Пролиферативная витреоретинопатия - патология витреомакулярного интерфейса, приводящая к значительному снижению, а зачастую и к необратимой потере зрительных функций, утрате трудоспособности и инвалидизации [1-3].

Образование мембран на поверхности сетчатки осложняет течение целого ряда сосудистых заболеваний сетчатки, воспалительных процессов, травм, оперативных вмешательств, сахарного диабета, влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД) и др. Особое место занимает пролиферативная витреоретинопатия (ПВР) без предшествующих глазных заболеваний, так называемая идиопатическая ПВР (ИПВР). Необходимость изучения данной нозологии обусловлена отсутствием единой теории причин возникновения и закономерностей формирования и развития пролиферативных процессов при ПВР. Ввиду этого на данный момент не существует сколько-нибудь эффективных терапевтических методов лечения или торможения процесса ПВР на ранних стадиях [1].

Длительное время была распространена теория, согласно которой нарушение целостности структур витреоретинального интерфейса служит основой для миграции и пролиферации клеток ретинального пигментного эпителия (РПЭ), глиальных клеток, моноцитов и макрофагов на поверхности сетчатки и в стекловидном теле. Активная пролиферация клеточных элементов приводит к формированию эпиретинальной мембраны (ЭРМ), появлению складчатости сетчатки и развитию тангенциальных тракций [4, 5]. Один из механизмов развития ЭРМ, вероятно, впервые, был описан A. Roth и R. Foos в 1971 г. [6]. Согласно этой теории, причиной развития ЭРМ является патологическое влияние частичной отслойки задней гиалоидной мембраны (ЗГМ) при наличии ее адгезии к макуле. В ряде случаев отслойка ЗГМ вследствие более прочной фиксации ее к сетчатке сопровождается тракционным воздействием на сетчатку, созданием незначительных дефектов во внутренней пограничной мембране (ВПМ), через которые происходит выход глиальных клеток на поверхность сетчатки с последующей их пролиферацией и образованием ЭРМ [7, 8]. Данная теория хорошо объясняла механизм формирования так называемых идиопатических ЭРМ. В ходе многочисленных клинических наблюдений выяснилось, что ЭРМ сопутствуют большому числу глазных заболеваний и состояний, и не всегда развитие ЭРМ сопровождается наличием дефектов в ВПМ. Возникла необходимость введения термина «вторичная ЭРМ», т.е. ЭРМ, развивающаяся на фоне различных глазных заболеваний. Так, развитие пролиферативной ткани является одним из тяжелых осложнений проникающих ранений глазного яблока, регматогенной отслойки сетчатки, чрезмерно травматичных оперативных вмешательств [9], лазеркоагуляции на большом протяжении сетчатки. На фоне сахарного диабета пролиферация развивается в 37-42% случаев [10]. Разрастание фиброзной ткани в сетчатке и стекловидном теле характерно также для посттромботической ретинопатии, кровоизлияний в стекловидное тело и ретрогиалоидное пространство [11, 12]. Часто ЭРМ на протяжении длительного времени не вызывает нарушения структуры сетчатки [2, 13]. При прогрессировании процесса ЭРМ приводит к постепенному ухудшению остроты и качества зрения, что проявляется субъективным искажением предметов. Хирургическое удаление ЭРМ не может остановить процессы клеточной пролиферации и не исключает возможности повторного развития ЭРМ [14].

При морфологическом изучении витреоретинальной пролиферации при различных видах патологии значимых различий в строении ЭРМ не выявлено. Клеточный состав ЭРМ также мало различался - во всех случаях мембрана формируется из клеток РПЭ, клеток Мюллера, астроцитов и других клеток, находящихся в толще сетчатки, которые способны мигрировать на поверхность сетчатки с последующей пролиферацией. Однако во всех случаях ИПВР, в том числе макулярного отверстия, и синдрома витреоретинальной тракции мембрана состояла исключительно из ламиноцитов [15]. При ПВР, связанной с разрывами сетчатки, мембраны содержат клетки пигментного эпителия сетчатки в дополнение к ламиноцитам. В случаях пролиферативной диабетической ретинопатии мембраны состоят почти целиком из капилляров и гиалиновой стромальной ткани, с пигментом гемосидерина и клетками пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) или без них. В этих мембранах ламиноциты не обнаруживались. Неоваскулярная стромальная ткань в составе диабетических мембран скорее всего свидетельствует об ответе сетчатки на гипоксию [15-17]. Этот факт позволяет думать о сходных патогенетических закономерностях формирования пролиферативной ткани в полости глазного яблока. В результате многочисленных экспериментальных исследований ученые пришли к выводу о том, что в основе ПВР лежит неуправляемый патологически гипертрофированный пластический процесс, в норме устраняющий повреждение тканей независимо от причины, вызвавшей это повреждение [18].

В настоящее время в отечественной и зарубежной литературе описано несколько моделей патогенеза ПВР. Значительный интерес представляют два основных направления: модель с акцентом на роли воспалительных клеток и модель с акцентом на роли факторов роста и цитокинов, вступающих в контакт с клетками ПЭС. Согласно макрофагальной теории, роль макрофагов в патогенезе посттравматических ПВР является многофакторной и включает сочетание секретируемых макрофагами активных веществ, в том числе ферментов и факторов роста (например, тромбоцитарный фактор роста), а также трансдифференцировку макрофагов в фибробластоподобные клетки. Результаты исследований показали, что макрофаги в мембранах находятся в активной стадии и могут играть значительную роль в развитии пролиферации, вызывая воспалительные и иммунные реакции или их последствия цитокинами [1, 4, 19]. Согласно гипотезе ПВР с участием факторов роста и цитокинов, дефекты сетчатки создают возможность для контакта стекловидного тела с интраретинальными клетками и клетками ПЭС. Витреальные факторы роста и цитокины способствуют созданию условий для миграции клеток, их пролиферации, выживания и формирования белков внеклеточного матрикса [20]. В поддержку этой теории свидетельствует наличие многих факторов роста и цитокинов в патологически измененном стекловидном теле и в эпиретинальных мембранах, в том числе изоформы тромбоцитарного фактора роста (PDGF) [21, 22], фактор роста гепатоцитов (HGF) [22, 23], фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [24], эпидермальный фактор роста (EGF) [25], инсулин [25], пигментный фактор эпителиального происхождения (PEDF) [26], трансформирующий фактор роста β (TGFβ) [27, 28], интерферон-γ (ИФН-γ) [28, 29], фактор некроза опухоли α (ФНОα) [29, 30], ФНОβ [29], хемокинов лиганд 2 (CCL2), CCL3, CCl4, CCL5 [29], гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) [29], факторы роста фибробластов (FGF) [29, 31], основной фактор роста фибробластов [32], глутаминсинтетазы [32], инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) [33], фактор роста соединительной ткани (CTGF) [22, 33], интерлейкин-1 (IL-1) [34], IL-6 [29, 31], IL-8 [29, 35], IL-10 [29], макрофаг-колониестимулирующий фактор [35], белок хемотаксиса моноцитов [35, 36].

Немаловажную роль играет VEGF, который обнаруживается во всех ЭРМ. VEGF-A подавляет физиологические пути прямой активации PDGFRα и способствует косвенной патологической, персистирующей активации PDGFRα и тем самым запускает события, приводящие к ПВР. Воспалительные процессы в стекловидном теле усугубляются наличием и других факторов роста, в том числе не-PDGFs, HGF, bFGF и EGF. Эти факторы роста и особенно не-PDGFs появляются, чтобы активировать PDGFRs (рецепторы) на поверхности клетки ПЭС, глиальных клеток сетчатки и фибробластов, что приводит к выживанию клеток, пролиферации, организации в мембране, и последующее сжатие мембраны [36]. Наиболее высокие значения VEGF обнаруживаются у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа значения в среднем в 5 раз ниже. Промежуточные уровни VEGF были найдены в идиопатических ЭРМ [37]. Поскольку VEGF-A эффективно индуцирует переход к косвенной, хронический PDGFRα сигнализации, которая приводит к развитию ПВР, в связи с чем возникает мысль, что препараты анти-VEGF-A могут защитить от этой патологически измененной реакции [22]. В настоящее время эта возможность изучается учеными.

Возможно также, что соотношение VEGF/PDGF имеет большое значение для поддержания физиологии. Косвенная активация PDGFRα подавляет р53 («страж генома», супрессор образования злокачественных опухолей, запускающий апоптоз клеток при сильном стрессовом сигнале) и тем самым может позволить клеткам выживать в стрессовых ситуациях, таких как гипоксия. Так, индуцированный гипоксией рост уровня VEGF-A приводит к хронической активации PDGFα и тем самым способствует снижению уровня р53 и повышению способности клеток к выживанию. Такое преходящее эпигенетическое подавление p53 может быть физиологическим аналогом постоянных генетических изменений, которые снижают уровень и/или функции р53 в большинстве опухолей человека [38-40].

Кроме того, довольно часто (по разным источникам от 45 до 85% случаев) при исследовании ЭРМ идентифицируется фактор некроза опухоли (TNFα), провоспалительный цитокин, в физиологических условиях существующий как белок клеточной мембраны и экспрессируемый на поверхности моноцитов и макрофагов. Генетический анализ ЭРМ выявил одиночный нуклеотидный полиморфизм в локусе ФНО, изменяющий структуру белка [37, 41].

В ходе клинического обследования пациентов с ИПВР обращает на себя внимание тот факт, что более чем у 50% в анамнезе имеются заболевания, связанные с эндотелиальной дисфункцией сосудов (артериальная гипертензия - АГ, гипертоническая болезнь, внутричерепная гипертензия, мигрень, вегетососудистая дистония) [42]. По данным исследований последнего десятилетия существенными компонентами процесса гипертензивного поражения сосудистого русла и органов-мишеней являются воспаление и клеточная пролиферация. В развитии этого воспаления также важную роль играет TNFα. На фоне эндотелиальной дисфункции в результате сложного каскада клеточных реакций развивается некроз средней интимы сосудов. Полное отсутствие средней оболочки в артериях сопровождается расширениями и сужениями просвета сосуда, извитостью и перегибами артерий. Просвет тонкостенных сосудов может быть больше нормы в 1,5-2 раза и более. Артерии с тонкой стенкой без средней оболочки являются одним из распространенных видов изменений сосудов при длительной АГ. Сквозь истонченные стенки происходит диапедезное проникновение плазмы и форменных элементов крови в периваскулярное пространство, а вместе с ними цитокинов и факторов роста [43].

При проведении пациентам с ИПВР оптической когерентной томографии в ходе клинического наблюдения за процессом выявилась еще одна закономерность. Типичной локализацией начальных проявлений эпиретинального фиброза, формирования так называемых фиброзных бляшек, является область сосудистых аркад.

В дальнейшем процесс распространяется вдоль ретинальных сосудов. В последнюю очередь мембрана формируется в аваскулярной фовеальной зоне.

Сходные фибробластические процессы при АГ наблюдаются и в других органах-мишенях [43, 44]. Все это позволяет думать об ИПВР как о многофакторном, генетически и эпигенетически детерминированном заболевании, ассоциированном с сосудистой патологией.

В настоящее время наиболее эффективным методом устранения тракции сетчатки является хирургическое лечение, которое осуществляется оно путем «пилинга» внутренней пограничной мембраны, однако удаление ЭРМ не гарантирует отсутствия рецидивов в дальнейшем. Хирургическое лечение возможно только в позднюю, контрактильную стадию процесса, когда уже снижаются зрительные функции вследствие отека макулярной области и/или формирования макулярных разрывов, а наиболее интенсивные пролиферативные процессы происходят интраретинально на «доклинической» стадии, когда еще нет визуально определяемых изменений [45]. В этот промежуток времени достоверно увеличивается количество IL-6 и острофазных белков в стекловидном теле [46]. Рост уровня этих медиаторов воспаления свидетельствует о высоком риске развития ПВР. Возможно, именно этот момент является «точкой приложения» для фармацевтических препаратов. Современные попытки лечения ЭРМ на ранних стадиях развития недостаточно эффективны и безопасны ввиду токсичности используемых препаратов. Интравитреальное введение высоких доз кортикостероидов оказывает ингибирующее воздействие на клеточную пролиферацию, однако может вызвать ряд побочных эффектов: развитие стероидной глаукомы, катаракты. К тому же кортикостероиды показали свою эффективность только в эксперименте на глазах кроликов, тогда как клинические испытания не дали статистически достоверной разницы по сравнению с плацебо контролируемой группой [47]. Лучевая терапия - другой возможный механизм предотвращения пролиферации, но высокая чувствительность к радиации структур глаза и особенно хрусталика делает этот метод лечения неприемлемым [45]. Экспериментальные исследования по введению N-ацетилцистеина (антиоксиданта, который препятствует формированию свободных радикалов кислорода - ROS) показали, что он может быть использован для подавления косвенной активации рецептора PDGFRα и предотвращения развития отслойки сетчатки [48]. Проведенные клинические рандомизированные, двойные слепые плацебо-контролируемые исследования по введению 5-фторурацила (5-ФУ - антиметаболит, который ингибирует синтез ДНК и пролиферацию фибробластов) и низкомолекулярных гепаринов - НМГ (они являются антикоагулянтами, связывающими фибронектин, FGF-2, PDGF и другие факторы роста) дали неоднозначные результаты. В одном исследовании препараты вводились после первичной витрэктомии по поводу регматогенной отслойки сетчатки. По данным исследования, достоверно низкий уровень послеоперационных ПВР наблюдался при терапии 5-ФУ и НМГ по сравнению с плацебо. В группе лечения 19,5% пациентов нуждались в повторных операциях, в группе плацебо - 25,3%. В другом рандомизированном контролируемом исследовании пациенты с установленной передней или задней ПВР класса C были рандомизированы для получения периоперационной инфузии с или без 200 мкг/мл 5-ФУ и 5 МЕ/мл НМГ во время витреоретинальной хирургии и замены силиконового масла. Результаты в группе терапии и группе плацебо статистически значимо не различались [49-51]. Рандомизированные исследования даунорубицина или дауномицина (антрациклин, который подавляет клеточную пролиферацию и миграцию) показали, что при проведении хирургического лечения в комбинации с введением препарата снизилась необходимость в повторных операциях, но в качестве монотерапии даунорубицин малоэффективен [52]. К сожалению, результаты не всех успешных экспериментальных исследований на животных могут найти свое клиническое применение. ПВР у животных индуцируется интравитреальным введением культуры фибробластов. У человека индукторы развития ПВР разнообразны и соответственно механизмы и закономерности тоже [36].

По-видимому, ПВР - это гипертрофированный пластический процесс, являющийся побочным эффектом изменений в сетчатке, направленных на выживание клеток в условиях оксидативного стресса. У человека оксидативный стресс является причиной или важной составляющей серьезных сосудистых заболеваний, а также старения. Таким образом, основной причиной, приводящей к развитию ПВР (за исключением травматических факторов), являются патологические изменения сосудов сетчатки, в том числе диабетические, гипертонические и возрастные. Следует также учитывать возрастные эпигенетические искажения, являющиеся причиной возникновения многих комплексных заболеваний, которые нельзя объяснить, основываясь на классических генетических воззрениях. В этой связи разработка клинических стратегий по предотвращению ПВР, вероятно, требует мультимодального, комбинаторного подхода, такого как ROS-торможение и блокировка прямого и косвенного пути активации PDGFRα, а также воздействия на организм в целом. Изложенное выше свидетельствует о перспективности изучения роли VEGF в формировании так называемой «идиопатической» ПВР, а также возможном применении анти-VEGF препаратов для предотвращения развития и прогрессирования пластических процессов на сетчатке. Остается открытым вопрос индикации пролиферации на доклинической стадии. Определение уровня IL-6 и острофазных белков в стекловидном теле - малодоступный метод, не подходящий для скрининговых исследований. Необходима разработка других методик. Вероятно, следует искать маркеры активности пролиферативного процесса в слезной жидкости, среде, максимально приближенной к исследуемому объекту и по составу коррелирующей соответственно патологическим изменениям внутри глаза [53]. Помимо этого, хирургическое лечение ПВР остается на сегодняшний день одним из важнейших компонентов лечения. Актуальная задача, стоящая сегодня перед витреоретинальными хирургами, - как не допустить, даже при удачно проведенном оперативном лечении, рецидивов ПВР. Довольно травматичная процедура удаления ЭРМ и части стекловидного тела в глазу с запущенным патологическим каскадом реакций может дать дополнительный толчок для развития пролиферативного процесса. Следовательно, встает вопрос о вспомогательном фармацевтическом воздействии в периоперационном периоде. Таким образом, внимание должно быть уделено оптимизации правильной дозировки и введения лекарственных препаратов, так как некоторые из прошлых неудач могут быть связаны со способом и временем введения, а не с отсутствием истинной эффективности лекарственных средств.

В заключение хочется отметить следующее. Безусловно, на сегодняшний день проблема ПВР остается не до конца решенной, хотя за последние годы появилось множество интересных научных исследований, открывающих перспективные направления для решения этого вопроса. Следует учитывать, что пролиферативный процесс не ограничивается областью глазного яблока, его этиопатогенетические звенья простираются намного шире и требуют к себе внимания других специалистов. Иначе говоря, дальнейшее изучение закономерностей формирования ПВР должно проводиться на стыке таких наук, как патофизиология, иммунология, молекулярная биология, генетика, эпигенетика и т.п.