Золотарев А.В.

ГУЗ «Самарская областная офтальмологическая больница им. Т.М. Ерошевского», Самара

Карлова Е.В.

Самарский государственный медицинский университет

Лебедев О.И.

Омская государственная медицинская академия

Столяров Г.М.

Омская государственная медицинская академия

Медикаментозная активация увеосклерального оттока внутриглазной жидкости при глаукоме: патогенетические аспекты

Журнал: Вестник офтальмологии. 2013;129(4): 83-87

Просмотров : 213

Загрузок : 9

Как цитировать

Золотарев А. В., Карлова Е. В., Лебедев О. И., Столяров Г. М. Медикаментозная активация увеосклерального оттока внутриглазной жидкости при глаукоме: патогенетические аспекты. Вестник офтальмологии. 2013;129(4):83-87.
Zolotarev A V, Karlova E V, Lebedev O I, Stoliarov G M. Medication assisted activation of unveoscleral outflow of intraocular fluid in glaucoma: pathogenic aspects. Vestnik Oftalmologii. 2013;129(4):83-87.

Авторы:

Золотарев А.В.

ГУЗ «Самарская областная офтальмологическая больница им. Т.М. Ерошевского», Самара

Все авторы (4)

Глаукома в Российской Федерации остается ведущей причиной инвалидности по зрению, численность инвалидов вследствие заболевания глаукомой неуклонно увеличивается; при этом уровень заболеваемости в последнее десятилетие остается достаточно стабильным [1]. Эти годы также характеризуются существенным изменением подходов к лечению данного заболевания, уменьшением количества гипотензивных хирургических вмешательств, а также внедрением в клиническую практику широкого спектра противоглаукомных препаратов.

Основой лекарственной терапии глаукомы является снижение уровня внутриглазного давления (ВГД) [39]. По механизму действия среди гипотензивных лекарственных препаратов можно выделить вещества, воздействующие на продукцию внутриглазной жидкости (ВГЖ) и ее отток из глаза. С патогенетической точки зрения оптимальной представляется терапия глаукомы, построенная на улучшении оттока, поскольку гиперсекреция ВГЖ встречается достаточно редко, а нарушение ее оттока лежит в основе патогенеза большинства форм глаукомы [3]. Активация оттока ВГЖ указывается в качестве механизма действия целого ряда гипотензивных препаратов. К ним относятся: аналоги простагландинов, холиномиметики, адреномиметики (в том числе селективные), селективные α1-адреноблокаторы. Все перечисленные группы лекарственных веществ, за исключением холиномиметиков, позиционируются как средства, активирующие увеосклеральный отток ВГЖ [25]. Учитывая, что данный путь оттока является недостаточно изученным и подавляющим большинством исследователей признается дополнительным по отношению к основному, осуществляющемуся через шлеммов канал, хочется остановиться на обзоре работ, посвященных механизмам активации увеосклерального оттока различными лекарственными веществами.

Наиболее эффективными гипотензивными препаратами на сегодняшний день являются аналоги простагландинов, которые в большинстве случаев рекомендуются как терапия первого выбора [25]. Фактически развитие представлений об увеосклеральном оттоке ВГЖ связано с открытием данной группы гипотензивных препаратов [5]. Снижение уровня ВГД под действием аналогов простагландинов происходит благодаря их воздействию на FP-рецепторы, что ведет к увеличению проницаемости цилиарной мышцы и активации оттока по межмышечным пространствам [37]. Проведенные различными авторами исследования не выявили значимого влияния аналогов простагландинового ряда на продукцию ВГЖ и уровень давления в эписклеральном венозном сплетении [21, 41, 45]. Простагландины влияют на синтез матричных металлопротеиназ (ММП) и их тканевых ингибиторов. