ретинобластомы после неоадъювантной полихимиотерапии (НПХТ) или СВАХТ.

Материал и методы

Исследования выполнили у 18 детей (22 глаза) в возрасте 1-3 лет с предметным зрением, разделенных на 2 группы. 1-ю группу составили 11 детей (14 глаз) с ретинобластомой, резистентной к проведенному ранее органосохраняющему лечению, включая НПХТ, 2-ю - 7 детей, (8 глаз) с первично выявленной далеко зашедшей ретинобластомой. На I этапе лечения проводили СВАХТ. У всех пациентов выполняли запись зрительных вызванных корковых потенциалов (ЗВКП) на вспышку по стандартным протоколам [15]. У 6 детей (4 глаза с резистентной и 2 глаза с далеко зашедшей ретинобластомой) регистрировали колбочковую ЭРГ и ритмическую ЭРГ (РЭРГ) на 30 Гц по Стандартам ISCEV [16], фотопический негативный ответ (ФНО) [17, 18], фотопическую РЭРГ в спектре частот на мелькания частотой 8,3; 10, 12, 24, 30 и 40 Гц [19] и мультифокальную ЭРГ (мф-ЭРГ) [20] (RETIport/scan21, Roland Consult).

Обследование здоровых детей для получения нормальных значений параметров электрофизиологических исследований (ЭФИ) невозможно по этическим ограничениям. В связи с этим сравнивали параметры ЭРГ, полученные от обоих глаз (с ретинобластомой и парного глаза), и результаты сопоставляли с относительной нормой, полученной в лаборатории ранее (в 2008-2012 гг.) при обследовании 11 здоровых парных глаз пациентов в возрасте 6-12 лет с односторонней травмой глаза.

Статистический анализ проводили с помощью программы Microsoft Excel (M±σ) только для параметров ЗВКП (22 глаза) и мультифокальной электроретинографии (6 глаз с ретинобластомой). Для фотопических ЭРГ низкие амплитуды волн ЭРГ, нестабильность записи и высокая внутригрупповая вариабельность данных не позволили выполнить статистический анализ результатов, поэтому для оценки тенденции изменений рассчитывали только средние значения амплитуды волн.

Результаты и их обсуждение

Стандартная колбочковая ЭРГ в норме содержит хорошо идентифицируемые a- и b-волны (ON-эффект в ЭРГ) и следующую за b-волной i-волну (рис. 1, а).

Рисунок 1. Рис. 1а. Стандартная колбочковая ЭРГ в больном (справа) и парном (слева) глазах при резистентной ретинобластоме.
В глазах с ретинобластомой (до СВАХТ) амплитуда b-волны была резко сниженной по сравнению с парным глазом и составляла 17-20% от условной нормы (рис. 1, б).
Рисунок 1. Рис. 1б. Ритмическая ЭРГ на 30 Гц в больном (справа) и парном (слева) глазах при резистентной ретинобластоме.
При резистентной форме отмечено снижение амплитуды a-волны колбочковой ЭРГ относительно большее (до 34,8%), чем при далеко зашедшей (до 62,8% от условной нормы). Резкое снижение индекса b/a в глазах с ретинобластомой (до 0,94-1,92 отн. ед.; норма 3,4 отн. ед.) свидетельствовало, что замещение ретинальных нейронов разрастающейся глиальной тканью ассоциируется с нарушением передачи сигнала в интерфейсе фоторецепторы/пострецепторная сетчатка и нарушении функции биполярных клеток. Амплитуда стандартной РЭРГ на 30 Гц достигала около 18,9% и 22,2% от нормы для далеко зашедшей и резистентной форм ретинобластомы (рис. 2).
Рисунок 2. Рис. 2а. Мф-ЭРГ (19 гексагонов) до (1) и через 1,5 мес (2) лечения с применением неоадъювантной химиотерапии в глазу с резистентной ретинобластомой.
Рисунок 2. Рис. 2б. Мф-ЭРГ (19 гексагонов) до (1) и через 1,5 мес (2) лечения с применением неоадъювантной химиотерапии в парном глазу.

Глиальный индекс, рассчитанный как отношение амплитуды b-волны колбочковой ЭРГ к амплитуде фотопической РЭРГ на 30 Гц, несмотря на угнетение волн ЭРГ и РЭРГ, практически не отличался от его значений для интактных глаз (0,92-0,96 отн. ед. при норме 0,99-1,2 отн. ед.). В данной ситуации это отражало, скорее, отсутствие компенсаторных возможностей клеток Мюллера, чем нормальные глионейрональные взаимоотношения. Для реактивного глиоза при различных заболеваниях сетчатки характерно возрастание глиального индекса (гиперреакция клеток Мюллера) [21]. В случае, если уже произошло замещение нейрональной ткани гипертрофированной нейроглией, происходит снижение (и кажущаяся нормализация) глиального индекса.

Амплитуда ФНО при ретинобластоме значительно снижалась в обоих глазах. Генерация ФНО, как известно, зависит от активности спайковых нейронов сетчатки, к которым относятся ганглиозные клетки и некоторые амакриновые клетки, обладающие импульсной активностью [18]. Наблюдали тенденцию более резкого угнетения активности ганглиозных клеток при резистентной, чем при далекозашедшей форме ретинобластомы со снижением амплитуды ФНО соответственно до 11,7 и 28,7% от условной нормы. У 4 пациентов регистрировали также фотопическую РЭРГ в широком спектре частот [19]. Известно, что при частоте 8-10 Гц в РЭРГ доминирует вклад активности фоторецепторов, а на частоте 24 Гц - биполярных клеток [22, 23]. В нашем исследовании в обоих глазах РЭРГ резко отличалась от нормы и на высоких, и на низких частотах стимуляции (табл. 1).

Наиболее значительно снижалась амплитуда РЭРГ при частоте 24 Гц, которая составляла в среднем около 8% от нормы. Таким образом, у детей с ретинобластомой развивается значительное угнетение функции биполярных клеток и более умеренное - фоторецепторов.

Сравнительный анализ изменений амплитуды основных волн стандартной колбочковой ЭРГ, РЭРГ на 30 Гц и ФНО показал, что у обследованных наиболее снижена амплитуда ФНО и b-волны ЭРГ, что указывает на селективную потерю функции пострецепторной сетчатки.

Мф-ЭРГ позволяет картировать локальную фотопическую функцию сетчатки в различных участках глазного дна [20]. Топография изменений локальных сигналов может нести более важную информацию, чем суммарный ответ сетчатки, хотя и не может заменить ганцфельд ЭРГ. Использовали тест с 19 элементами, который полезен в ситуациях, требующих быстрой записи, при невозможности длительной фиксации взора, значительной потере зрения и очень низкой амплитуде локальных ответов. Исследование мф-ЭРГ можно использовать для определения специфики изменения активности центральной сетчатки, особенно учитывая очевидность неблагоприятных последствий для зрения вовлечения макулярной области в опухолевый рост [24, 25]. Кроме того, масштабы возможных последствий системной и локальной химиотерапии для зрения все еще недостаточно изучены: одни авторы считают, что макулодистрофия осложняется после химиотерапии [25], другие отмечают удовлетворительные результаты [26-29].

В единичных исследованиях при ретинобластоме регистрировали мф-ЭРГ [13, 14, 30], но авторы не проводили количественной оценки изменений ретинальной функции и тем более не оценивали нарушения ее топографии. Имеются доказательства [30], что при далеко зашедшей ретинобластоме амплитуда мф-ЭРГ коррелирует с тяжестью поражения структуры сетчатки по данным гистологических исследований. В нашей работе, в глазах с ретинобластомой выявлено селективное уменьшение амплитуды и удлинение латентности компонента N1 мф-ЭРГ в ответе от центрального гексагона (R1, фовеа и парафовеа), но не для средней периферии сетчатки (кольцо R3). Амплитуда N1 в макулярной зоне в глазах с ретинобластомой была в 2 раза меньше (0,32 и 0,6 мкВ соответственно), а латентность - в 2 раза длиннее (22,5 и 10,8 мс) по сравнению с ее значениями для мф-ЭРГ-ответов, усредненных для 2-го и 3-го колец (табл. 2).

Этот компонент зависит от функции фоторецепторов, поэтому результаты косвенно указывают на нарушение активности наружной сетчатки в фовеа и парафовеальной области при опухолях с захватом макулярной зоны.

У всех больных наблюдалась общая тенденция, которая состояла в умеренных изменениях мф-ЭРГ в парных глазах и в значительном снижении амплитуды и плотности Р1 от всех колец (R1-R3) при наибольшем угнетении ответа от центрального гексагона (R1). Латентность Р1 в отличие от латентности N1 была практически идентичной в обоих глазах и слабо различалась при возрастании эксцентриситета (табл. 3).

В одном случае (#3) выполнили 3 регистрации мф-ЭРГ в течение 1,5 мес при полихимиотерапии для оценки динамики ЭФИ (табл. 4; см. рис. 2).

На фоне НПХТ в парном глазу умеренно снизилась ретинальная плотность Р1, в то время как в глазу с ретинобластомой возросли мф-ЭРГ-ответы от всех зон сетчатки. Наибольшие различия Р1 между больным и парным глазом зафиксированы для колец R1 и R2.

