В настоящее время возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является одним из самых распространенных заболеваний глаз, прогрессирование которого ведет к необратимой утрате центрального зрения. По последним данным, в России заболеваемость ВМД составляет 15 на 1000 населения [1]. При этом особое внимание всех офтальмологов уделяется экссудативным формам ВМД как легко выявляемым и протекающим более активно с выраженной клинической симптоматикой.

Пациенты обращаются к врачу чаще на поздних этапах развития болезни, проявляющейся снижением зрения, искажением линий, появлением пятна в центральном поле зрения. Самые ранние признаки ВМД, диагностируемые офтальмологами (обнаружение друз в макулярной области и диспигментация), для самого пациента протекают незаметно. Тем не менее выявление даже самых минимальных офтальмоскопических признаков свидетельствует о том, что дегенеративный процесс запущен многим ранее. Крайне сложно предугадать скорость развития уже начавшегося патологического процесса и перехода заболевания в более тяжелые стадии. В нашей стране офтальмологи не имеют возможности однозначно выделять офтальмоскопически интактных пациентов в группу высокого риска ВМД. Начавшиеся функциональные патологические процессы на уровне ретинального пигментного эпителия (РПЭ), мембраны Бруха, рецепторов сетчатки не выявляются при стандартном офтальмологическом исследовании, сопровождающем диспансерные и профилактические осмотры. Обязательные рутинные методы исследования зрительных функций, такие как визометрия, периметрия, являются весьма «грубыми» и не дают точной информации о степени повреждения структур сетчатки. Широко используемые в наши дни методы визуализации ретинальных структур - оптическая когерентная томография, цифровое фотографирование глазного дна - выявляют и фиксируют уже имеющиеся довольно грубые анатомические изменения сетчатки.

На сегодняшний день, при доказанности генетической роли в развитии ВМД, известны гены, наличие полиморфизмов аллелей которых ассоциировано с риском развития ВМД: CFH, F13B, HTRA1, ARMS2, PLEKHA1, C2/CFB, C3/CFD, CFI, RORA, CX3CR1, ABCA1, ApoE, CYP24A1, GSTM1, SOD2, VEGFA и др. [2]. Показано, что ВМД - комплексное многофакторное заболевание, развивающееся под действием генетически запускаемых процессов, находящихся под влиянием определенных факторов внешней среды, известных нам в качестве факторов риска ВМД [2]. В связи с этим становится понятным, что даже выделение пациентов в ген-положительную группу не дает офтальмологам абсолютно точных и однозначных предпосылок для прогнозирования начала развития у них заболевания. Более того, наличие генов-рисков ВМД у индивидуума не позволяет сделать заключение о том, запущены у него или еще нет дистрофические процессы, сопровождающие начало развития ВМД.

Что касается патогенеза данного заболевания, то основную роль в этом процессе отводят окислительному стрессу [3]. Показано, что первично в патологический процесс при ВМД вовлекается ретинальный пигментный эпителий [4, 5], функциональная неполноценность которого ведет к гибели фоторецепторов и последующему нарушению анатомического строения сетчатки на дальнейших стадиях заболевания.

Сложность лечения поздних форм ВМД, невозможность возврата утраченных зрительных функций, с одной стороны, и хороший ответ на рано начатое консервативное лечение - с другой, делают вопрос о ранней диагностике ВМД чрезвычайно актуальным в настоящее время. Поэтому современная офтальмология вынуждена искать такие методы исследования зрительных функций, которые позволили бы составить представление о тонких функциональных нарушениях структур, на самом раннем этапе вовлекающихся в патологический процесс при ВМД, в идеале - на доклиническом ее этапе. Необходимо иметь возможность выделять пациентов в группу максимального риска развития дистрофического процесса центральной области сетчатки, для изменения и корректировки режима их диспансерного наблюдения, формирования соответствующих рекомендаций по образу жизни и приему профилактических препаратов. Все это имеет целью максимально долгое сохранение зрительных функций у пациентов со столь тяжелым, инвалидизирующим заболеванием, как ВМД.

