Ключевым звеном патогенеза сухого глаза является нарушение физиологического процесса координированного взаимодействия между глазной поверхностью и слезной железой. В норме сигнал с поверхности глаза попадает в ствол головного мозга, а ответный сигнал возвращается в слезную железу, стимулируя слезопродукцию.

Дакриоадениты аутоиммунного происхождения характеризуются инфильтрацией ткани слезной железы и конъюнктивы активированными СD4 Т- и В-лимфоцитами, что приводит к повышению концентрации растворимых провоспалительных цитокинов: IL-1β, IL-2, IFN-γ, TNF-α и других медиаторов воспаления. Клинически это проявляется снижением объема слезопродукции, количественным и качественным изменением состава слезной жидкости, структуры и стабильности слезной пленки, повреждением эпителиального покрова роговицы и конъюнктивы (включая бокаловидные клетки), т.е. роговично-конъюнктивальным ксерозом. Снижение при этом чувствительности роговицы уменьшает стимуляционный сигнал и ответную реакцию головного мозга. Порочный круг, таким образом, замыкается.

Традиционным лечением роговично-конъюнктивального ксероза является слезозаместительная терапия. Степень тяжести и стадия роговично-конъюнктивального ксероза диктует необходимость частых инстилляций слезозаменителей. Для решения этой проблемы в 1975 г. Freemann разработал очковую оправу со встроенным баллончиком для регулярного впрыскивания увлажняющего раствора в глаза пациента. В настоящее время для достижения длительного увлажняющего эффекта глазной поверхности используется устройство в форме очков, плотно прилегающих к лицу, - Blephasteam (Laboratoires THEA, Франция). По контуру оправы изнутри располагаются бумажные вкладыши, которые смачиваются минеральной водой или физиологическим раствором. При подключении оправы к электрической сети происходит ее нагревание. Влага из вкладышей-колец под воздействием тепла испаряется, создавая эффект «паровой бани». Данные процедуры выполняют при открытых глазах (рис. 1).

Одним из основных компонентов комплексного лечения больных с роговично-конъюнктивальным ксерозом наряду со слезозаместительными препаратами является противовоспалительная терапия, включающая применение глюкокортикоидов, нестероидных противовоспалительных препаратов и антибиотиков тетрациклинового ряда [8]. Механизм действия глюкокортикоидов заключается в торможении продукции воспалительных цитокинов, снижении экспрессии молекул клеточной адгезии и синтеза матриксных металлопротеиназ, участии в регуляции апоптоза лимфоцитов. Инстилляции глюкокортикоидов в течение 2 нед позволяют купировать клинические симптомы воспаления поверхностных структур глаза [2]. Более длительное применение оказывает цитотоксическое воздействие на эпителий роговицы; этот эффект может сохраняться в течение нескольких месяцев.

Применение антибиотиков оказывает бактериостатическое и противовоспалительное действие на уровне ингибирования матриксных металлопротеиназ.

Противовоспалительным свойством обладают глазные капли, содержащие циклоспорин А. Подавляя воспалительный процесс, препарат способствует увеличению продукции слезной жидкости.

Циклоспорин А является цикличным полипептидом, вырабатываемым в качестве метаболита грибом Tolypocladium inflatum games. Циклоспорин А обладает иммуномодулирующим свойством, ингибируя активность транскрипционных факторов ядра активированных Т-лимфоцитов, препятствуя индукции цитокинов и генов, необходимых для иммунного ответа [11, 20].

Для применения в офтальмологической практике фирмой «Аллерган» («Allergan») был разработан препарат Рестасис (Restasis), представляющий собой 0,05% глазную эмульсию циклоспорина А. Препарат имеет осмолярность 230-320 мОсмоль/кг, рН в диапазоне 6,5-8,0 и неактивные составляющие: глицерин, касторовое масло, полисорбат 80, карбомер 1342, натрия гидроксид и очищенную воду. Рекомендуются двукратные инстилляции препарата, что соответствует суточной дозе циклоспорина А - 0,057 мг [17].

Известно, что воспалительный процесс не только потенцирует снижение содержания водного компонента при сухом кератоконъюнктивите, но и усиливает испарение слезы.

У доминирующего числа пациентов с роговично-конъюнктивальным ксерозом наблюдается хроническое поражение век, клиническая картина которого характеризуется дисфункцией мейбомиевых желез, воспалением и неоваскуляризацией краев век, нарушением целостности липидного слоя слезной пленки, что является причиной усиленной эвапоризации слезы с поверхности глаза. Обструкция протоков мейбомиевых желез, приводящая к аккумуляции и застою мейбомиевого секрета, создает благоприятную среду для размножения различных микроорганизмов. При этом за счет избыточного содержания фермента липазы, продуцирующегося бактериями, нарушаются структурные соотношения полярных липидов и триглицеридов. Поток полярных липидов диффундирует через истонченный водный слой к муциновому слою слезы, делая его гидрофобным [9, 18].

Традиционная терапия хронического блефарита, ассоциированного с дисфункцией мейбомиевых желез, включает 3 ступени: тепловое воздействие, массаж и очищение краев век; инстилляции антибиотиков и глюкокортикоидов, а также курсовой прием антибиотиков внутрь (тетрациклина, доксициклина) [3, 6, 7, 14].

В работе В.В. Бржеского и Е.Е Сомова [1] показано, что длительное лечение циклоспорином (в течение 3 мес) приводит к уменьшению количества отделяемого и застойного секрета в мейбомиевых железах, запустеванию новообразованных сосудов краев век. Отмечено восстановление липидного слоя прекорнеальной слезной пленки, что проявлялось статистически значимым возрастанием времени разрыва слезной пленки по данным пробы Норна.

Достижение терапевтически значимого эффекта лечения хронического блефарита к 12-й неделе от начала местного применения 0,05% циклоспорина указано в работе M. Rubin [16]. При сравнении двух сопоставимых по возрасту и клиническим проявлениям групп авторами получены статистически достоверные данные о преимущественном увеличении показателей теста Ширмера и пробы Норна в группе больных, получавших инстилляции циклоспорина в течение 12 нед. Следует подчеркнуть, что терапевтический эффект начинал проявляться к 8-10-й неделе от начала лечения.

В исследованиях ряда авторов на фоне положительного противовоспалительного действия препарата были отмечены некоторые побочные эффекты: жжение (14,7% пациентов), покалывание (6,5%), нечеткость зрения (1,7%), что являлось поводом для отказа от продолжения использования препарата [5, 15, 17]. Наличие побочных эффектов и необходимость длительного применения препарата для достижения терапевтического эффекта обусловили актуальность поиска нового способа введения препарата.

Цель исследования - разработка нового комбинированного способа лечения хронического блефарита, ассоциированного с синдромом сухого глаза.

Под нашим наблюдением находилось 25 пациентов (18 женщин и 7 мужчин) в возрасте 60-82 лет с диагнозом двустороннего хронического блефарита. Критерием отбора пациентов для проведения курса лечения с использованием препарата Рестасис служило: отсутствие (не менее 1 года) значимого терапевтического эффекта от применения различных видов терапии, включая локальные инстилляции глюкокортикоидов и антибиотиков; сохранение жалоб на жжение, зуд, ощущение инородного тела, сухость, покраснение краев век; снижение функциональных показателей слезопродукции (показатели пробы Ширмера I не превышали 7 мм, результаты пробы Норна - 4 с); снижение плотности бокаловидных клеток до 2-3 в поле зрения по данным импрессионно-цитологического исследования. Острота зрения не менее 0,8-1,0 с коррекцией. Медикаментозная и клиническая компенсация соматических заболеваний - гипотиреоз (5 человек), гипертоническая болезнь (12), хронический гастрит (4), артроз коленных суставов (4).

До начала курса лечения всем больным проводили исследование на наличие микрофлоры в полости конъюнктивы, так как наличие инфекции является противопоказанием для применения препарата Рестасис.

Пациентам на область орбиты помещали предварительно разогретое до 42 °С в течение 20 мин (при напряжении тока 220 В) очковое устройство Blephasteam. Непосредственно перед процедурой вложенные во внутреннюю часть оправы бумажные кольца смачивали препаратом Рестасис в количестве 4 капли на одно кольцо на одинаковом расстоянии друг от друга. Физиотерапевтическое воздействие проводилось при открытых веках в течение

10 мин ежедневно. Курс лечения 20 сеансов.

Лечение проводили на фоне местной заместительной терапии, включавшей слезозаменители низкой и средней степени вязкости, репаративные средства. Срок наблюдения 1 год. Осмотры осуществляли во время проведения лечения, после его окончания, через 3, 6, 9 мес и через год.

После окончания курса лечения пациенты продолжали поддерживающую терапию, включавшую тепловые компрессы, нанесение различных гелей (Теагель, Демазол, Блефарогель-1) на ресничные края век.

Клиническая картина до начала лечения характеризовалась гиперемией краев век, наличием новообразованных сосудов на межреберном крае, стенозом устьев выводных протоков мейбомиевых желез, выраженной инъекцией и отеком конъюнктивы век и переходных складок, «вялой» гиперемией бульбарной конъюнктивы, наличием слизистого отделяемого в виде нитей в полости конъюнктивы. На 10 глазах отмечено наличие эпителиопатии в нижней трети поверхности роговицы.

Непосредственно после проведения 20 сеансов у пациентов отмечали купирование признаков воспаления: исчезновение гиперемии и отечности краев и конъюнктивы век, сужение калибра («запустевание») новообразованных сосудов на межреберном пространстве век, раскрытие устьев мейбомиевых желез, отсутствие слизистого, нитчатого отделяемого в содержимом конъюнктивального мешка, восстановление эпителиального покрова роговицы (рис. 2, 3).

Импрессионно-цитологические исследования конъюнктивы до и после комбинированного курса лечения показали увеличение плотности бокаловидных клеток конъюнктивы (рис. 4, а, б).

Отмечен также статистически значимый (р=0,01) прирост функциональных показателей слезопродукции непосредственно после окончания курсов физиотерапии (см. таблицу).

Обоснованием для выбора препарата Рестасис служила его способность воздействовать на популяцию лимфоцитов в слезной железе, продуцирующих провоспалительные цитокины и матриксные металлопротеиназы, стимулирующие, в свою очередь, пролиферацию лимфоцитов в герминативных центрах и инфильтрацию собственно ткани слезной железы.

Необходимо отметить, что до настоящего времени Рестасис применялся только инстилляционно. Основной механизм действия этих капель - запуск апоптоза Т-лимфоцитов и подавления амплитуды воспаления на поверхности глаза. Продолжительные курсы (6 мес) лечения препаратом Рестасис и раннее включение препарата в комплексную терапию приводят к статистически значимому снижению экспрессии маркеров воспаления HLA-DR и CD11 в тканях конъюнктивы у пациентов с сухим кератоконъюнктивитом, тормозя его прогрессирование [19, 21].

Отмеченный рядом авторов местно-раздражающий эффект препарата связан с наличием в его составе касторового масла [5, 15, 17]. Это обстоятельство не позволяло также применять Рестасис методом электрофореза, поскольку для процедуры лекарственного электрофореза в качестве основы используется дистиллированная вода и не рекомендуется применять препараты на масляной основе [4].

Разработанный новый способ введения препарата субъективно пациентами переносился лучше, чем инстилляции препарата Рестасис: не возникало ощущение жжения и раздражения глаз. Сразу после первого сеанса больные отмечали значительное улучшение: исчезало ощущение дискомфорта в глазах, появлялось чувство увлажненности, безболезненного скольжения век по глазной поверхности. Эффект после первой процедуры длился около 6 ч.

Нагревание оправы Blephasteam производится до 42 °С. (температурный диапазон 33,5-42 °С). Этот режим не оказывает повреждающего воздействия на поверхностные структуры глаза [12]. Разжижение застойного секрета мейбомиевых желез начинается при температуре 35 °С, что позволяет увеличить объем вырабатываемых липидов, стабилизировать прекорнеальную слезную пленку, уменьшить скорость эвапоризации слезной жидкости. Это отражалось на динамике показателей пробы Норна за период наблюдения (рис. 5).

Предлагаемый комбинированный способ доставки препарата Рестасис к глазной поверхности - бесконтактный. Испарение только активного ингредиента в очковой оправе Blephasteam, оседание масляной составляющей препарата на коже позволяет одновременно эффективно воздействовать на роговицу, конъюнктиву и веки при сохранении всех преимуществ, свойственных электрофорезу: локальное, безболезненное воздействие, достижение длительного терапевтического эффекта.

Касторовое масло содержит рицинолевую, пальмитиновую, линолевую и олеиновые кислоты. Оно давно используется в косметологии для лечения ресниц. В нагретом состоянии касторовое масло лучше впитывается в кожу, увлажняя и питая ее, способствуя укреплению и росту ресниц. Таким образом, негативное воздействие одного из компонентов препарата Рестасис (касторового масла) на глазную поверхность при условии нового способа введения препарата было не только нивелировано, но и дало дополнительный лечебный эффект.

Клиническая ремиссия продолжалась в среднем 6 мес. В период ремиссии 19 пациентов (38 глаз) снизили кратность инстилляций слезозаменителей с четырех до двух раз в день, а 6 пациентов (12 глаз) полностью отменили без ухудшения клинической картины и функциональных показателей.

Показанием для проведения повторного курса лечения считали: снижение показателей пробы Норна и прогрессирующее уменьшение плотности бокаловидных клеток до 5-6 в поле зрения.

П а ц и е н т к а В., 68 лет. Диагноз: двусторонний хронический блефарит, синдром сухого глаза, начальная катаракта. Жалобы: зуд век, покраснение краев век, дискомфорт, рези и жжение в глазах, периодически слизистое отделяемое по утрам, затуманивание зрения в течение 5 лет. Аллергии на лекарственные препараты нет. Длительно использовала лекарственные препараты (антибиотики в каплях и мазях, слезозаменители средней степени вязкости, гели для век) без существенного эффекта.

Биомикроскопическая картина: сухие «корочки» на ресницах; гиперемия и отечность ресничных краев век, новообразованные сосуды; застой секрета мейбомиевых желез. Выраженная инъекция, гиперемия конъюнктивы век и переходных складок, наличие скудного слизистого отделяемого в полости конъюнктивы. Роговица без особенностей. Имеются включения в слезную пленку в виде комочков слизи. Слезный мениск уменьшен по высоте, имеет прерывистый характер. Биометрия слезного мениска составляет менее 50 нм. Устья выводных протоков мейбомиевых желез на участках ресничных краев век не контурируются («участки облысения») (см. рис. 2).

Острота зрения OU sph –1,5=1,0. Показатели пробы Норна: OU=8 с, тест Ширмера: базальная слезопродукция: OD=4, OS=3; рефлекторная: OD=7 мм, OS=6 мм; общая: OD=11 мм, OS=9 мм.

По данным импрессионной цитологии отмечено наличие единичных бокаловидных клеток в поле зрения (см. рис. 4, а). Указанные изменения стали показанием для проведения курса лечения.

После окончания терапевтического курса жалоб не предъявляла. Стала реже пользоваться слезозаменителями: кратность инстилляций - 2 раза в день. Острота зрения без изменений. При биомикроскопии: «корочки» на ресничных краях век отсутствуют. Гиперемии, отечности ресничных краев век нет. Новообразованные сосуды в основном запустели. Большинство устьев мейбомиевых желез раскрыты, но имеются единичные «участки облысения». Признаков воспаления конъюнктивы не отмечено; роговица прозрачная, блестящая. Включений в слезную пленку и отделяемого в полости конъюнктивы нет (см. рис. 3). Биометрия слезного мениска составила 110 нм. Функциональные исследования слезопродукции показали увеличение объема всех составляющих слезопродукции: базальный OD=8 мм, OS=7 мм; общей: OD=17 мм, OS=15 мм; рефлекторной: OD=9 мм, OS=8 мм. Проба Норна OU=15 с. Количество бокаловидных клеток возросло до 5-6 в поле зрения (см. рис. 4, б).

Спустя 3 мес клиническая картина и функциональные показатели сохраняли свою стабильность.

Через 6 мес после завершения первого курса лечения пациентка стала отмечать периодическое возникновение легкого дискомфорта в глазах, ощущение рези по утрам. При биомикроскопии: на ресничных краях век единичные «корочки». В межреберном пространстве век имеются новообразованные запустевшие сосуды. Устья выводных протоков мейбомиевых желез на OD раскрыты. Слева на верхнем веке - устья мейбомиевых желез раскрыты, определяются подряд; на нижнем частично обтурированы - участки «облысения». Все отделы конъюнктивы на обоих глазах без патологических изменений. Роговица прозрачная, блестящая, без признаков эпителиопатии. Выявлено незначительное ухудшение функциональных показателей слезопродукции, в основном за счет базальной составляющей (OD=7 мм, OS=5 мм) и показателей пробы Норна (OU=10 с), что в совокупности с данными осмотра стало показанием для проведения повторного курса лечения, также состоящего из 20 процедур. После окончания курса отметили: восстановление объема базальной слезопродукции до показателей, которые были после окончания первого курса лечения; возрастание стабильности прекорнеального слоя слезной пленки (по данным пробы Норна до 12 с); увеличение плотности бокаловидных клеток до нормальных показателей.

Таким образом, предлагаемый новый способ введения препарата Рестасис при лечении хронических блефаритов, ассоциированных с синдромом сухого глаза, позволяет одновременно воздействовать на веки и глазную поверхность, достигая выраженного противовоспалительного, репаративного, увлажняющего и стабилизирующего прекорнеальную слезную пленку эффекта. Побочные действия препарата при указанном способе введения не возникали. Сокращение сроков лечения не влияет на достижение положительного клинического результата. Проведение повторного курса лечения стабилизирует терапевтический эффект и увеличивает длительность ремиссии.