Петров С.Ю.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН

Тафлупрост - новый аналог простагландина F2

Журнал: Вестник офтальмологии. 2014;130(5): 85-95

Просмотров : 65

Загрузок : 1

Как цитировать

Петров С. Ю. Тафлупрост - новый аналог простагландина F2. Вестник офтальмологии. 2014;130(5):85-95.
Petrov S Iu. Tafluprost - a novel prostaglandin F2 analogue. Vestnik Oftalmologii. 2014;130(5):85-95.

Авторы:

Петров С.Ю.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН

Все авторы (1)

a:2:{s:4:"TEXT";s:67502:"

Появление первых лекарств для терапии офтальмопатий задолго до нашей эры стимулировало изготовление специализированных емкостей для их хранения. Вначале это были каменные, глиняные и фарфоровые сосуды, вытесненные в средние века стеклянными ундинами, используемыми как для хранения препарата, так и для его периодической стерилизации. Принято считать, что термин «ундина» впервые упомянут в отношении сосудов для лекарств в работах Парацельса (XVI в.) и был образован от латинского «unda» - волна. Стеклянные ундины претерпели множество модификаций от схожих с парфюмерными флаконами до сложных конструкций со встроенными пипетками.

Открытие метода обработки каучука привнесло в конструкцию ундин резиновые пробки, а также мембраны для более удобной и дозированной инстилляции (рис. 1)

Рисунок 1. Рис. 1. Ундина с резиновой пробкой и мембраной для облегченной инстилляции. Рисунок выполнен R. Keeler - куратором музея Британского Королевского колледжа офтальмологии.
, позже трансформировавшиеся в колпачки для пипеток.

Базовые принципы асептики появились в Европе только к концу IX в. Ряд столетий многоразовые необрабатываемые пипетки, касающиеся краев век, ресниц и конъюнктивы, были источником бактериальной контаминации. Подобная контаминация, спровоцировавшая внутрибольничную инфекцию в бирмингемском госпитале в 50-х годах прошлого века, стимулировала замену классических многоразовых стеклянных пипеток индивидуальными съемными наконечниками, разработку первых одноразовых флаконов в виде монодоз, оснащенных тонким антибактериальным фильтром, а также синтез консервирующих веществ.

Разработка консервантов

Считается, что до 70-х годов XX в. было синтезировано большинство основных консервантов в офтальмологии: хлоробутанол, фенилртути нитрат, бензалкония хлорид (БХ), фенол, фенилэтиловый спирт, тиомерсал, комбинация метил- и пропилпарабена, а также хлоргексидин и этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА). По настоящее время в процессе производства офтальмологических препаратов законодательно предписано «готовить глазные капли в асептических условиях, стерильными, если запланировано их хранение, с добавлением консерванта, если препарат не оказывает бактерицидного действия» [1]. Большинство указанных консервантов уже не применяют в офтальмологии из-за их выраженной местной токсичности. Вместо них используют БХ и ряд современных высокотехнологичных консервантов, предложенных в последнее десятилетие.

БХ - представитель четвертичных аммониевых соединений (поверхностно-активные жирорастворяющие вещества), применяемых в консервировании глазных капель и инъекционных растворов с 1935 г. после обнаружения их антимикробной активности. В офтальмологии БХ был впервые применен в качестве консерванта в 40-х годах прошлого века в растворе для жестких контактных линз, получив вскоре широкую популярность в производстве большинства инстилляционных глазных препаратов. В настоящее время БХ является основным консервантом в офтальмологии. Его концентрация в антиглаукомных препаратах варьирует в пределах 0,004-0,025%.

На бактериальные клетки БХ действует в несколько этапов: адсорбция и проникновение через клеточную стенку, взаимодействие с фосфолипидами цитоплазматической мембраны и ее дезорганизация, распад белков и нуклеиновых кислот. Бактериальная контаминация раствора искусственной слезы без консерванта в многоразовом флаконе при активном применении развивается уже спустя 10 ч. Добавление БХ позволяет достичь 34% контаминации только на 15-е сутки [2].

Еще родоначальник антисептики Д. Листер в 1871 г. отмечал, что антисептическое средство оказывает непосредственное вредное влияние как на бактерии, так и на живые ткани человека. Побочные токсические эффекты БХ подтверждают данное правило. Свою деструктивную деятельность консервант начинает сразу после инстилляции в конъюнктивальную полость, разрушая все слои слезной пленки (липидный, водный и муциновый). Слезная пленка является важнейшей защитной структурой глазной поверхности благодаря своим механическим, смазывающим, трофическим и антимикробным свойствам. Внешний липидный слой растворяется бензалконием в первую очередь, как жирорастворяющим детергентом. В эксперименте на кроликах W. Wilson [3] продемонстрировал деструкцию слезной пленки после инстилляции 0,01% БХ. Исследования P. Pisella [4] показали существенное снижение времени разрыва слезной пленки у кроликов после инстилляций тимолола с БХ против группы, получавшей тимолол без консерванта. В результате разрушения липидного слоя происходят дестабилизация и испарение слезной пленки - признак синдрома сухого глаза. Сокращение времени разрыва слезной пленки выявлено у здоровых добровольцев после кратковременной инстилляции раствора стероида с БХ, а применение искусственной слезы с БХ вызывало повышение проницаемости роговичного эпителия у пациентов с синдромом сухого глаза в отличие от препарата без консерванта [5].

К разрушению муцинового слоя бензалконий подходит комплексно. С одной стороны, он разрушает сам муциновый слой. Это доказал S. Chung [6], который обнаружил фиксацию муцина после 5-15 мин воздействия 0,01% раствором БХ с помощью электронной микроскопии поверхности роговицы. Более длительное экспонирование, в течение 1 ч, привело к полному разрушению муцина. С другой стороны, бензалконий уничтожает чувствительные к токсическим и воспалительным воздействиям бокаловидные клетки конъюнктивы, вырабатывающие сам муцин. В конце прошлого века было показано снижение их плотности при кратковременном воздействии раствором БХ и тимололом с БХ [7]. Длительное применение антиглаукомных препаратов с БХ также снижает количество бокаловидных клеток. M. Kahook [8] подсчитал плотность бокаловидных клеток спустя 30 дней применения латанопроста с БХ и искусственной слезы без консерванта в эксперименте, он получил статистически достоверную разницу: 2,21 и 7,03.

Помимо потери защитных свойств, нарушение структуры слезной пленки способствует выбросу провоспалительных медиаторов, стимулирующих серию трофических изменений тканей поверхности глаза, усугубляя течение синдрома сухого глаза и запуская, таким образом порочный патологический круг [9].

Очистив поверхность роговицы от защитной пленки, БХ получает доступ к эпителию роговицы. Первое исследование его влияния на роговицу in vivo было проведено в 1992 г. с помощью конфокальной и сканирующей электронной микроскопии. Раствор БХ в концентрации 0,02, 0,01 и 0,005% трижды инстиллировали в глаза животных с интервалом 5 мин. В двух первых группах через 15 мин при исследовании роговицы с помощью конфокальной микроскопии не обнаружили ни одной неизмененной клетки роговичного эпителия (рис. 2).

Рисунок 2. Рис. 2а. Конфокальная микроскопия роговичного эпителия глаза кролика in vivo сразу после инстилляции бензалкония хлорида. Нормальный роговичный эпителий: полигональные мозаичные клетки с хорошо визуализируемыми ядрами.
Рисунок 2. Рис. 2б. Конфокальная микроскопия роговичного эпителия глаза кролика in vivo сразу после инстилляции бензалкония хлорида. Отек эпителиальных клеток после инстилляции 0,005% раствора БХ.
Рисунок 2. Рис. 2в. Конфокальная микроскопия роговичного эпителия глаза кролика in vivo сразу после инстилляции бензалкония хлорида. Отсутствие эпителиальных клеток после инстилляции 0,01% раствора БХ.
Рисунок 2. Рис. 2г. Конфокальная микроскопия роговичного эпителия глаза кролика in vivo сразу после инстилляции бензалкония хлорида. Отсутствие эпителиальных клеток после инстилляции 0,02% раствора БХ.
Воздействие 0,005% БХ приводило к эпителиальному отеку и десквамации [10].

Группа проф. C. Baudouin [11] - ведущего исследователя влияния препаратов на глазную поверхность, главы департамента офтальмологии Версальского университета (Франция) провела подобную работу с применением гейдельбергского ретинального томографа, оснащенного роговичной насадкой для биомикроскопии in vivo роговичного эпителия и конъюнктивальной лимфоидной ткани. Обнаружение воспалительных изменений доказало наличие двух патологических механизмов действия БХ: клеточной гибели и воспаления.

Максимальный токсический эффект БХ наносит именно при длительном ежедневном применении. Это в полной мере относится к местной гипотензивной терапии при глаукоме, когда пациенты вынуждены закапывать лекарства долгие годы и часто, более 1 раза в сутки. Отчасти именно этим объясняется факт высокого процента встречаемости заболевания передней поверхности глаза у глаукомных пациентов - примерно 66%. Очевидно, что длительные и многократные инстилляции приводят к аккумуляции консерванта в тканях глаза. Так, при инстилляции 1 капли 0,01% БХ кроликам его следы обнаруживали в тканях глаза спустя 168 ч. В 1986 г. был определен период полувыведения БХ из тканей роговицы и конъюнктивы в течение 20 и 11 ч соответственно [12].

Помимо дистрофических изменений тканей поверхности глаза опубликованы исследования о воздействии БХ и на более глубокие отделы. J. Samples [13] показал, что даже в низких концентрациях БХ способен существенно ингибировать рост клеток трабекулы. Высокий процент макулярного отека после экстракции катаракты в группе пациентов, применявших β-блокатор с БХ, K. Miyake и N. Ibaraki [14] отметили незначительные явления отека в группе пользовавшихся препаратов без консерванта. Проанализировав данные о цитотоксическом и противовоспалительном действии БХ, авторы высказали теорию о его влиянии на повышение транссудации ретинальных сосудов.

В последние годы в связи с существенным увеличением числа пациентов с заболеванием глазной поверхности разработаны и внедрены современные консерванты с предположительно менее токсическим воздействием, распадающиеся при попадании в конъюнктивальную полость.

Оксихлорокомплекс стабилизированный (Purite) относится к консервантам окислительного типа. Включает натрия хлорит, натрия хлорат и хлора диоксид 0,005%. Под воздействием ультрафиолетового излучения диссоциирует на воду, кислород, натрий и свободные радикалы хлора, которые ингибируют синтез белка микроорганизмов путем окисления глутатиона, что приводит к гибели клетки. Purite является компонентом ряда препаратов фирмы «Allergan»: Alphagan-P, Refresh Tears.

Перборат натрия (GenAqua) изменяет белковый синтез в бактериальных клетках путем окисления клеточных мембран и изменения мембраносвязанных ферментов.

В водной среде он превращается в воду, кислород и пероксид водорода, оказывающий бактерицидное действие. GenAqua входит в состав увлажняющих капель Genteal (фирма «Novartis Ophthalmics»).

SofZia является консервантом, обладающим меньшей цитотоксичностью по отношению к тканям поверхности глаза по сравнению с традиционными консервантами. Попадая в конъюнктивальный мешок, распадается на ряд умеренно безопасных элементов. Входит в состав содержащего травопрост препарата Travatan Z, распространяющегося на рынке США.

Следует учесть, что для пациентов с синдромом сухого глаза так называемые распадающиеся консерванты не будут полностью инактивироваться ввиду недостаточного объема слезной пленки, что приведет к усилению их раздражающего действия [15].

Таким образом, согласно «Dry Eye WorkShop» от 2007 г., идеальный консервант должен инактивироваться еще до контакта с глазом или не оказывать ни токсического, ни раздражающего действия. Возможно, такое соединение еще предстоит разработать.

Эволюция глазных флаконов

С 1839 г., после открытия Ч. Гудьиром метода полимеризации природного каучука (вулканизация), резина получила широкое применение в промышленности. В изготовлении флаконов для глазных капель сначала использовали резиновые пробочки и мембраны для дозированных инстилляций (см. рис. 1). Позже стали изготавливать наконечники для стеклянных пипеток, применяемые и в настоящее время.

В 1953 г. группа ученых из Миланского политехнического института под руководством проф. Д. Натта провела опыты по полимеризации пропилена (Нобелевская премия 1963 г.). Полученный полипропилен был более твердый (стоек к истиранию), более термостойкий (начинал размягчаться при температуре 140 °C) и почти не подвергался коррозионному растрескиванию, обладая высокой чувствительностью к свету и кислороду. Со временем именно полипропилен низкой плотности с добавками окрашивающих соединений стал основным материалам для производства глазных флаконов большинства видов.

Первой заменой классических многоразовых стеклянных пипеток можно считать пластиковые сменные наконечники. Было запатентовано несколько десятков их разновидностей: с резьбой и без, вертикальные и горизонтальные, с различными механизмами для инстилляций, с колпачками всевозможных конструкций, а также со встроенными фильтрами. Популяризация пластмасс со временем способствовала изготовлению цельнолитых полипропиленовых флаконов, не нуждающихся в съемных наконечниках. Видов этих флаконов также существует множество: от самых простых до систем с элементами встроенной дезинфекции и широко распространенных флаконов Drop-tainer.

Международные фармакопеи обязывают производителей включать в состав препаратов консервант-антисептик, если препарат не оказывает бактерицидного действия и будет поставляться во флаконах для многоразового применения. Это означает, что, приобретая возможность длительного использования одного флакона, пациент так или иначе получает регулярную дозу токсичного консерванта. Помимо консерванта многоразовые флаконы имеют ряд других недостатков: их материал способен поглощать консерванты и действующие вещества (полиэтилен абсорбирует бензалконий хлорид), а красители, входящие в состав стенок, могут поступать в лекарственный раствор.

Полностью избежать этих явлений попытались производители одноразовых тюбик-капельниц, содержащих, как правило, дозу для однократной инстилляции в оба глаза. За рубежом данная форма получила название «single-dose», или «unit dose» (юнит-дозы).

В настоящее время авторство первых одноразовых флаконов оспаривается. По одной из версий, одним из первых прообраз данной формы запатентовал в 1938 г. R. Scherer - основатель одной из крупнейших фармацевтических корпораций, являющийся автором капсул из желатина. Свой одноразовый флакон для лекарственных растворов он также изготовил из желатина (рис. 3).

Рисунок 3. Рис. 3. Схема одноразового флакона из патента US2134489A за приоритетом от 23.09.1937 на «Складывающуюся дозирующую капсулу» Robert P. Scherer.

Настоящие полипропиленовые одноразовые флаконы появились гораздо позже, с 60-х годов прошлого века, а широкое распространение уже их современные модификации получили в 90-х годах (рис. 4).

Рисунок 4. Рис. 4. Различные виды пластиковых флаконов-капельниц из патентов. а - патент US2663461A за приоритетом от 30.06.1949 на «Контейнер фармацевтический» F. Brown; б - патент US4512475A за приоритетом от 04.10.1983 на «Контейнер одноразовый закрытый» A. Federighi; в - патент US2014/0069839A1 за приоритетом от 04.05.2011 на «Метод маркировки» на современные полипропиленовые одноразовые контейнеры P. Colin.

Вначале производство одноразовых флаконов в виде юнит-доз было весьма затратным, что отражалось на розничной цене. Несколько десятилетий флаконы для многоразового применения существенно выигрывали в стоимости, а одноразовые флаконы использовали в офтальмологических стационарах. Интенсивное развитие производства и удешевление материалов постепенно привело к выравниванию себестоимости этих форм, способствовав высокой популярности одноразовых бесконсервантных препаратов. В настоящее время в США и странах Евросоюза большая часть современных офтальмологических инстилляционных препаратов доступна в виде одноразовых форм.

В международной практике были определены показания к назначению юнит-доз (Birmingham & Midlands Eye Centre, 2012): при повышенной чувствительности к консерванту, интраоперационно в начале и в конце операции (связано с риском попадания препарата во внутренние структуры глаза), в послеоперационном периоде при операциях на роговице, при длительной постоянной терапии глазными каплями (связано с кумуляцией консерванта в тканях глаза), при заболевании передней поверхности глаза. Также юнит-дозы могут быть назначены при наличии препарата только в данной форме, при однократном применении препарата (диагностический мидриаз) и из соображений безопасности в случае использования препарата с относительно высокой токсичностью (например, атропин).

Тафлупрост - первый аналог простагландина без консерванта

Как видно из перечисленных выше показаний, основной категорией зарубежных пациентов, применяющих одноразовые формы, являются больные, длительно закапывающие препараты. К ним относятся пациенты с заболеванием передней поверхности глаза и с глаукомой. Впрочем, учитывая, что порядка 66% больных глаукомой страдают также синдромом сухого глаза, то актуальность препаратов без консервантов в данной группе очень высока. На отечественном рынке первый гипотензивный препарат без консерванта в формате юнит-дозы появился в 2014 г. Им стал аналог простагландина тафлупрост.

После открытия в 1981 г. гипотензивного эффекта простагландинов ряд их производных был выпущен на рынок в качестве антиглаукомных препаратов: унопростон в 1996 г., латанопрост, биматопрост, травопрост. В процессе активного клинического применения рядом исследователей было установлено более выраженное снижение ВГД простагландинами в сравнении с широко распространенным в то время β-блокатором тимололом. Спустя несколько лет высокая гипотензивная активность и низкий уровень системных побочных эффектов сделали простагландины препаратами первого выбора в большинстве стран мира. В подавляющем большинстве случаев их применение ограничивается местными побочными реакциями: пигментация радужки, кожи век и рост ресниц. Высокий, но ограниченный эффект, а также местные реакции стимулировали ученых на поиски новых, более эффективных и безопасных молекул производных простагландинового ряда.

При исследовании свойств ряда производных 15,15-дифлюоропростагландина F2α на базе отдела глаукомы исследовательского центра компании Santen Pharmaceutical (Япония) T. Nakajima [16] в 2003 г. была синтезирована молекула, обладающая бо́льшим сродством к FP-рецепторам, чем латанопрост. Это вещество, получившее код AFP-168 и позже название «тафлупрост» (рис. 5).

Рисунок 5. Рис. 5. Химическая формула тафлупроста.
В 2008 г. препарат был зарегистрирован в странах Евросоюза, а в 2012 г. получил одобрение FDA США, став в этой стране первым аналогом простагландина без консерванта.

Фармакологические свойства

Тафлупрост [AFP-168, 1-метилэтил(5Z)-7-((1R,2R, 3R,5S)-2-(1E)-3,3-дифлюоро-4-фенокси-1-бутенил-3,5-дигидроксициклопентил)-5-гептеноат] - фторированный аналог простагландина F2α. Является эфиром тафлупростовой кислоты, т.е. пролекарством, гидролизирующимся до самой кислоты ферментом эстеразой в тканях склеры и роговицы в процессе поступления во внутриглазную жидкость [17], как и остальные представители группы аналогов простагландинов [18].

Тафлупростовая кислота (AFP-172) - мощный селективный агонист FP-рецепторов человека. Считается, что наличие двух атомов фтора на 15-м атоме углерода β-цепи молекулы тафлупроста (см. рис. 5) наделяет тафлупростовую кислоту в 12 раз более высоким сродством к FP-рецепторам, чем латанопрост [18].

Фармакологическая эффективность местных гипотензивных препаратов напрямую коррелирует с их возможностью проходить через роговицу и склеру, достигая тканей радужки и цилиарного тела. В случае с аналогами простагландинов F2α, именно эстерификация карбоксильной группы α-цепи повышает липофильность их молекул, существенно улучшая транспорт через ткани, в которых и происходит обратный гидролиз до кислоты [19].

Доклинические и экспериментальные исследования

Доклинические исследования включают в себя исследования in vitro (лабораторные исследования) и in vivo (на животных), в ходе которых исследуют различные дозы тестируемого вещества для получения предварительных данных о фармакологических свойствах, токсичности, фармакокинетике и метаболизме препарата.

Гипотензивная активность тафлупроста была показана в эксперименте на обезьянах с нормальным внутриглазным давлением (ВГД) и лазериндуцированной офтальмогипертензией [18]. В обеих группах однократные инстилляции различных концентраций растворов тафлупроста (от 0,00002 до 0,0025%) продемонстрировали дозонезависимую гипотензивную эффективность. Снижение ВГД при использовании 0,0025% раствора тафлупроста оказалось более значительным, чем латанопроста в концентрации 0,005%, в то время как эффект 0,0005% раствора тафлупроста соответствовал таковому 0,005% раствору латанопроста. В группе с нормотензивными животными тафлупрост 0,0015, 0,0025 и 0,005% инстиллировали в течение 5 дней, отмечая снижение ВГД с первых суток и сохраняющееся в течение всего срока применения препарата.

Высокое сродство к F2α-рецепторам побудило H. Kurashima [22] в 2011 г. исследовать гипотензивный эффект тафлупроста в группе из 10 обезьян, слабо реагирующих на применение латанопроста. Оказалось, что среднее снижение ВГД при использовании 0,0015% раствора тафлупроста существенно (на 2,4 мм) превышало эффект 0,005% раствора (на 0,4 мм рт.ст.) у всех животных (p<0,01).

Дозозависимый эффект тафлупроста был продемонстрирован на мышах с дефицитом простаноидных рецепторов [23]. Гипотензивная эффективность тафлупроста оказалась сравнима с таковой травопроста, но сильнее и устойчивее, чем латанопроста. T. Ota [24] высказал предположение, что снижение ВГД можно объяснить воздействием также и на простаноидные E3-рецепторы. Похожие результаты получил T. Akaishi в 2009 г.

Согласно данным ряда исследователей, состояние кровотока в области диска зрительного нерва (ДЗН) коррелирует с течением глаукомной оптической нейропатии. Интенсивность кровотока у пациентов с глаукомой ниже чем у больных с офтальмогипертензией и нормой. Считают, что снижение кровотока в области ДЗН связано с прогрессией глаукомной нейропатии. Исследование N.Izumi показало существенное повышение ретинального кровотока по результатам лазерной допплеровской велосиметрии при использовании 0,0015% раствора тафлупроста [25].

Похожие результаты продемонстрировал T. Akaishi [26] на кроликах, у которых кровоток у диска зрительного нерва (ДЗН) возрастал спустя 28 дней применения тафлупроста (+11,9%), латанопроста (+7,2%) и травопроста (+6,7%). Y. Dong [27] выявил способность тафлупроста вызывать зависимое от концентрации расширение спазмированных изолированных цилиарных артериол кроликов, вероятным механизмом которого может являться ингибирование поступления в клетки Са2+. Улучшение ретинального кровотока при использовании аналогов простагландинов F2α у кроликов также было продемонстрировано при его экспериментальном снижении с помощью интравитреального введения эндотелина-1. Тафлупрост показал более продолжительное ингибирование эффекта эндотелина в сравнении с аналогами [28]. C. Mayama [29] сообщил об усилении тафлупростом кровотока ДЗН в группах обезьян с нормой и экспериментальной глаукомой.

Отличие в нейропротекторной сосудистой активности тафлупроста исследователи также объясняют наличием описанной ранее группы из двух атомов фтора. Данный фрагмент придает устойчивость к окислению 15-гидроксилпростагландиндегидрогеназы, присутствующей в крови и сосудах ДЗН, усиливая и пролонгируя эффект.

В литературе встречаются данные о прямом нейропротекторном воздействии тафлупроста. A. Kanamori [30] показал его антиапоптотический эффект на культуру ганглионарных клеток сетчатки с глутаматиндуцированным апоптозом. Применение тафлупроста дозозависимо подавляло апоптоз путем существенного снижения количества каспазы-3 позитивных клеток и содержания уровня внутриклеточного Ca2+. В этой же работе in vivo на крысах с экспериментальной нейрооптикопатией сообщается о повышении степени выживаемости ганглиозных клеток спустя 14 дней терапии тафлупростом. N. Bull [31] исследовал влияние прямых инстилляций коммерческой формы тафлупроста без консерванта на поверхность культуры клеток сетчатки крыс и установил снижение потери клеток спустя 4 дня по сравнению с группой контроля без терапии. Похожие данные представлены в ряде других работ [32, 33].

Один из наиболее известных побочных эффектов применения аналогов простагландинов - гиперпигментация радужки и кожи век. Y. Takagi [18] проанализировал возможный меланогенез тафлупроста in vitro. В клетках меланомы, инкубированных в среде с высокой концентрацией тафлупроста в течение 4 дней, содержание меланина не превышало таковое в группе с той же концентрацией латанопроста. Помимо доклинических экспериментальных исследований химических свойства тафлупроста, продемонстрировавших высокое сродство с рецепторами [20], было отмечено отсутствие его активности в отношении культуры меланоцитов [21].

Известно, что консервант бензалкония хлорид повышает проницаемость роговицы для препаратов с низкой липофильностью [34]. И то, что Тафлотан является первой коммерческой формой аналога простагландина без консерванта, связывали с потенциально низкой возможностью проникновения препарата в ткани глаза. Удаление бензалкония хлорида не повлияло на проницаемость роговицы для тафлупроста в эксперименте на кроликах. Спустя 45 мин после инстилляции концентрация кислоты тафлупроста в жидкости передней камеры составила 4,50 нг/мл для безконсервантной формы и 3,99 нг/мл для тафлупроста с бензалконием, что объясняется высокой липофильностью эфира кислоты тафлупроста [35].

Одно из основных преимуществ бесконсервантной формы - снижение местной цитотоксичности за счет устранения бензалкония хлорида, что также было доказано экспериментальными исследованиями. В сравнении с действием латанопроста, травопроста и биматопроста с БХ на культуру конъюнктивальных клеток при использовании тафлупроста наблюдали высокий уровень сохранности клеточных мембран и отсутствие проапоптотического эффекта [36]. H. Liang [37, 38] изучал in vivo на кроликах влияние безконсервантного тафлупроста, латанопроста с БХ и 0,02% раствора бензалкония хлорида. Два последних вещества вызвали выраженную экспрессию воспалительных маркеров и цитотоксичность в сравнении с тафлупростом.

Результаты клинических исследований

Процесс разработки лекарственного препарата последовательно проходит 3-4 фазы клинических исследований. В исследованиях I фазы обычно участвуют до 100 здоровых добровольцев. Фармакодинамика, безопасность и переносимость тафлупроста были оценены в рамках трех плацебо-контролируемых исследований I фазы [39-41].

В 1-м исследовании здоровым добровольцам инстиллировали 0,0025% и 0,005% раствора тафлупроста, 0,005% раствора латанопроста и плацебо в течение 7 дней. Снижение ВГД от исходного значения составило 4,3, 6,8, 5,3 и 3,1 мм рт.ст. соответственно.

Во 2-м исследовании здоровым добровольцам назначали возрастающие дозы растворов тафлупроста: 0,0001%, 0,0005%, 0,0025% и 0,005%. При всех дозах снижение ВГД значимо превышало снижение при использовании плацебо. Был отмечен дозозависимый эффект, наиболее выраженный для концентраций растворов 0,0005%, 0,0025% и 0,005%. Максимальный эффект достигался спустя 12 ч после инстилляции и продолжался до 2 сут. Системное действие препаратов было одинаковым для тафлупроста, латанопроста и плацебо: не выявили значимых изменений в результатах лабораторных анализов, соматических проявлений и ЭКГ у всех 49 обследованных добровольцев в I фазе. Наиболее частый местный побочный эффект - конъюнктивальная гиперемия, несколько чаще встречавшаяся при использовании 0,0025% и 0,005% растворов тафлупроста, чем 0,005% раствора латанопроста. Все случаи гиперемии относили к слабой и умеренной степеням выраженности, что не потребовало прекращения исследований [39].

Сравнительную оценку фармакокинетики и эффективности бесконсервантной формы и тафлупростом с БХ проводили в рамках 3-го исследования I фазы, в процессе которого H. Uusitalo [41] не удалось выявить достоверных различий между группами. Отметили даже аналогичную частоту случаев местной гиперемии, однако, если в группе с бензалконием доминировала умеренная степень, то для бесконсервантной формы была характерна слабая гиперемия.

Фаза II клинических исследований тафлупроста была выполнена в виде рандомизированного, двойного слепого, контролируемого многоцентрового международного исследования на 38 пациентах с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ), псевдоэксфолиативной глаукомой и офтальмогипертензией в клиниках Италии и Финляндии под руководством C. Traverso [42]. Сравнивали продолжительность и стабильность гипотензивного эффекта 0,0015% раствора тафлупроста с 0,005% раствором латанопроста в течение 42 дней. Максимальное снижение офтальмотонуса было зафиксировано на 7-е сутки и продолжалось до конца периода исследования. Тафлупрост (0,0015% раствор) снизил ВГД в среднем на 9,7±3,3 мм рт.ст. от исходного, а 0,005% раствор латанопроста - на 8,8±4,3 мм рт.ст.

Эффективность и безопасность 0,0015% раствора тафлупроста по сравнению с 0,005% раствором латанопроста (оба препарата с консервантом) оценивали в рандомизированном, параллельном, двойном слепом исследовании в рамках III фазы, проведенном в 49 клиниках 8 стран Европы на 533 пациентах с ПОУГ включая пигментную, псевдоэксфолиативную, и офтальмогипертензией. Спустя 24 мес наблюдения среднее снижение ВГД от исходного составило 7,1 мм рт.ст. (29,1%) в группе с тафлупростом и 7,7 мм рт.ст. (32,2%) с латанопростом (разницу посчитали клинически малозначимой) [43].

Отмечена хорошая переносимость препаратов в обеих группах: нежелательные явления выявили в пределах слабой и умеренной степеней выраженности. Системные побочные эффекты, теоретически связанные с приемом препаратов, отметили у 11 больных в 1-й (тафлупрост) и у 9 - во 2-й (латанопрост) группах. Местные побочные эффекты (преимущественно конъюнктивальная гиперемия) зафиксировали в 1-й группе у 48,1 и во 2-й - у 44,3% пациентов. Повышенный рост ресниц спустя 24 мес отметили 90% пациентов обеих групп. Пигментация радужки усилилась в большей степени при терапии латанопростом (28%), чем тафлупростом (26,1%) [43, 44].

В рамках III фазы провели также сравнительное исследование эффективности тафлупроста с БХ и его бесконсервантной формы на 43 пациентах с ПОУГ. Наблюдали одинаковый гипотензивный эффект в течение всего срока наблюдения (4 нед) [45]. В России и странах СНГ ряд исследователей также провели оригинальные клинические исследования, в том числе в рамках фазы III [44, 46-49].

Помимо высокой гипотензивной эффективности и низкого уровня побочных явлений, одним из важнейших преимуществ аналогов простагландинов является их нормализация суточных колебаний офтальмотонуса. Сравнительное исследование этих свойств в 2013 г. провел A. Konstas [50], осуществив суточную тонометрию по Гольдману 38 пациентам с глаукомой в 10.00, 14.00, 18.00 и 22.00. Результаты тонометрической кривой оказались схожими с показаниями как при использовании оригинального латанопроста, так и при использовании тафлупроста.

Появление аналога простагландина без консерванта должно стать хорошим подспорьем пациентам с заболеванием поверхности глаза и глаукомой. В 2010 г. проф. H. Uusitalo [51] провел оценку эффективности и переносимости тафлупроста без консерванта на 158 пациентах с ПОУГ и офтальмогипертензией, переведя их на тафлупрост с латанопроста при условии плохой переносимости последнего. В течение 12 нед после смены препарата разницы в офтальмотонусе отмечено не было. Количество пациентов с положительной динамикой симптомов заболевания поверхности глаза (снижение интенсивности зуда, слезотечения, раздражения, жжения, покалывания и ощущения инородного тела), а также конъюнктивальной гиперемией и результатов флюоресцеинового окрашивания конъюнктивы и роговицы после переключения на тафлупрост без БХ составило 50% (рис. 6, 7).

Рисунок 6. Рис. 6. Динамика конъюнктивальной гиперемии при переводе с терапии латанопростом с БХ на тафлупрост без консерванта в сроки 2, 6 и 12 нед.
Рисунок 7. Рис. 7. Динамика распределения степеней выраженности местного дискомфорта при переводе с терапии латанопростом с БХ на тафлупрост без консерванта в сроки 6 нед и 12 нед.
Спустя 12 нед лечения разрыв слезной пленки составил 7,8±4,9 с при исходном значении 4,5±2,5 с (p<0,001). Результаты импрессионной цитологии выявили статистически значимое снижение количества аномальных конъюнктивальных клеток по экспрессии антигенов - воспалительных маркеров конъюнктивы (HLA-DR и Mucin-5AC). Перечисленные результаты свидетельствуют о высоком профиле безопасности бесконсервантной формы тафлупроста.

В исследовании A. Hommer [52, 53] 544 пациента с глаукомой были переключены на терапию тафлупростом без консерванта с различных гипотензивных препаратов: β-блокаторов, ингибиторов карбоангидразы (ИКА), аналогов простагландинов. У большинства пациентов отметили снижение офтальмотонуса (рис. 8)

Рисунок 8. Рис. 8. Уровень офтальмотонуса до назначения тафлупроста.
и выраженное уменьшение местных побочных реакций.

Похожее исследование по переключению пациентов с глаукомой и офтальмогипертензией с различных гипотензивных препаратов с условно недостаточным гипотензивным эффектом на монотерапию 0,0015% раствором тафлупроста без консерванта было проведено в Германии. К концу срока наблюдения (6-12 нед) отметили снижение ВГД с 19,5±4,4 до 16,4±2,9 мм рт.ст. (p<0,001). На предшествовавшей терапии переносимость препаратов 28,3% пациентов оценивали как «очень хорошая» и «хорошая», 38,4% - как «менее удовлетворительная» и 18% - как «неприемлемая». После переключения пациентов на тафлупрост без консерванта соотношение переносимости существенно изменилось в лучшую сторону: 85,7% больных отметили свои ощущения как «очень хорошие» и «хорошие» [54].

Оценку влияния препаратов на поверхность роговицы провел в 2014 г. T. Kumagami [55]. Он перевел 28 пациентов с латанопроста и травопроста на бесконсервантную форму тафлупроста, зафиксировав у всех снижение уровня гиперемии и повышение времени разрыва слезной пленки. Похожие результаты получили и другие исследователи [56-58].

Влияние на состояние эндотелия, кератоцитов и суббазальных нервных волокон роговицы по данным конфокальной микроскопии под воздействием тафлупроста без консерванта в сравнении со здоровыми глазами и после года лечения гипотензивными препаратами с БХ провел в 2013 г. коллектив итальянских офтальмологов. Были выявлены дистрофические процессы в эпителии и строме роговицы, связанные с воздействием консерванта, и сохранность корнеальных структур при бесконсервантной терапии [59]. С помощью конфокальной микроскопии и импрессионной цитологии L. Mastropasqua [60] подтвердил сохранность бокаловидных клеток, продуцирующих муцин, у пациентов, инстиллирующих тафлупрост без БХ.

Важно отметить, что наблюдаемое в ряде исследований снижение офтальмотонуса после перевода пациентов на бесконсервантную форму препарата может быть следствием повышения комплаентности больных при улучшении степени переносимости препарата.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail