Болезнь Штаргардта и абиотрофия Франческетти относятся к группе наследственных абиотрофий сетчатки и характеризуются поражением ретинального пигментного эпителия (РПЭ) и фоторецепторов в результате отложения в клетках РПЭ патологического липофусцинподобного соединения. Частота встречаемости составляет около 1 на 10 000 человек [1].

Заболевание впервые было описано в 1909 г. немецким врачом K. Stargardt как прогрессирующая дистрофия сетчатки у семи пациентов из двух семей [2]. Заболевание дебютировало в первые две декады жизни двусторонним постепенным снижением зрения с последующим появлением атрофических изменений и желтоватых пятен в макулярной зоне. Позже, в 1965 г., A. Francescetti [3] ввел термин fundus flavimaculatus - «желтопятнистое глазное дно» для заболевания с похожими изменениями глазного дна, отличающегося большим количеством желтопятнистых очагов, распространяющихся к периферии, с более поздним дебютом и лучшим прогнозом зрительных функций. Заболевание получило название «желтопятнистое глазное дно» (fundus flavimaculatus), или абиотрофия Франческетти.

Еще до подробного изучения генетической основы этих заболеваний предполагали, что абиотрофия Франческетти является лишь подтипом болезни Штаргардта, а не заболеванием с самостоятельным патогенезом [4-7]. Разнообразие симптомов и частое сочетание клинических признаков болезни Штаргардта и абиотрофии Франческетти у одного пациента [7] или у пациентов из одной семьи [5, 8] привели к появлению нескольких клинических классификаций этих заболеваний. До сих пор не сложилось общепринятого мнения о разделении или объединении этих заболеваний в одну нозологическую единицу.

Изучение молекулярно-генетической основы болезни Штаргардта позволило выявить несколько генов, повреждения которых приводят к сходным клиническим проявлениям, в соответствии с этим были выделены генетические подтипы болезни. Мутации одного из генов (ABCA4) приводят к развитию как болезни Штаргарта, так и абиотрофии Франческетти. Пока не удалось найти достоверных различий в спектрах мутаций этого гена, подтверждающих какую-либо клиническую классификацию и позволяющих уверенно говорить о единстве происхождения этих двух форм [9].

Клиническое течение болезни Штаргардта можно условно подразделить на три стадии [10].

Первая стадия. Заболевание дебютирует до 20 лет [11], проявляясь снижением остроты зрения до 0,8-0,5 [7]. При офтальмоскопии глазного дна изменения минимальны, подчас не соответствуют сниженной остроте зрения, макулярный рефлекс сглажен, фовеальный рефлекс может отсутствовать, возникает неспецифическая крапчатость пигментного эпителия [7]. Границы поля зрения, цветоощущение и темновая адаптация остаются нормальными [12].

Вторая стадия. Через 3-4 года отмечается более выраженное снижение центрального зрения. На глазном дне в макулярной зоне за счет уплотнения базальной пластинки - мембраны Бруха, возникает патологический золотистый или «бронзовый» рефлекс, нарастает деструкция пигментного эпителия, формируется офтальмоскопическая характерная картина «битой бронзы», «бронзовой чеканки». Вокруг формируемого центрального дистрофического очага появляются желто-белые пятна, возникает деколорация диска зрительного нерва (ДЗН), преимущественно его височной половины. Помимо описанных выше аномалий пигментного эпителия его дефекты могут формировать картину, получившую название «бычий глаз», в результате атрофии пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) вокруг центрального «ядра» пигмента [13]. Однако подобная макулопатия не является специфичной только для болезни Штаргардта.

В поле зрения образуется центральная скотома, вначале относительная, затем частично абсолютная, увеличивается ее площадь. Для этой стадии характерно повышение порогов цветоощущения, дисхроматопсия.

Третья стадия. Наступает резкое снижение зрения до 0,1, реже - до сотых долей. На глазном дне можно наблюдать множество мелких или несколько крупных сероватых очагов неправильной формы. Прогрессирующие атрофические изменения в ПЭС и хориокапиллярах приводят к развитию выраженной географической атрофии или формированию горизонтально расположенного атрофического фокуса в форме овала размером примерно 1.5-2.0 диаметра ДЗН, частичной атрофии зрительного нерва.

В поле зрения регистрируется абсолютная центральная скотома, периферическое зрение в большинстве случаев не изменяется и сохраняется в течение десятков лет [14]. Цветовое зрение характеризуется выраженной дисхроматопсией.

Некоторые авторы выделяют четыре стадии болезни Штаргардта и абиотрофии Франческетти [8, 15].

Помимо классической клинической картины в некоторых случаях болезнь Штаргардта может дебютировать и у пациентов более старшего возраста, в редких случаях даже после 50 лет [16].

При абиотрофии Франческетти наблюдаются многочисленные желто-белые пятна, рассеянные в области заднего полюса и на средней периферии [15]. Заболевание проявляется, как правило, позже 20 лет; это может быть связано с тем, что абиотрофия Франческетти долгое время протекает бессимптомно, снижение зрения происходит медленнее при отсутствии изменений в макулярной зоне, и пациенты позже обращаются к врачу. Абиотрофия Франческетти редко встречается в «чистом» виде, чаще в сочетании с проявлениями болезни Штаргардта, описанными выше [7].

При редкой «чистой» форме абиотрофии Франческетти единственными изменениями на глазном дне являются множественные сероватые или желтые пятна между фовеа и экватором, соответствующие областям поражения наружного слоя сетчатой оболочки - пигментного эпителия. Пятна могут быть различной формы: округлые, овальные, линейные, полулунные или в виде «рыбьих хвостов», с нечеткими краями, величина их варьирует. При динамическом наблюдении цвет, форма, размер пятен могут меняться: желтопятнистые очажки сливаются или наслаиваются друг на друга. Могут появляться новые пятна, старые становятся нечеткими и могут почти исчезнуть. Флюоресцентная ангиография (ФАГ) позволяет точно локализовать пятна и прослеживать их метаморфозы в динамике [8, 15, 17].

Если фовеальная область сетчатки в процесс не вовлекается, то острота и поле зрения на начальных стадиях не страдают. Ухудшение зрения является причиной обращения к врачу в возрасте после 20 лет.

Патогномоничным для болезни Штаргардта и абиотрофии Франческетти является симптом «молчащей хориоидеи», проявляющийся отсутствием нормальной хориоидальной флюоресценции на всем протяжении ФАГ, на фоне которой ярко контрастирует ретинальная сосудистая сеть [18, 19]. Возникновение характерной картины на ФАГ связано с накоплением в РПЭ липофусцинподобного вещества, содержащего флюоресцентный компонент липофусцина А2Е (N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин), экранирующий индуцированное излучение красителя во время исследования [20]. В области макулы определяется «мраморность» (чередование гипер- и гипофлюоресцентных участков) за счет альтерации пигментного эпителия, при наличии больших зон атрофии РПЭ выявляются очаги гиперфлюоресценции [21]. Желтые пятна на ФАГ могут давать усиленную или ослабленную флюоресценцию.

Симптом «молчащей хориоидеи» считают золотым стандартом для подтверждения болезни Штаргардта, однако он наблюдается в 85% всех случаев. У пациентов с аутосомно-доминантным типом наследования заболевания этот симптом встречается нечасто [22, 23].

Аутофлюоресценция глазного дна - один из наиболее чувствительных методов для выявления ранних изменений РПЭ макулярной зоны, при болезни Штаргардта и абиотрофии Франческетти позволяет определять участки гиперфлюоресценции, соответствующие отложениям липофусцина в клетках пигментного эпителия, и участки гипофлюоресценции в зонах атрофии пигментного эпителия [24].

У больных болезнью Штаргардта при исследовании поля зрения выявляют относительные или абсолютные центральные скотомы, разные по площади и степени депрессии световой чувствительности в зависимости от стадии и распространения процесса. Однако подобные изменения наблюдаются и при других наследственных центральных дистрофиях.