У одного ребенка мф-ЭРГ была записана до и после СВАХТ. Через 3 нед после сеанса наблюдались возрастание плотности ответа от фовеа и парафовеальной зоны, но не от средней периферии (рис. 3).

Рисунок 3. Рис. 3а. Мф-ЭРГ (19 гексагонов) до (1) и через 3 нед после (2) суперселективной внутриартериальной химиотерапии резистентной ретинобластомы.
Рисунок 3. Рис. 3б. Мф-ЭРГ (19 гексагонов) до (1) и через 3 нед после (2) суперселективной внутриартериальной химиотерапии резистентной ретинобластомы в парном глазу.
Эхографические параметры опухоли составляли 2,7 мм (проминенция) и 7,5 мм (диаметр основания), узел опухоли центральной локализации. Частичная резорбция опухоли после СВАХТ, возможно, объясняет положительный эффект инфузии на локальные ответы мф-ЭРГ от центрального сегмента (R1 с радиусом 5,54°, диаметром 11,08°) и от зоны кольца R2, имеющего внутренний и наружный радиусы 5,54-16,4° от фовеа. Кольцо R3 ограничено радиусами 16,4-27,7°, т.е. располагается в поле зрения как минимум на 32,8° (в диаметре) эксцентричнее фовеа. В то же время диаметр опухоли (7,5 мм) соответствует ~26° зрительного угла (от центральной ямки - 13°), что определяет анатомическую и физиологическую сохранность сетчатки в ее периферических зонах. Форма мф-ЭРГ определяется активностью биполярных клеток и небольшим вкладом внутренних слоев сетчатки и фоторецепторов [31], поэтому наши результаты мФ-ЭРГ аналогично ганцфельд ЭРГ и РЭРГ свидетельствуют о значительном вовлечении биполярных клеток в патологический процесс.

Амплитуда Р2 ЗВКП на вспышку в норме варьирует в пределах 20-30 мкВ. Результаты наших исследований до и после СВАХТ представлены в табл. 5

для обоих глаз в группах с далеко зашедшей стадией и резистентной ретинобластомой. У всех пациентов при стимуляции глаз с ретинобластомой выявлялось снижение амплитуды Р2 ЗВКП по сравнению с условной нормой и с парными глазами. В парных глазах амплитуда и пиковая латентность волны Р2 практически не отличались от нормы. До лечения амплитуда Р2 в группе с резистентной ретинобластомой составляла только 27,6% от ЗВКП парного глаза, а в группе с далеко зашедшей ретинобластомой - 75%.

После СВАХТ при резистентной ретинобластоме амплитуда волны Р2 ЗВКП возрастала до 37,2%, а при далеко зашедшей - умеренно снижалась: в среднем до 45% от значений парных глаз. Средние значения пиковой латентности Р2 волн ЗВКП, записанных от глаз с ретинобластомой, находились в пределах нормальных значений, как и для парных глаз, однако для обеих групп была характерна межокулярная асимметрия, а латентность Р2 в больном глазу обычно превышала латентность Р2 в парном.

Учитывая специфику изменений сетчатки по данным ЭРГ и мф-ЭРГ, впервые выявленные нами альтерации ЗВКП в глазах с ретинобластомой до и после СВАХТ могут объективно отражать функциональное состояние центральной сетчатки, в связи с чем полезны в мониторинге химиотерапии. С другой стороны, гистопатологические исследования, выполненные после энуклеации некоторых глаз с продолженным ростом опухоли, показали в некоторых отдельных случаях прорастание ретинобластомы в ствол зрительного нерва. По-видимому, это объясняет наблюдаемые нами случаи резкого угнетения ЗВКП с укорочением латентности Р2, которое свидетельствует о разрушении значительной части волокон зрительного нерва у отдельных больных. В то же время случаи с удлинением латентности хорошо регистрируемых ЗВКП скорее ассоциируются с относительной сохранностью зрительных проводящих путей и лучшим функциональным прогнозом после химиотерапии.

Заключение

У детей с ретинобластомой происходят селективные изменения амплитуды b-волны колбочковой ЭРГ, РЭРГ на 24 Гц, ФНО и Р1 мф-ЭРГ, которые свидетельствуют о резкой дисфункции биполярных и ганглиозных клеток, более выраженной в макулярной области сетчатки. После СВАХТ наблюдаются улучшение функции центральной сетчатки и возрастание плотности Р1 мф-ЭРГ. В глазах с далеко зашедшей или резистентной ретинобластомой умеренное укорочение пиковой латентности компонента Р2 в ЗВКП на вспышку или нормальная его латентность в большей степени отражают изменения центральной сетчатки, чем зрительных путей. В связи с этим анализ Р2 ЗВКП полезен в мониторинге химиотерапии, особенно при невозможности регистрации ЭРГ.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail