В последние годы в мире наблюдается рост числа пациентов с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД). Это связано как с увеличением продолжительности жизни населения, так и с «омоложением» данной патологии [1].

Уже накоплено достаточно большое количество информации об этиопатогенезе ВМД, однако остаются неясными пусковой механизм и причина прогрессирования заболевания. Наибольший интерес вызывает переход ВМД из «сухой» формы во «влажную». В патогенезе развития «влажной» формы большая роль отводится патологическому ангиогенезу [2]. В тканях хориоидальной неоваскулярной мембраны обнаружена Chlamydia pneumoniae, вызвавшая выработку проангиогенных цитокинов [3]. Научные исследования показали, что хроническая цитомегаловирусная инфекция является фактором риска в патогенезе «влажной» формы ВМД, которая за счет стимуляции макрофагов активирует проангиогенные факторы [4]. При исследовании сыворотки крови выявлена связь между ВМД и высоким титром антител к Cytomegalovirus, высказано предположение, что какой-либо «толчок» у людей со слабой иммунной системой (в том числе вирусная инфекция) может вызвать прогрессирование заболевания [5]. Надо отметить, что переход во «влажную» форму происходит у 10% больных [6], поэтому актуальна проблема изучения клинико-иммунологических критериев прогнозирования течения заболевания.

Цель работы - определить влияние некоторых клинических и иммунологических факторов на возникновение и характер течения ВМД.

Проведен ретроспективный анализ данных о 366 пациентах (604 глаза) с ВМД, проходивших курс стационарного лечения в ГБУ «Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан» в период с 2000 по 2009 г. Мужчин было 148 (40,4%), женщин - 218 (59,6%). Возраст пациентов в среднем составил 72,63±0,76 года.

«Сухая» форма ВМД диагностирована в 453 (75,0%) глазах, «влажная» - в 151 (25,0%) глазу. Согласно классификации Л.А. Кацнельсона и соавт. (1990), атрофическая (начальная) стадия наблюдалась в 289 (47,8%) глазах, предисциформная - в 164 (27,2%), дисциформная - в 80 (13,2%), рубцовая - в 71 (11,8%).

Комплексное клинико-лабораторное обследование проведено 83 пациентам с ВМД (основная группа).

Группы контроля по полу и возрасту были сопоставимы между собой и с группой пациентов с ВМД (28 человек). В 1-ю группу контроля вошли 14 человек с возрастной катарактой без ВМД, в том числе 5 (35,7%) мужчин и 9 (64,3%) женщин, средний возраст составил 71,72±1,14 года. Во 2-й группе контроля было 14 практически здоровых лиц без глазной патологии, из них 6 (42,9%) мужчин и 8 (57,1%) женщин, средний возраст составил 70,08±1,01 года.

Исследование структуры сопутствующей патологии и факторов, способствующих возникновению и прогрессированию ВМД, проводилось на основе ретроспективного анализа медицинских карт больных с ВМД. Учитывали анамнестические данные: наличие сердечно-сосудистых заболеваний (гипертоническая болезнь, атеросклероз, их сочетание), хронических воспалительных заболеваний преимущественно с внутриклеточной локализацией инфекции (бронхит, конъюнктивит, стоматит, радикулит, простатит), их сочетание, клиническую манифестацию герпетической инфекции другой локализации (Herpes labialis).

Концентрацию цитокинов IFNα, IFNγ, IL-1β и TNFα в сыворотке крови и слезной жидкости определяли у 83 пациентов основной группы, 14 - 1-й и 14 - 2-й контрольных групп твердофазным иммуноферментным методом с использованием тест-систем («Вектор-Бест», Новосибирск). Интегральный показатель пероксидазной системы - внеклеточной пероксидазной активности (ВПА) - определяли спектрофотометрически по методу Л.Ф. Азнабаевой и соавт. [7] в сыворотке крови и слезной жидкости 83 пациентам основной группы, 14 - 1-й и 14 - 2-й контрольных групп. Изучение частоты встречаемости антигенов внутриглазной инфекции преимущественно с внутриклеточной локализацией вирусов семейства Herpesviridae (Herpes simplex, Cytomegalovirus, Ebstein-Barre virus) и Chlamydiaceae (Chlamydia рneumoneae, Chlamydia trachomatis) осуществлялось методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) с использованием комплектов наборов реактивов Герпол 1 и 2, Цитопол, Эбарпол, CPN, Полимик-Хл (НПФ «Литех», Москва) в хрусталиковом веществе и влаге передней камеры у 32 оперированных пациентов с ВМД основной группы и 14 - 1-й группы контроля.

Различия между средними данными оценивали с применением критерия Пирсона &khgr;² с поправкой Йейтса, критерия Фишера-Стьюдента, биномиального критерия за вероятностью различий, начиная с р<0,001, проводился корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции r и достоверности р.

Установлено, что из изучаемой сердечно-сосудистой патологии у пациентов с предисциформной и рубцовой стадиями ВМД достоверно чаще наблюдалась гипертоническая болезнь (43,5 и 62,5%) в сравнении с группой практически здоровых лиц (13,9%, соответственно &khgr;²=7,0 и &khgr;²=10,5; р=0,009 и р=0,002; OR=4,8 и OR=10,3). Корреляционный анализ показал наличие прямой слабой связи между стадиями ВМД и наличием гипертонической болезни (r=+0,30, P<95%). Атеросклеротические изменения сосудов встречались с одинаковой частотой во всех группах.

У пациентов с ВМД воспалительные заболевания наблюдались достоверно чаще (77,1% случаев), чем у пациентов с возрастной катарактой (55,6%, &khgr;²=4,6, р=0,03, OR=2,7) и без глазной патологии (41,7%, &khgr;²=12,6, р=0,001, OR=4,7).

Для пациентов с ВМД в сравнении с другими группами наиболее характерным было сочетание гипертонической болезни с воспалительными заболеваниями преимущественно с внутриклеточной локализацией инфекции. Частота встречаемости данного сочетания была связана со стадиями ВМД: в атрофической стадии составила 25% (OR=3,7), в предисциформной - 32,6% (&khgr;²=5,6, р=0,02, OR=5,3), дисциформной - 66,7% (&khgr;²=11,9, р=0,001, OR=22,0) и рубцовой - 50% (&khgr;²=9,2, р=0,003, OR=11,0), у практически здоровых лиц - 8,3%. Корреляционный анализ показал прямую слабую связь между стадиями ВМД и наличием сочетания гипертонической болезни и хронических воспалительных заболеваний (r=+0,30, P<95%).

Исследование цитокинового статуса выявило выраженную тенденцию к интерфероновой недостаточности на системном уровне в атрофической стадии ВМД (табл. 1).

Показатели цитокинового статуса в предисциформной стадии возрастали до значений 2-й группы контроля. Дисциформная стадия характеризовалась низкими показателями интерферонов (IFNα и IFNγ) и провоспалительного цитокина IL-1β.

В атрофической стадии ВМД было выявлено достоверное повышение уровня IFNα и снижение концентрации IFNα по сравнению со 2-й группой контроля (р<0,05) (табл. 2).

При измерении внеклеточной пероксидазной активности (ВПА) у пациентов с атрофической и предисциформной стадиями ВМД в сыворотке крови выявлено ее достоверное повышение (3317,5± 131,3 и 2806,1±107,6 усл. ед.) в сравнении с группой практически здоровых лиц (2257,6±240,8 усл. ед., p<0,01 и p<0,05 соответственно). При дисциформной и рубцовой стадиях показатели практически не отличались от таковых в контрольных группах.

На местном уровне у пациентов с атрофической стадией ВМД ВПА соответствовала таковой во 2-й группе контроля (практически здоровые). В предисциформной стадии наблюдалось значительное повышение ВПА относительно лиц без глазной патологии (1930,4±427,6 усл. ед. против 789,5±378,2 усл. ед., p<0,05). В дисциформной стадии данный показатель имел тенденцию к нормализации, а в рубцовой - выраженную тенденцию к снижению. Кроме того, было установлено, что у пациентов с ВМД при наличии гипертонической болезни отмечается достоверное повышение ВПА на системном уровне.

При анализе результатов ПЦР внутриглазного содержимого (хрусталиковое вещество и влага передней камеры) на вирусы семейства Herpesviridae и Chlamydiaceae у пациентов с ВМД в 18,8% случаев был выявлен Herpes simplex, Ebstein-Barre virus и Chlamydia trachomatis в незначительном количестве (6,3 и 3,1%). У пациентов без ВМД исследованные антигены не обнаружены ни в одном случае.

Внутриглазная инфицированность сопровождалась манифестацией герпетической инфекции другой локализации - Herpes labialis - в 100% случаев (против 14,3% в 1-й группе контроля). Внутриглазная инфицированность вирусами герпеса сопровождалась характерными изменениями местного цитокинового статуса: повышением уровня IFNα (247,0±47,2 пг/мл против 81,8±20,7 пг/мл в группе лиц без глазной патологии, p<0,01) и снижением концентрации IFNγ и IFNα (соответственно 17,8±2,5 и 1,7±0,9 пг/мл против 105,1±33,3 и 19,6±7,4 пг/мл в группе практически здоровых лиц; p<0,05). Корреляционный анализ показал наличие обратной слабой связи между внутриглазной инфицированностью вирусами герпеса и снижением концентрации IFNγ на местном уровне (r=–0,32, P<95%).

В свою очередь у пациентов с внутриглазной инфицированностью вирусами герпеса наблюдалась активация пероксидазной системы на системном уровне (3193,2±58,8 усл. ед. против 2257,6±240,8 усл. ед. в группе лиц без глазной патологии; p<0,01).

Преобладание доли больных с гипертонической болезнью в предисциформной и рубцовой стадиях заболевания свидетельствует о ее роли в прогрессировании ВМД. Воспалительные заболевания с преимущественно внутриклеточной локализацией инфекции сопутствовали более тяжелым формам ВМД. Наиболее неблагоприятно для прогрессирования ВМД сочетание гипертонической болезни и воспалительных заболеваний преимущественно с внутриклеточной локализацией инфекции.

Полученные результаты свидетельствуют об ослаблении у пациентов с ВМД механизма иммунитета на системном уровне, ответственного за активацию противовирусной защиты (низкий уровень IFNα в сравнении со 2-й группой контроля, р<0,05 и IL-1β, р>0,05 и IFNγ в сравнении с предисциформной стадией, р<0,05). В рубцовой стадии сохранялся достоверно низкий показатель продукции IFNγ (р<0,05) на фоне восстановления IFNα. Следовательно, на системном уровне наблюдались изменения интерферонового статуса в виде снижения IFNα в начальных стадиях ВМД и уровня IFNγ - при развитии необратимых изменений (рубцовая стадия).

Исследование местного иммунитета во всех стадиях ВМД показало его активацию с включением механизмов, характерных для противовирусной защиты, в виде повышения уровня IFNα и IL-1β. Атрофическая стадия заболевания характеризовалась интерфероновой недостаточностью на системном уровне и гиперпродукцией IFNα на местном. Предисциформная стадия характеризовалась активацией интерфероновой системы и IL-1β на местном уровне, дисциформная («влажная» форма) - активацией интерфероновой системы и провоспалительных цитокинов на местном уровне на фоне недостаточности на системном. Развитие рубцовой стадии сопровождалось активацией противовирусных факторов защиты на системном и местном уровнях на фоне недостаточности IFNγ - регулятора Т-клеточной активации.

Таким образом, у пациентов с ВМД наблюдался дисбаланс реагирования иммунной системы в виде недостаточности интерфероновой защиты на системном уровне и активации - на местном. Наиболее выраженные изменения были характерны для больных с тяжелыми формами течения ВМД (дисциформная и рубцовая стадии). Полученные данные свидетельствуют об участии цитокинов интерферонового ряда в иммунопатогенезе ВМД, что в свою очередь указывает на возможное участие вирусной инфекции в прогрессировании заболевания и влияние ее на пролиферативный процесс.

Полученные данные об активации пероксидазной системы в сосудистом русле при развитии ВМД свидетельствуют о начале окислительного процесса в сосудистой стенке в результате начинающейся гипоксии, обусловленной гипертонической болезнью. На пороге перехода ВМД во «влажную» форму (предисциформная стадия) ВПА повышается не только на системном, но и на местном уровне. Активация пероксидазной системы наиболее выражено проявлялась у пациентов с гипертонической болезнью.

Установлена патогенетическая значимость внутриглазной инфицированности Herpes simplex в возникновении ВМД (18,8%), которая сопровождается активацией первого уровня противовирусного иммунитета (IFNα) и декомпенсацией интерфероновой регуляции (IFNγ) на местном уровне.

1. С высокой степенью вероятности можно предположить наличие взаимосвязи между началом ВМД и гипертонической болезнью (р<0,001) (r=+0,30, P<95%), а также между прогрессированием заболевания и сочетанием гипертонической болезни с хроническими воспалительными заболеваниями преимущественно с внутриклеточной локализацией инфекции (в предисциформной стадии - р<0,05, дисциформной - р<0,001, рубцовой - р<0,001) (r=+0,30, P<95%).

2. Начальные стадии ВМД («сухая» форма) характеризуются активацией перекисного окисления, обусловленной гипертонической болезнью, в виде повышения ВПА сначала на системном, затем на местном уровне. «Влажная» форма ВМД (необратимые изменения) характеризуется дисбалансом интерферонового реагирования в виде недостаточности IFNα, IFNγ на системном уровне и увеличения IFNα на местном.

3. Установлена взаимосвязь внутриглазной инфицированности Herpes simplex с наличием ВМД (18,8% против 0% в группе сравнения), которая сопровождается активацией первого уровня противовирусного иммунитета (IFNα) и декомпенсацией интерфероновой регуляции (IFNγ) на местном уровне (r=–0,32, P<95%).

Концепция и дизайн исследования: А.М., Р.А., Л.А.

Сбор и обработка материала: А.М.

Статистическая обработка данных: А.М., Л.А.

Написание текста: А.М.

Редактирование: Р.А., Л.А.

Конфликт интересов: отсутствует