Оптическая когерентная томография (ОКТ) позволяет точно локализовать изменения и определить степень повреждения отдельных слоев сетчатки. В зависимости от стадии болезни Штаргардта наблюдаются изменения, варьирующие от начальной дезорганизации фоторецепторов до полной потери этого слоя в макулярной области сетчатки и атрофии подлежащего пигментного эпителия [25]. В результате частичной гибели ядер фоторецепторов снижается рефлективность наружного нуклеарного слоя сетчатки и слоя сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов. Считается, что потеря фоторецепторов приводит к формированию центральных скотом [26]. Атрофия РПЭ приводит к повышению пенетрации света, в результате чего в зоне поражения усиливается оптическая рефлективность хориоидеи [27]. Со временем происходит истончение нейросенсорной сетчатки в фовеа, что коррелирует со степенью снижения остроты зрения. Картирование толщины макулярной зоны позволяет проводить не только количественную оценку истончения нейросенсорной сетчатки, но и объективный мониторинг заболевания.

Наиболее информативными методами электрофизиологической диагностики при болезни Штаргардта и абиотрофии Франческетти являются электроретинография (ЭРГ) и электроокулография (ЭОГ), отражающие функции комплекса фоторецепторы - пигментный эпителий [28-30]. Эти методы позволяют объективно количественно оценить локализацию и степень патологических изменений в различных слоях и зонах сетчатки.

Для определения функций сетчатки в целом при болезни Штаргардта используют стандартные методы ЭРГ (максимальная, фотопическая, скотопическая, ритмическая). Для выделения биоэлектрического ответа макулярной, парамакулярной и периферической зон сетчатки некоторые авторы применяли локальную (макулярную, зональную) ЭРГ [31-33]. Наиболее современный и информативный электрофизиологический метод исследования функционального состояния центральной зоны сетчатки - мультифокальная электроретинография (мфЭРГ). МфЭРГ позволяет дискретно оценить биоэлектрическую активность различных участков сетчатки, построить топографическую карту плотности ретинального ответа [34, 35].

По данным ряда авторов, на ранних стадиях болезни, независимо от ее формы, остаются нормальными общая ЭРГ и ЭОГ; субнормальная ЭОГ регистрируется только при поражении патологическим процессом значительной площади сетчатки [7].

При динамическом наблюдении пациентов выявляется прогрессирующее снижение ответов преимущественно колбочковой системы (в том числе амплитуды ритмической ЭРГ), снижение показателей ЭОГ [36]. В то же время изменение параметров макулярного биопотенциала (снижение амплитуды и удлинение пиковой латентности) отмечается уже в начальной стадии заболевания и прогрессирует по мере развития дистрофии вплоть до полного исчезновения биоэлектрического ответа [31]. Ряд авторов отмечают отклонения от нормы параметров макулярной ЭРГ и при периферической форме заболевания, в том числе на фоне высокой остроты зрения (1-0,66) [30, 37].

Применение зональной ЭРГ показало, что нарушение функций фоторецепторов при болезни Штаргардта распространяется далеко за пределы макулярной зоны уже в начальной стадии заболевания, при этом отмечено нарушение функций и палочковой, и колбочковой систем, в большей степени последней [32]. Развитие патологического процесса сопровождается распространением изменений не только по площади, но и по глубине - на проксимальные слои сетчатки, что отражается в изменении всех компонентов ЭРГ.

Регистрация мфЭРГ при болезни Штаргардта констатирует снижение плотности и увеличение латентности биоэлектрического ответа центральной зоны сетчатки, нарушение его топографии [38, 39]. Современные исследования показали, что степень и топография изменений параметров мфЭРГ при болезни Штаргардта тесно взаимосвязаны с изменениями толщины сетчатки, макулярного объема, исследуемых с помощью ОКТ [40]. Описаны различные варианты выявляемых изменений, коррелирующие с формой дистрофии (центральной, периферической, смешанной), стадией заболевания. В некоторых работах отмечена важная роль мфЭРГ в диагностике и дифференциальной диагностике начальной стадии центральной дистрофии Штаргардта, когда снижение зрительных функций может не сопровождаться изменениями на глазном дне. В этих случаях регистрация мфЭРГ исключает или подтверждает нарушение функций центральной зоны сетчатки как причины снижения зрения.

В связи с тем что в чистом виде абиотрофия Франческетти встречается редко, ряд авторов считают абиотрофию Франческетти вариантом болезни Штаргардта [4-7]. Часто встречающиеся смешанные формы были неоднократно классифицированы, в основном по офтальмоскопической картине глазного дна.

К наиболее употребляемым относятся приводимые ниже классификации.

Классификация болезни Штаргардта по вариациям клинической картины глазного дна [7]:

I тип - макулярная дегенерация без желтых пятен («чистая» форма классической болезни Штаргардта);

II тип - макулярная дегенерация с парафовеальными желтыми пятнами (с крапчатостью);

III тип - макулярная дегенерация с диффузной крапчатостью;

IV тип - диффузно распределенные желтые пятна без макулярных изменений («чистая» форма абиотрофии Франческетти).

Болезнь Штаргардта чаще наследуется по аутосомно-рецессивному типу, но описаны случаи с аутосомно-доминантным типом (для типов III и IV).

Классификация S. Merin [41, 42]:

I тип - ювенильная макулодистрофия, клинические проявления классической болезни Штаргардта;

II тип - помимо типичных изменений в макуле наблюдаются многочисленные желтопятнистые очаги на глазном дне.

Описанные случаи перехода абиотрофии Франческетти в болезнь Штаргардта говорят в поддержку классификаций, не выделяющих абиотрофию Франческетти в самостоятельную нозологическую единицу [7].

Генетические исследования последних лет еще не поставили окончательной точки в решении этого вопроса. Тем не менее в большей части работ по определению спектра мутаций пациенты с болезнью Штаргардта и абиотрофией Франческетти объединяются в общую выборку либо абиотрофия выделяется в подтип болезни Штаргардта.

Генетическая классификация основана на разделении по генам, дефект которых привел к заболеванию (данные приводятся по базе данных OMIM - online inheritance in man). Выделяют три основных типа - STGD1 (наследуется аутосомно-рецессивно), STGD3 и STGD4 (наследуются аутосомно-доминантно), клинически сходные, причем STGD1 включает в себя аутосомно-рецессивные формы болезней Штаргардта и Франческетти на том основании, что мутации обнаруживаются в одном и том же гене - ABCA4. До сих пор не удалось генетически различить эти болезни, так как не найдено достоверных различий в спектрах мутаций этого гена, т.е. одни и те же мутации приводят к обеим формам болезни. Однако существуют данные о том, что определенная группа мутаций в гене PRPH2 приводят к аутосомно-доминантной форме абиотрофии Франческетти [43]. Продукт гена стабилизирует рецепторные мембраны. Генетическая форма STGD3 вызывается мутациями в гене ELOVL4 (локус 6q14), кодирующем белок, необходимый для синтеза очень длинных цепей жирных кислот. Мутации гена PROM1 (локус 4p) являются причиной STGD4. Продукт гена - полифункциональный трансмембранный белок, участвующий в морфогенезе мембран фоторецепторных дисков [9].

Самой частой причиной болезней Штаргардта и Франческетти являются мутации в гене ABCA4, которые при полном исследовании гена по данным некоторых авторов выявляются у 70-80% пациентов [44].

Ген ABCA4 (ABCR - ATP-binding cassette transporter A4, retina-specific, локус 1p22.1-p21) кодирует АТФ-зависимый трансмембранный переносчик из семейства ABC-белков, экспрессируемый преимущественно в наружных дисках палочек и, хотя раньше это подвергали сомнению, в колбочках, а также в мозге, почках [45, 46]. ABCA4-переносчик необходим для рециркуляции ретиналя - важной части зрительного пигмента родопсина. Для палочек процесс изучен полнее.

Зрительный пигмент палочек - родопсин, состоит из белка опсина, заякоренного в мембране диска, и хромофора - 11-цис-ретиналя. При поглощении кванта света ретиналь из 11-цис-формы изомеризуется в полностью-транс-форму. При этом опсин активирует каскад вторичных посредников, что в итоге приводит к генерации пресинаптического импульса. Полностью-транс-ретиналь отщепляется от опсина. Для регенерации родопсина полностью-транс-ретиналь должен вернуться в 11-цис-форму, эта реакция протекает в пигментном эпителии. Эвакуацию полностью-транс-ретиналя через фоторецепторную мембрану осуществляет АТФ-зависимый переносчик ABCA4, находящийся в петле диска [47]. Липофильный полностью-транс-ретиналь в составе мембраны диска соединяется с фосфатидилэтаноламином, в виде N-ретинилиден-фосфатидилэтаноламина достигает переносчика и попадает в межклеточное пространство, а далее в пигментный эпителий [48]. Через несколько промежуточных стадий исходная 11-цис-конформация восстанавливается, хромофор возвращается в диск фоторецептора и рекомбинирует с опсином. Снижение скорости рециркуляции ретиналя может приводить к задержке темновой адаптации.

В случае дисфункции переносчика свободный (реакционноспособный и фототоксичный) полностью-транс-ретиналь димеризуется с N-ретинилиден-фосфатидилэтаноламином в менее фототоксичный бис-ретиноид дигидро-N-ретинилиден-N-ретинил-фосфатидилэтаноламин, который затем превращается в N-ретинилиден-N-ретинил-фосфатидилэтаноламин (A2PE).

Однако на нокаутных по гену ABCA4 мышах и пациентах с пигментным ретинитом показано, что в отсутствие АВС-переносчика (оба аллеля нефункциональны) в условиях темновой адаптации регенерация родопсина идет, но медленно. Это свидетельствует о том, что существует альтернативный путь переноса полностью-транс-ретиналя через мембрану диска [45, 49, 50].

Следующая стадия образования липофусцина проходит в кислой среде клеток ПЭС, которые фагоцитируют наружные диски фоторецепторов со скоростью 10% в сутки: из N-ретинилиден-N-ретинил-фосфатидилэтаноламина образуется N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (A2E), накапливающийся в липофусциновых гранулах [48, 50].

A2E не проходит через мембраны клеток ПЭС и не может быть расщеплен этими клетками. Таким образом, липофусцин откладывается в пигментном эпителии, причем время достижения критического уровня зависит от степени угнетения функции белка-переносчика ABCA4 [51, 52]. Липофусцин фототоксичен, ослабляет деградативную функцию лизосом, приводит к потере целости мембран, в том числе мембран лизосом. Последующее высвобождение лизосомальных ферментов приводит к повреждению митохондрий и, следовательно, к высвобождению проапоптотических факторов и последующей гибели клеток ПЭС и фоторецепторов [53].

Согласно изложенному выше патогенетическому механизму развития заболевания пациентам с болезнью Штаргардта рекомендуется избегать избыточной экспозиции светом, чтобы уменьшить фотооксидативное повреждение фоторецепторов и клеток ПЭС накопившимся липофусцином. Считается, что основное повреждающее действие оказывает свет синего спектра, поэтому предполагается, что применение очков с фильтрами, отрезающими синюю область видимого спектра, может замедлить прогрессирование заболевания [53, 54].

Кроме того, пациентам с этой патологией не рекомендуются продукты и лекарственные препараты, содержащие витамин А и каротиноиды, так как они являются предшественниками ретиналя, обмен которого нарушен при болезни Штаргардта, и способствуют синтезу липофусцина [53].

Вместе с тем в экспериментальной модели заболевания на мышах было показано, что A2E практически не образуется, если мыши содержатся не только в полной темноте, но и при ярком свете, что свидетельствует о несовершенстве известной на настоящий момент модели патогенеза болезни Штаргардта [50].

В настоящее время не существует патогномоничной терапии болезни Штаргардта и абиотрофии Франческетти. Применение изотретиноина (13-цис-ретиноевой кислоты) для терапии болезни Штаргардта и в опытах на модельных животных сопряжено с серьезными побочными эффектами, несмотря на заметное снижение скорости рециклинга 11-цис-ретиналя и накопления A2E [53].

Трансфекция здорового гена модельным животным позволяет значительно снизить накопление А2E [55].

Таким образом, учитывая все изложенные выше теории и результаты клинических и экспериментальных исследований, можно сделать вывод о том, что на сегодняшний день нет единой точки зрения относительно разделения или объединения этих заболеваний - болезни Штаргардта и абиотрофии Франческетти - в одну нозологическую единицу. Несомненно, необходимы дополнительные всесторонние исследования молекулярно-генетических и патогенетических основ заболевания для понимания ключевых механизмов наследственных абиотрофий сетчатки, различий их клинического течения, а также с целью создания эффективной терапии, направленной на конкретную мишень в цепи биохимических реакций, приводящих к образованию липофусцина на ранних стадиях болезни и предупреждению потери зрительных функций.