Большое количество проведенных в последнее время во многих странах эпидемиологических исследований свидетельствует о том, что значительная доля случаев первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) имеет наследственную природу [1, 2]. Так, исследование, проведенное в Австралии, выявило отягощенный по глаукоме семейный анамнез у 59,6% участников, из них у 64,8% глаукомой страдал кровный родственник первой степени [3]. По результатам другого проведенного исследования удалось установить, что братья и сестры больных глаукомой подвержены гораздо большему риску развития глаукомы (64,7%), чем дети этих больных (13,2%) или другие родственники (22,2%) [4].

В некоторых публикациях приводится мнение о том, что ПОУГ - это аутосомно-доминантное заболевание с неполной пенетрантностью, в других признается аутосомно-рецессивный тип наследования. Оба типа наследования считали правомерными Т.И. Ерошевский и соавт. [5]. Гипотезу о полигенном типе наследования, при котором становятся объяснимыми спорадические случае заболевания, выдвигал М. Armaly [6].

В настоящее время ПОУГ считается многофакторным заболеванием с пороговым эффектом и связана не только с мутациями в одном или нескольких генах, но и с влиянием внешних факторов [1].

В ходе молекулярно-генетических исследований установлены три причинных и несколько десятков генов-кандидатов, ассоциированных с развитием ПОУГ.

Первым из изученных генов, связанных с развитием ПОУГ, был ген, ответственный за синтез белка миоцилина.

В 1993 г. V. Sheffield и соавт. [7], используя короткие тандемные повторы (STRP) в качестве генетических маркеров, обнаружили их сцепление с юношеской глаукомой в семье с аутосомно-доминантным типом наследования заболевания и картировали локус на длинном плече первой хромосомы GLC1A (1q21-q31), ассоциированный с развитием данной патологии. В 1995 г. J. Morissette и соавт. [8] в ходе проведенных исследований сделали вывод о том, что ген GLC1A отвечает за развитие как юношеской глаукомы, так и ПОУГ. Подобные данные впоследствии были получены другими авторами [9, 10]. В 1997 г. Е. Stone и соавт. [11] идентифицировали ген TIGR (Trabecular meshwork induced qlucocorticoid responce). Он кодирует белок, синтез которого в структурах трабекулярного аппарата увеличивается при стимуляции глюкокортикостероидами. В том же году R. Kubota и соавт. [12] независимо от E. Stone обнаружили экспрессию гена в нормальной сетчатке человека и назвали его MYOC, а кодируемый им белок - миоцилином.

Таким образом, было установлено, что в локусе GLC1A (1q24.3-q25.2) находятся гены MYOC-TIGR, изменения в которых приводят к развитию ПОУГ. Было выявлено более 70 мутаций, локализованных в этом локусе у представителей различных этнических групп по всему миру, приводящих к развитию ПОУГ в 3-5% случаев [13-16]. Наиболее часто встречающейся мутацией является Q368X (1,65% больных ПОУГ во всем мире). Известно, что на долю этой мутации приходится около 40% всех мутаций, найденных в локусе GLC1A [13, 17-19].

Белок миоцилин синтезируется во многих тканях и органах организма, в том числе и во многих структурах глаза [20-24]. Функции этого протеина остаются до конца не изученными.

При наличии мутаций в гене MYOC запускается каскад изменений, происходящих как в области трабекулярной сети, так в области решетчатой пластинки. Повышенная экспрессия миоцилина в клетках трабекулярной сети приводит к уменьшению числа актиновых волокон в них и к нарушению функционирования актиномиозинового сократительного комплекса [25], кроме того, он блокирует функции ряда белков, которые принимают участие в оттоке водянистой влаги [26, 27]. Следствием этих процессов является увеличение сопротивления оттоку внутриглазной жидкости [28].

Кроме того, ген миоцилина экспрессируется в ГКС и астроцитах в области решетчатой пластинки. Мутации в гене MYOC приводят к неправильному укладыванию дефектного миоцилина и его внутриклеточному накоплению в эндоплазматической сети и в аппарате Гольджи [29-33], что в конечном итоге приводит к запуску процесса апоптоза [34].

Другим геном, изменения в котором могут также приводить к развитию ПОУГ, является оптиневрин. В 1998 г. M. Sarfarazi и соавт. [35] обнаружили участок хромосомы 10p14-p15, названный в 2002 г. GLC1E, в котором был локализован ген OPTIN, ответственный за синтез белка оптиневрина [36].

Оптиневрин синтезируется в сердце, головном мозге, плаценте, печени, скелетных мышцах, почках, поджелудочной железе, а также в структурах глаза: трабекулярном аппарате, сетчатке, беспигментной части цилиарного тела [20, 36, 37]. Оптиневрин не является мембранным протеином, продолжительность его жизни составляет приблизительно 8 ч, в клетке он представлен диффузно, но основная масса его ассоциируется с аппаратом Гольджи.

Взаимодействуя с различными клеточными кофакторами, такими как хантингтин, миозин VI и Rab-8, оптиневрин является частью белковой сети, регулирующей мембранный транспорт и клеточный морфогенез [38]. Также он участвует в регуляции апоптоза, выступая в качестве компонента опосредованного TNFα сигнального пути [39].

Мутации в гене OPTIN наблюдаются в 1% случаев ПОУГ. Наиболее часто встречающимися полиморфизмами являются E50K (13,5%) и M98K (13,6%) [36]. Проведенные в разных странах исследования показали более низкие показатели встречаемости данных полиморфизмов, характерных только для глаукомы псевдонормального давления [40, 41], но сочетание мутации Q368X в гене миоцилина с полиморфизмом M98K в гене оптиневрина влияет на уровень внутриглазного давления (ВГД) у пациентов с ПОУГ [42].

В начале 2005 г. появилось сообщение о картировании у больных с ПОУГ еще одного гена WDR 36, локализованного на длинном плече 5-й хромосомы (GLC1G, 5q22.1). Экспрессия гена наблюдается во многих органах и тканях (в сердце, печени, почках, поджелудочной железе, головном мозге, легких, мышцах, а также в тканях глаза: трабекулярной сети, радужке, цилиарном теле, хрусталике, склере, сетчатке и зрительном нерве) [43]. Известно, что ген WDR 36 вовлечен в активацию Т-клеток и регулируется в значительной степени координированно с интерлейкином-2.

Мутации в данном гене ответственны за развитие 4,0-6,9% случаев ПОУГ. В настоящее время идентифицированы четыре мутации в гене WDR 36 у больных с ПОУГ: D658G, N355S, A449T, R529Q. Данные мутации были выявлены при глаукомах как с повышенным, так и с нормальным ВГД [43, 44].

В настоящее время имеются данные о роли полиморфизмов в гене NO-синтазы (NOS3, nitric oxide synthase gene), в гене, кодирующем цитохром P450 (CYP1B1, cytochrome P450 family 1, subfamily B, polypeptide 1) в развитии ПОУГ [45-47].

Цитохром P450 относится к ферментам, которые играют важную роль в метаболизме разнообразных ксенобиотиков (компонентов пищи, лекарственных препаратов, ядов) и эндогенных субстратов (таких как стероиды, жирные кислоты, простагландины), а также в регуляции роста и дифференцировки тканей [48, 49]. Мутации гена CYP1B1 изменяют функции цитохрома P450, приводя к нарушению детоксикации данных субстратов, что оказывает токсическое воздействие на развитие структур глаза, а также приводят к нарушению роста и дифференцировки тканей глаза, особенно в области переднего сегмента глаза [20, 50]. Доказано, что сочетание мутаций в гене MYOC (Gly399Val) в гетерозиготном состоянии с мутацией Arg368His в гене CYP1B1 приводит к возникновению заболевания с более злокачественным течением и ранним манифестированием [51].

Исследованиями последних лет выявлено несколько полиморфизмов в гене OPA1, предрасполагающих к развитию ПОУГ как с нормальным, так и с повышенным давлением. OPA1 является геном, кодирующим белок мембраны митохондрий, необходимый для регуляции динамических процессов в митохондриальной сети зрительного нерва, нарушение которых приводит к апоптозу. Наиболее значимой является комбинации полиморфизмов T-аллеля IVS8+4C/T и C-аллеля IVS8+32T/C [52].

В последнее десятилетие внимание исследователей, занимающихся изучением патогенеза ПОУГ, привлекают процессы апоптоза. Известно, что механизм апоптоза регулируется целым рядом как апоптических, так и антиапоптических генов. Одним из генов, индуцирующих апоптоз, является ген p53. По данным ряда исследователей, полиморфизм Pro/Arg в кодоне 72 гена p53 связан с возникновением ПОУГ [53, 54].

В настоящее время центральное место в развитии и регуляции апоптоза занимают факторы некроза опухоли и их рецепторы, но работы по изучению влияния генов данных факторов немногочисленны.

По данным китайских исследователей, существует ассоциативная связь между полиморфизмом гена TNFα и ПОУГ. Так, генетический вариант -308А TNFα связан с ПОУГ в китайской популяции и может использоваться как генетический маркер для картографии болезни [55]. В ходе исследования, проведенного среди представителей турецкой популяции, получены данные о значительном различии в частоте встречаемости G/A и G/G генотипов TNFα в группе контроля и среди пациентов, страдающих ПОУГ. В то же время результаты исследований австрийских ученых опровергают наличие какой-либо связи между полиморфизмом -308G/A TNFα и ПОУГ [56].

Таким образом, проведенный анализ литературных источников позволяет заключить, что результаты, полученные разными исследователями при изучении генетической предрасположенности к ПОУГ, зачастую противоречивы. Кроме того, исследования, посвященные молекулярно-генетическим аспектам ПОУГ, в России немногочисленны. Поэтому, учитывая большую медико-социальную значимость данной патологии, необходимо продолжать изучение молекулярно-генетических маркеров ПОУГ не только для расшифровки этиопатогенетических факторов развития глаукомы, но и для совершенствования существующих и создания новых подходов в диагностике и терапии этого заболевания.