Нормальное функционирование РПЭ строго необходимо для поддержания жизнедеятельности фоторецепторов. РПЭ выполняет множество действительно важных функций, основными из которых представляются: абсорбция света, регенерация зрительного пигмента, фагоцитоз наружных сегментов фоторецепторов, поддержание в них метаболизма и др. Столь широкий функциональный спектр, присущий пигментному эпителию, позволяет выделять ряд диагностических методов для оценки данной структуры. Все имеющиеся на сегодняшний день методики позволяют выявить поражение либо большого по площади пласта пигментных эпителиоцитов, либо комплекса, включающего как РПЭ, так и нейроны сетчатки. На сегодняшний день топографически ориентированные диагностические методы, позволяющие избирательно исследовать функцию пигментного эпителия, не разработаны. Среди всего арсенала методов диагностики сетчатки наиболее приближенными к оценке функционирования пигментного эпителия являются фотостресс-тест и электроокулография (ЭОГ).

Под фотостресс-тестом подразумевается функционально-нагрузочный тест, позволяющий оценить параметр восстановления сетчатки - возможность восстановления остроты зрения, сниженной вследствие дезадаптации фоторецепторов при сверхъярких засветах. Восстановление остроты зрения после обесцвечивания вследствие засвета зрительного пигмента осуществляется за счет регенерации родопсина. В данном процессе участвуют РПЭ, поставляющий субстраты для ресинтеза зрительного пигмента, а также собственно фоторецепторы, в мембранах дисков которых и протекает данный процесс. Таким образом, время восстановления остроты зрения после слепящего засвета, характеризует не только степень сохранности колбочковой функции, но и суммарную, общую активность пигментного эпителия сетчатки.

Многими авторами [6, 7] показана большая вариабельность результатов фотостресс-теста при поздних стадиях ВМД, включающих атрофическую и влажную формы. Что касается начальных стадий ВМД, то в опубликованных работах по фотострессу с использованием различных модификаций данного метода показано достоверное удлинение параметра восстановления фотопической чувствительности сетчатки при сухой форме ВМД [8-11]. Следует обратить внимание на тот факт, что сам метод дает возможность оценить суммарную функцию РПЭ и сохранность колбочковой функции, обширность поражения, но не позволяет выявить изменения в состоянии отдельно пигментного эпителия. Большая вариабельность методик проведения фотостресс-теста указывает на необходимость аккуратного интерпретирования данных литературы и при проведении новых исследований по возможности включения в них групп с возрастной нормой для сравнения получаемых результатов с данными пациентов с ВМД в конкретных условиях, применимых к используемой методике. Что касается поздних стадий ВМД, то разброс результатов при проведении фотостресс-теста при данных стадиях свидетельствует о неэффективности метода у пациентов с атрофической и влажной формами ВМД, а также при попытке оценки степени прогрессирования дегенеративного процесса.

Электроокулография - электрофизиологический метод исследования, используемый для регистрации постоянного потенциала глаза, который можно получить при длительной стимуляции сетчатки [12]. ЭОГ позволяет определить локализацию и распространенность патологического процесса на уровне фоторецепторы - РПЭ, причем регистрация патологической ЭОГ свидетельствует о большем распространении дегенеративного процесса, чем видно офтальмоскопически [13].

Проведено достаточное количество исследований, подтверждающих ценность ЭОГ как методики, характеризующей суммарную функцию и состояние РПЭ и фоторецепторов на офтальмоскопически выявляемых стадиях сухой ВМД [14, 15], причем чувствительность алкогольно-опосредованной ЭОГ выше по сравнению со стандартной светоиндуцированной ЭОГ [16]. Тем не менее метод ЭОГ весьма грубый, поскольку регистрирует суммарный потенциал глаза, не выделяя в нем отдельно ответ от пигментного эпителия. Проведение ЭОГ не позволяет отдифференцировать последовательность вовлечения структур сетчатки в патологический процесс при развитии ВМД. Что касается поздних стадий ВМД, то было показано [17], что ни алкогольно-опосредованная, ни стандартная светоиндуцированная ЭОГ не характеризуют в полной мере степень повреждения и нарушения функции РПЭ. Возможно, ЭОГ может служить дополнительным методом оценки состояния пигментного эпителия и фоторецепторов сетчатки при динамическом контроле за состоянием прогрессирования сухого процесса при ВМД.

Аутофлюоресценция глазного дна основана на регистрации флюоресценции в основном липофусциновых гранул пигментного эпителия, имеющих хорошо изученный флюорофор А2Е. Это так называемая коротковолновая «липофусциновая» аутофлюоресценция, кроме которой описана аутофлюоресценция глазного дна в длинноволновой части спектра, близкой к инфракрасному. В исследованиях аутофлюоресценции в разных режимах при сухой форме ВМД было отмечено, что при диспигментации более выраженные изменения (а иногда и вообще единственные) можно обнаружить в режиме, близком к инфракрасному, т.е. в длинноволновой аутофлюоресценции. Метод, сочетающий исследование аутофлюоресценции в разных режимах длин волн, показал высокую чувствительность и специфичность в плане выявления сухой формы ВМД с разнообразными патологическими проявлениями [18].

Таким образом, исследование аутофлюоресценции глазного дна в ряде случаев позволяет выявить мелкие патологические изменения пигментного эпителия, плохо различимые при офтальмоскопии. В отличие от многих других диагностических методик, описываемых в данных главах, аутофлюоресценция не оценивает функциональное состояние пигментных эпителиоцитов, а фиксирует изменение морфологического состояния пласта клеток РПЭ по флюоресценции содержащихся в РПЭ флюорофоров либо дефекты от погибших эпителиоцитов, что, по сути, указывает на уже произошедшие вследствие функциональных анатомические изменения.

Функция темновой адаптации характеризует сдвиг равновесия между выцветшим и регенерируемым пигментом фоторецепторов, а также состоятельность горизонтального нейронного «переключения» с колбочковой системы на палочковую. Таким образом, темновая адаптометрия является диагностическим методом для исследования не только функционирования взаимодействия РПЭ-фоторецепторы, но и следующего, более внутреннего уровня, включающего наружный ядерный и частично наружный плексиформный слои, в которых расположены горизонтальные клетки.

При проведении темновой адаптометрии пациентам с ВМД было показано, что первоначально при данном заболевании замедляется протекание палочкового компонента [19, 20], что связывается авторами с более ранним повреждением палочек как наиболее чувствительных к дисфункции пигментного эпителия фоторецепторов. На более поздних стадиях ВМД замедляется как палочковый, так и колбочковый компоненты темновой адаптации. На этот счет существует несколько теорий о зависимости жизнедеятельности колбочек от нормального функционирования палочек [21].

Учитывая неоднородность группы клеток нескольких слоев сетчатки, функционирование которых одновременно исследуется при проведении темновой адаптометрии, данный метод не может быть использован для выявления раннего патологического процесса, возникающего при развитии ВМД. В то же время имеющиеся в литературе данные о более раннем вовлечении в дегенеративный процесс палочек по сравнению с колбочками свидетельствуют о возможности условного определения последовательности вовлечения фоторецепторов в патологический процесс при развивающемся заболевании.

Исходя из сказанного выше следует, что на сегодняшний день не разработаны методы прицельной диагностики функционального состояния РПЭ. Все имеющиеся методики направлены либо на фиксирование вторичных морфологических изменений пласта пигментных эпителиоцитов (аутофлюоресценция), либо на выявление общей, суммарной патологии пигментного эпителия чаще во взаимосвязи с определением функции фоторецепторных элементов (фотостресс-тест, ЭОГ), либо на комплексную оценку структур нескольких слоев сетчатки (темновая адаптометрия). Разработка тонких топографически-ориентированных методов исследования функционирования пигментного эпителия для выявления начала развития дегенеративного процесса при ВМД, а также для динамического наблюдения за уже начавшимся патологическим процессом остается до настоящего времени актуальной задачей.

Передача сигнала от фоторецептора к ганглиозной клетке осуществляется через биполярные нейроны посредством сложных высокоорганизованных связей с горизонтальными и амакриновыми клетками. Нейроны сетчатки организованы в рецептивные поля - структуры, состоящие из выходного нейрона, промежуточных клеток и совокупности рецепторов сетчатки, в пределах которых изменение светового потока в пространстве или времени вызывает изменение реакции выходного нейрона [12].

Существующие в настоящее время методы диагностики нейронов сетчатки направлены на исследование функционирования комплекса ретинальных нейронных связей и применимо к ВМД, служат довольно поздней дополнительной иллюстрацией течения дистрофического процесса, что, однако, может быть использовано в динамическом наблюдении за течением сухой формы ВМД. Из основных методов диагностики групп нейронов сетчатки используются исследование пространственной контрастной чувствительности (ПКЧ), цветовой и ахроматической, цветовой чувствительности, топографии яркостной и цветовой чувствительности, светочувствительности, критической частоты слияния мельканий (КЧСМ), а также электроретинография (ЭРГ).

Кроме перечисленных методов диагностики функционирования нейронов сетчатки и связей между ними, необходимо обратить особое внимание на исследование оптической плотности макулярного пигмента (ОПМП). Макулярные пигменты находятся у человека в наружном плексиформном слое фовеа в волокнах Хенле, а также в мембранах наружных сегментов фоторецепторов. Они функционируют в качестве антиоксидантов, препятствуя окислительному фотоповреждению клеток РПЭ и фоторецепторов [22], и эффективных коротковолновых светофильтров. Таким образом, определение ОПМП в большей степени характеризует состояние наружных слоев сетчатки и степень сохранности протекторных веществ в отношении патогенетических факторов ВМД.

Многими авторами отмечено, что с увеличением возраста уменьшается ОПМП, что предположительно служит фактором риска развития ВМД в силу несостоятельности защитных свойств оксикаротиноидов, входящих в его состав [23, 24]. При этом при исследовании ОПМП у пациентов различных возрастных групп получены неоднородные результаты. Для здоровых граждан Америки старше 70 лет этот показатель в зоне 0,50° от фовеа составляет 0,31±0,21 у европеоидной части населения и 0,22±0,23 - у негроидной [25]. Для населения Южной Индии различных возрастных групп обоих полов величина ОПМП колеблется от 0,39±0,21 до 0,56±0,25 [26]. В результатах исследований, проведенных в Европе и США у пожилых пациентов, фигурируют как низкие значения ОПМП - 0,29 [27], 0,26 [28], 0,25 [29], так и довольно высокие - 0,42±0,22 [30].

По данным литературы [31], у пациентов с ВМД более низкий показатель ОПМП (0,35±0,12) по сравнению с таковым у группы здоровых того же возраста (0,39±0,12).

Таким образом, на сегодняшний день имеется большое количество информации о результатах измерения ОПМП в здоровой популяции, а также у лиц, страдающих ВМД. Выраженный разброс этих данных не позволяет точно оценить нормативные значения ОПМП у здоровых людей различных возрастных категорий, а также у пациентов при развитии ВМД. Остается актуальным выделение границ нормативных значений ОПМП у различных возрастных категорий с привязкой к географическому положению обследуемой группы. Кроме этого, остается актуальным формулирование роли исследования ОПМП в комбинации прогностических методик диагностики возникновения и развития ВМД.

Исследование контрастной чувствительности оценивает работу рецептивных полей сетчатки от первого нейрона до ганглиозной клетки. Исходя из организации рецептивных полей в сетчатке, величина возбуждения нейронов сетчатки на стимул в виде границы темное/светлое зависит от положения этой границы в их рецептивных полях. Ответ нейрона максимален, когда граница темное/светлое пересекает рецептивное поле в точке между центром рецептивного поля и его периферией.

Многими авторами исследована функция контрастной чувствительности (ФКЧ) у пациентов с различными формами ВМД. Было показано, что при ранней стадии сухого процесса при ВМД с наличием друз и диспигментацией снижаются показатели ПКЧ преимущественно на высоких и средних пространственных частотах [32-35], в некоторых исследованиях и на низких пространственных частотах [35]. При поздних стадиях ВМД (атрофической и влажной формах) было обнаружено снижение ПКЧ на всех пространственных частотах [36], что свидетельствует о вовлечении в патологический процесс большего числа структур сетчатки.

Кроме суммарной оценки ФКЧ, возможно проведение исследования топографии контрастной чувствительности в заданных точках поля зрения, что может позволить оценить состояние световых (on) и темновых (off) каналов колбочковой системы сетчатки [12]. Было показано, что у пациентов с твердыми друзами при наличии высокой остроты зрения достоверно снижена on/off колбочковая чувствительность на стимулы светлее фона в пределах 3° от точки фиксации и в большинстве случаев - на стимулы темнее фона в 9°. У пациентов с перераспределением пигмента было зафиксировано достоверное снижение on/off чувствительности на стимулы светлее и темнее фона уже как в 3°, так и в 9° от точки фиксации, указывающее на большую распространенность патологического процесса [37].

Таким образом, изменения показателей суммарной ФКЧ и топографии контрастной чувствительности при ВМД функционально подтверждают наличие дегенеративного процесса, морфологические проявления которого на глазном дне и так видны при обследовании пациентов. Этот вывод не позволяет использовать исследование ПКЧ для выявления начала дистрофического процесса в офтальмоскопически интактной сетчатке. Топографически выявленные изменения контрастной чувствительности на ранней стадии ВМД могут дать информацию о функционирования каналов зрительной системы на уровне 1-го нейрона сетчатки и могут быть использованы в комплексной системе динамического наблюдения за течением сухого процесса. Исследования в данной области остаются актуальными до настоящего времени.

Физический предел абсолютной световой чувствительности фоторецептора определяется высокой эффективностью протекающего в нем процесса трансдукции. Соответственно при нарушениях процесса превращения кванта света в электрический импульс и тем более при гибели фоторецепторных элементов снижается и светочувствительность.

Многие авторы обнаруживали в своих исследованиях выраженное снижение световой чувствительности сетчатки в зонах атрофии РПЭ, субретинальных геморрагий, а также в участках с субретинальной неоваскулярной мембраной [38-40]. Результаты данных исследований лишь констатируют факт значительного изменения функции сетчатки при ее грубых анатомических повреждениях. Проведение функциональных исследований при данных стадиях представляется необоснованным и может быть полезным только для предполагаемой возможности прогнозирования прогрессирования патологического процесса. Что касается сухого процесса при ВМД, то так и не было показано достоверной разницы между светочувствительностью областей с наличием друз, диспигментацией и без таковых [41, 42]. Эти результаты говорят о наличии функциональных изменений нейронных взаимоотношений в визуально интактных областях макулярной зоны при развитии и прогрессировании ВМД.

Таким образом, исследование светочувствительности центральной зоны сетчатки позволяет оценивать, в том числе в динамике, функциональное состояние и сохранность преимущественно первого нейрона сетчатки. При использовании микропериметрии совместно со сканирующим лазерным офтальмоскопом появляется возможность соотнесения площади функционального изменения макулярной области с площадью офтальмоскопически идентифицируемого патологического процесса. Результаты проведенных исследований [18] подтверждают ценность метода для оценки динамики развития дегенеративного ретинального процесса, но не для функциональной диагностики начальных, доклинических изменений.

Показано, что при ВМД нарушение цветового восприятия коррелирует с площадью патологических изменений на сетчатке [43]. При этом во многих исследованиях описано нарушение цветового зрения с изменениями в сине-желтой части спектра на ранних стадиях ВМД [44-47]. Более раннее ухудшение коротковолновой колбочковой чувствительности авторы связывают с особенностями строения их уникального нейронного пути, в связи с чем при дегенеративных процессах в сетчатке сначала вовлекается в патологический процесс нейронный путь S-колбочек, а лишь затем путь L- и М-колбочек. Кроме этого, описано снижение спектральной чувствительности на ненасыщенные красные и зеленые стимулы в 1-5° от центра при наличии твердых и мягких макулярных друз. Наличие же сливных влажных друз у пациентов сопровождается достоверным снижением цветовой чувствительности на ненасыщенные красные, зеленые и синие стимулы в пределах не только 1-5°, но и 10° от центра [32].

При исследовании хроматической контрастной чувствительности у пациентов с сухой формой ВМД было выявлено достоверное снижение порогов чувствительности в красной, зеленой и синей частях спектра в области высоких пространственных частот [32]. За функцию одновременного цветового контраста отвечают двойные оппонентные клетки в центральных отделах зрительного анализатора, которые по-разному реагируют при воздействии на центральные либо периферические отделы рецептивных полей сетчатки. Поэтому исследование хроматической контрастной чувствительности является поздним дополнительным методом оценки функции зрительной системы при ВМД. Регистрация нарушения цветового зрения с изменениями в сине-желтой части спектра как наиболее ранних нарушений цветового восприятия может быть использована, возможно, в комплексном динамическом наблюдении за течением сухой формы ВМД, что требует дальнейших исследований.

Критическая частота слияния мельканий (КЧСМ) является психофизическим методом оценки активности ряда процессов (электрофизиологических, энергетических, биохимических и др.), обеспечивающих зрительное восприятие по высокочастотным каналам зрительной системы. КЧСМ характеризует общее функциональное состояние зрительного анализатора и отражает работу не только пигментного эпителия, но и фоторецепторов, всей сети нейронных связей в сетчатке, а также путей, несущих зрительную информацию по каналам зрительной системы от сетчатки через наружные коленчатые тела к зрительной коре. Кроме этого, известно, что предварительная адаптация, условия измерения (окружающий фон, например), а также побочные раздражители (обонятельные, слуховые, вкусовые и температурные) влияют на показатели КЧСМ, что делает КЧСМ изначально грубой суммарной методикой.

У пациентов с начальными стадиями ВМД показатели КЧСМ снижены следующим образом: при монохроматической стимуляции голубым светом на 2,1 Гц [48], зеленым на 8-9 Гц [50], 1,4 Гц [48] и красным на 8-9 Гц [50], 1,3 Гц [48] по сравнению с таковыми у здоровых людей того же возраста. При этом считается, что увеличение риска неоваскулярной ВМД сопровождается снижением различительной способности к мерцаниям преимущественно длинноволновых стимулов [49].

Кроме представленных данных литературы об изменении КЧСМ у пациентов с уже верифицированным диагнозом ВМД различной стадии, описано снижение показателей КЧСМ в мезопических условиях проверки у ВМД-ген-положительной группы лиц (гены CFH, LOC387715, HRTA1), не имеющих выявленной офтальмопатологии [51].

Таким образом, учитывая физиологическую основу метода определения частоты слияния мельканий и данные исследований о снижении показателей КЧСМ у ген-положительных офтальмоскопически интактных пациентов, можно сделать вывод об использовании КЧСМ в прогностических целях при ВМД и для контроля динамики течения дегенеративного ретинального процесса. Поскольку функция восприятия мелькающего стимула - это суммарная функция зрительного анализатора, представляется логичным исследование у ген-положительных групп более «тонких» функций состояния сетчатки, отражающих более ранние изменения, нежели КЧСМ. Эти исследования остаются актуальными в настоящее время.

Электроретинография. Электроретинограмма представляет собой графическое отображение изменений биоэлектрической активности клеточных элементов сетчатки в ответ на световое раздражение [12]. Интерпретация компонентов электроретинограмм позволяет правильно оценить функциональное состояние не только всей сетчатки, но и конкретно макулярной области, охарактеризовать уровень нарушенного звена ретинального электрогенеза.

Физиологические механизмы старения, а также патологические процессы в сетчатке оказывают влияние на ретинальный электрический ответ. При сухой и влажной формах ВМД подвержены значительным изменениям локальная ЭРГ [52, 53], ритмическая ЭРГ [52] и мультифокальная ЭРГ [52, 54-58]. Кроме этого, показано изменение колбочкового электрического ответа на общей ЭРГ при ВМД [59].

При этом представленные разными авторами результаты исследований свидетельствуют о высокой специфичности и информативности электрофизиологических исследований (ЭФИ) в поздних стадиях ВМД, когда визуализация процесса и так не представляет большой сложности, что не позволяет рекомендовать использование этих методов для ранней диагностики и прогнозирования течения ВМД, однако использование электрофизиологических исследований для объективного мониторинга за динамикой процесса представляется перспективным и показательным, в особенности метода мультифокальной ЭРГ, что требует продолжения исследований в данном направлении с четким формулированием их задач.

Таким образом, на сегодняшний день остаются актуальными комплексная оценка функционального состояния структур сетчатки у здоровых людей разных возрастных категорий, изучение функциональных изменений сетчатки у ген-положительных по ВМД пациентов без офтальмоскопически выявляемых признаков болезни, комплексная оценка функций сетчатки при начале развития ВМД. Кроме этого, актуальной и перспективной задачей современной офтальмологии является разработка систем топографически и анатомически ориентированных методов ранней функциональной диагностики ВМД.