В настоящее время широкое распространение получило интравитреальное введение высокоэффективных препаратов, ингибирующих фактор роста сосудистого эндотелия (препараты anti-VEGF- Vascular Endothelial Growth Factor). Их применят при лечении больных с влажной формой возрастной макулодистрофии (ВМД), диффузным макулярным отеком на фоне окклюзий центральной вены сетчатки или ее ветвей, диабетическим макулярным отеком. В то же время, несмотря на относительно недавнее применение в клинической практике, известны характерные осложнения при интравитреальных инъекциях препаратов anti-VEGF.

Общее количество выявленных осложнений и побочных эффектов колеблется от 12,9 до 20,7% при введении различных anti-VEGF препаратов (ранибизумаб, бевацизумаб, пегантаниб). Достоверной разницы частоты возникновения побочных эффектов при использовании разных препаратов anti-VEGF не выявили. Описаны единичные случаи развития увеитов, отслойки сетчатки, субретинальных кровоизлияний, окклюзии центральной артерии сетчатки, а также проявления системного характера: тошнота, внезапное повышение артериального давления [1]. Гораздо чаще других осложнений (3,45-11%) офтальмологи наблюдают стойкое повышение внутриглазного давления (ВГД) при интравитреальном введении препаратов anti-VEGF [2-6].

Известно, что непосредственно после введения препаратов anti-VEGF резко повышается ВГД - до 35-45 мм рт.ст. (максимально до 87 мм рт.ст.) вследствие увеличения объема содержимого глазного яблока. Снижение ВГД до 30 мм рт.ст. и более в 96% случаев происходит уже на 15-й минуте и в 100% случаев на 30-й минуте после инъекции [7, 8]. Офтальмогипертензия, однако, сохраняется в 12,7% случаев спустя 12 ч после введения препарата [9]. Установлено, что кратковременное резкое повышение ВГД сразу после инъекции препаратов anti-VEGF не приводит к развитию патологических изменений диска зрительного нерва и слоя нервных волокон сетчатки в глазах при отсутствии глаукомы [10, 11]. Профилактическое назначение местных гипотензивных препаратов оказалось неэффективной мерой для предотвращения резкого подъема ВГД у пациентов без глаукомы [12]. При наличии глаукомы, по данным некоторых авторов, требуется значительно большее время для снижения ВГД до среднестатистической нормы [7]. Существует мнение, что медикаментозное снижение ВГД у пациентов с глаукомой непосредственно перед интравитреальной инъекцией препарата anti-VEGF может уменьшить вероятность стойкого повышения ВГД в отдаленные сроки после введения препарата [13-15].

В настоящее время патофизиологические механизмы, приводящие к стойкому продолжительному повышению ВГД у пациентов после введения препаратов anti-VEGF, изучены недостаточно. Известно о зависимости вероятности развития стойкой офтальмогипертензии в отдаленные сроки после интравитреальной инъекции препаратов anti-VEGF от таких факторов, как количество инъекций [2, 6, 16], интервал (менее 8 нед) между инъекциями [17], асимметрия ВГД [18], наличие глаукомы [17, 19], пол (чаще у мужчин) [4], характер патологии (при окклюзии вен сетчатки чаще, чем при ВМД) [20], нарушение целостности задней капсулы хрусталика после YAG-лазерной дисцизии вторичной катаракты [2]. В то же время некоторые авторы заявляют об отсутствии корреляционной зависимости стойкого повышения ВГД от наличия глаукомы или офтальмогипертензии [4, 21], количества и частоты инъекций препаратов anti-VEGF [3, 19, 20]. По данным одних авторов, стойкое повышение ВГД наблюдается достоверно чаще (9,9%) при введении бевацизумаба, чем ранибизумаба (3,1%) [19]. Другие исследователи не выявили достоверной разницы степени повышения офтальмотонуса в отдаленные сроки после интравитреального введения различных препаратов anti-VEGF [2, 3].

Таким образом, данные о возможных факторах, приводящих к повышению ВГД в отдаленные сроки после интравитреального введения препаратов anti-VEGF, в ряде случаев противоречивы и не раскрывают в полной мере механизмы развития стойкой офтальмогипертензии.

Влияние интравитреальных введений препаратов anti-VEGF на офтальмогемодинамику изучено также недостаточно. Известно, что интравитреальные инъекции препаратов anti-VEGF вызывают стойкую и длительную вазоконстрикцию и снижение скорости кровотока в ретинальных сосудах, что приводит к уменьшению их перфузии [22-24]. Исследование хориоидального компонента офтальмогемодинамики возможно с помощью определения объемного глазного кровотока (ОГК), поскольку хориоидальный кровоток составляет более 85% от всего глазного кровотока. Известно об обратной корреляционной зависимости ВГД и ОГК, который, как правило, снижен при некомпенсированной глаукоме [25, 26]. В ответ на значительное повышение офтальмотонуса сразу после интравитреального введения жидкости у животных происходит резкое угнетение ОГК. Последующая нормализация ВГД происходит в среднем в течение 5 мин, а ОГК продолжает снижаться, что демонстрирует усиление депрессии глазной гемодинамики. Значительно увеличивается при этом диастолическое время, которое характеризует отток венозной крови из глаза. Можно предположить о существовании в глазном яблоке локального механизма гомеостатической саморегуляции гидродинамических процессов, который включается при интравитреальном введении дополнительного объема жидкости. Введение жидкости в витреальную полость вызывает повышение ВГД, которое в свою очередь оказывает компрессионное действие на интраокулярное сосудистое русло, приводя к выведению оттуда объема крови, соразмерного объему жидкости, введенной интравитреально, что в результате и приводит к плавному снижению ВГД [27]. Состояние ОГК в отдаленные сроки после интравитреальных введений препаратов не изучено.

В ФГБУ «НИИ глазных болезней» РАМН группа соавторов предложила и успешно внедрила в офтальмологическую практику оригинальный скрининговый метод расчета индивидуальной нормы внутриглазного давления (ИНВГД) [28, 29]. Метод основан на определении ОГК, измерении ВГД и сопоставлении полученных данных с разработанной авторами ПЗО-зависимой нормой ОГК. Учитывая значительные изменения ВГД и ОГК сразу после введения препаратов anti-VEGF, изучение особенностей офтальмотонуса и глазного кровотока, а также расчетной ИНВГД в разные сроки после интравитреальных инъекций препаратов является актуальной задачей офтальмологии.

Цель исследования - изучение особенностей ВГД, ОГК и ИНВГД в ранние и отдаленные сроки после интравитреальных введений препаратов anti-VEGF у пациентов без глаукомы и при наличии первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ).

Обследовали 68 пациентов с влажной формой возрастной макулодистрофии. Наличие хориоидальной неоваскуляризации подтверждали с помощью флюоресцентной ангиографии (ФАГ) и оптической когерентной томографии. 1-ю основную группу составили 34 пациента (34 глаза) без глаукомы, и 34 пациента (34 глаза) с ПОУГ в начальной и развитой стадиях вошли во 2-ю основную группу. 1-ю контрольную группу (33 глаза) составили парные глаза включенных в данное исследование пациентов без ПОУГ. Во 2-ю контрольную группу вошли парные глаза (27 глаз) пациентов с ПОУГ. В обеих контрольных группах инъекции препаратов anti-VEGF не производили. Критерием включения пациентов в данное исследование был уровень офтальмотонуса до введения препарата anti-VEGF, который не должен был превышать принятую среднестатистическую норму ВГД (21 мм рт.ст.) как при отсутствии глаукомы, так и у пациентов с ПОУГ, находящихся на медикаментозном гипотензивном режиме.

У всех пациентов определяли ВГД и ОГК до однократного интравитреального введения 0,05 мл (0,5 мг) раницизумаба, а также на 3-й день и через 1 мес после инъекции препарата. Срок наблюдения пациентов в данном исследовании ограничивался 1 мес, так как в большинстве случаев через 1 мес планировалась повторная инъекция препарата anti-VEGF. ОГК, объем протекающей через сосудистую систему глаза за единицу времени крови, а также ВГД измеряли с помощью анализатора глазного кровотока или флоуметра (Blood Flow Analyzer, Paradigm). Флоуметр представляет собой пневмотонограф с непрерывной струей подаваемого в специальный мембранный роговичный датчик воздуха, позволяющий улавливать естественные пульсовые колебания ВГД в фазу систолы и диастолы с расчетом ряда показателей, основные из которых - ОГК и ВГД. У всех пациентов определяли ИНВГД для сравнения с реальным офтальмотонусом. Метод расчета ИНВГД подробно описан в опубликованных ранее статьях [28, 29]. Анализировали результаты флоуметрического исследования со стандартным отклонением не более 8-10%. При формировании групп не учитывали соотношение имеющегося офтальмотонуса и величины расчетной ИНВГД.

Для оценки полученных данных применяли непараметрические методы статистического анализа в программе Statistica 10. Показатели в двух зависимых выборках в разные сроки введения препаратов anti-VEGF сравнивали с помощью парного критерия Уилкоксона, а для сравнения показателей в двух независимых выборках использовали критерий Манна-Уитни.

Средний возраст пациентов в 1-й основной группе составил 73,6±9 лет, во 2-й основной группе 72,9±6,8 года. Достоверных отличий по возрасту у пациентов в группах не выявлено. Среди обследованных 1-й группы было 44% мужчин и 56% женщин, во 2-й - 47 и 53% соответственно.

Результаты исследования до и после интравитреального введения препарата anti-VEGF в группах представлены в таблице.

У пациентов без глаукомы, несмотря на тенденцию к уменьшению ОГК через 1 мес после инъекции, средние значения ОГК достоверно не менялись в ранние (3 дня) и отдаленные (1 мес) сроки после интравитреального введения препарата anti-VEGF (р>0,05). Отсутствие достоверных изменений ОГК у этих пациентов косвенно подтверждается результатами исследования E. Rechtman и соавт. [30]. Авторы изучали возможные изменения амплитуды глазного пульса при введении препарата anti-VEGF. Известно, что амплитуда глазного пульса, как и ОГК, характеризует в целом хориоидальный кровоток. Согласно полученным E. Rechtman и соавт. [30] данным, достоверной разницы амплитуды глазного пульса до введения, на 7-й и 28-й дни после инъекции препарата anti-VEGF бевацизумаба не выявили. У пациентов с ПОУГ мы наблюдали статистически значимое снижение уровня объемного глазного кровотока через 1 мес после инъекции раницизумаба (р<0,001) по сравнению с исходными значениями. Значительное и более длительное снижение ОГК при глаукоме, с одной стороны, возможно, играет положительную роль для регрессии хориоидальной неоваскуляризации при ВМД, с другой - может привести к большей ишемии, неблагоприятно влияя на течение глаукомной оптической невропатии. В 1-й контрольной группе значения ОГК не менялись в разные сроки проведения флоуметрии (p>0,05). Во 2-й контрольной группе (при наличии ПОУГ) отмечали статистически значимое в сравнении с исходным уменьшение ОГК через 1 мес после введения препарата anti-VEGF в контралатеральный глаз. Среди возможных причин снижения ОГК на парном глазу следует рассматривать рефлекторное влияние изменения кровотока в контралатеральном глазу, в который произведена инъекция препарата anti-VEGF при имеющемся в связи с ПОУГ нарушении механизма ауторегуляции, и воздействие самого препарата на кровоток в парном глазу в результате его попадания в системный кровоток.

Статистически достоверных отличий ВГД до и после введения препарата anti-VEGF у пациентов без глаукомы не выявили. В одном случае ВГД превышало среднестатистическую норму 21 мм рт.ст. через 1 мес наблюдения. После проведения компьютерной периметрии и морфометрии ДЗН, слоя нервных волокон и ганглиозных клеток сетчатки был поставлен диагноз ПОУГ в развитой стадии и назначен антиглаукомный режим. У пациентов с ПОУГ ВГД достоверно снижалось на 3-й день после инъекции ранибизумаба (р=0,03), но через 1 мес после интравитреального введения препарата ВГД не отличалось от исходного. В группе пациентов с глаукомой лишь у одной пациентки ВГД было выше среднестатистической нормы на 3-й день наблюдения, которое удалось снизить усилением гипотензивного режима. В другом случае у пациентки наблюдали стойкое повышение ВГД через 1 мес после инъекции ранибизумаба. ВГД удалось снизить проведением антиглаукомной операции. В обеих контрольных группах ВГД достоверно не отличалось в различные сроки проведения флоуметрии (р>0,05).

У 88% (30 глаз) пациентов без глаукомы ВГД либо не превышал ИНВГД, либо его значение находилось в зоне допустимого превышения ИНВГД до 5 мм рт.ст., в пределах так называемого буферного диапазона. Расчетная величина ИНВГД была значительно ниже на 3-й день после инъекции препарата anti-VEGF (p=0,03), чем исходное значение, за счет умеренного снижения ВГД и ОГК. Через 1 мес после интравитреального введения препарата величина ИНВГД достоверно не отличалась от исходного значения, рассчитанного до инъекции ранибизумаба.

У 50% пациентов с ПОУГ ВГД не превышало ИНВГД, у 44% офтальмотонус находился в так называемом буферном диапазоне (превышение ИНВГД не более 5 мм рт.ст.), и только у 6% пациентов (2 глаза) превышение ИНВГД составило более 7 мм рт.ст. Декомпенсация ВГД через 1 мес после инъекции ранибизумаба с необходимостью проведения антиглаукомной операции произошла у одной пациентки из двух, у которых превышение ИНВГД было более 7 мм рт.ст. Расчетная величина ИНВГД достоверно снизилась у пациентов с ПОУГ на 3-й день (р=0,01) и через 1 мес (р=0,03) после инъекции препарата anti-VEGF по сравнению с исходным значением за счет значительного и стойкого уменьшения ОГК. Значения ИНВГД достоверно не отличались в обеих контрольных группах в различные сроки наблюдения (р>0,05).

Снижение ИНВГД при лечении препаратами anti-VEGF у пациентов с сочетанной патологией ПОУГ и влажной формой ВМД является, на наш взгляд, важным фактором, который следует учитывать. Снижение медикаментозным или хирургическим путем офтальмотонуса до ИНВГД или, по крайней мере, до буферного диапазона в отдаленные сроки после интравитреальных инъекций препаратов anti-VEGF у пациентов с сочетанной патологией предположительно может предотвратить прогрессирование глаукомной оптической невропатии.

1. Исследовали влияние интравитреального введения препарата anti-VEGF раницизумаба на показатели ОГК, ВГД, ИНВГД у пациентов с влажной формой ВМД без глаукомы и при наличии ПОУГ.

2. Статистически достоверных отличий ОГК у пациентов с влажной формой ВМД без глаукомы в ранние и отдаленные сроки после интравитреальной инъекции раницизумаба не выявили (р>0,05), в то время как у пациентов с влажной формой ВМД и ПОУГ ОГК значительно снизился через 1 мес после введения препарата anti-VEGF (р<0,001). ОГК также был достоверно снижен на парных глазах у пациентов с ПОУГ через 1 мес после введения препарата anti-VEGF по сравнению с исходным значением (p=0,04). Среди возможных причин снижения ОГК на парном глазу следует рассматривать как рефлекторное влияние изменения кровотока на контралатеральном глазу, где была произведена инъекция препарата anti-VEGF при имеющемся в связи с ПОУГ нарушении механизма ауторегуляции, так и воздействие самого препарата на кровоток в парном глазу в результате попадания его в системный кровоток.

3. У пациентов с ПОУГ ВГД значительно снизилось на 3-й день после инъекции ранибизумаба (р=0,03) по сравнению с исходным, но через 1 мес после интравитреального введения препарата ВГД не отличалось от исходного. Статистически достоверных отличий офтальмотонуса до и после введения препарата anti-VEGF у пациентов с ВМД без глаукомы, а также на парных глазах без глаукомы и при наличии ПОУГ не выявили.

4. Расчетное значение ИНВГД было значительно ниже у пациентов без глаукомы на 3-й день после инъекции препарата anti-VEGF (p=0,03) за счет умеренного снижения ВГД и ОГК. Через 1 мес после интравитреального введения препарата уровень ИНВГД достоверно не отличался от исходного, рассчитанного до инъекции ранибизумаба. Значимых отличий расчетной ИНВГД в различные сроки проведения флоуметрии в обеих контрольных группах не выявили.

5. Расчетная ИНВГД достоверно снижалась у пациентов с ПОУГ как на 3-й день (р=0,01), так и через 1 мес (р=0,03) после инъекции раницизумаба в результате стойкого значительного уменьшения ОГК. Факт снижения ИНВГД в отдаленные сроки лечения препаратами anti-VEGF при ВМД и наличия ПОУГ необходимо учитывать при мониторинге глаукомы у пациентов с сочетанной патологией.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: В.М., Н.Г., М.Б., С.С.

Сбор и обработка материала: Н.Г., Э.К., О.Ш.-Д., А.Р., Е.Р.

Статистическая обработка: Н.Г.

Написание текста: Н.Г.

Редактирование: В.М., С.С., М.Б.

Конфликт интересов отсутствует.

Источников финансирования нет.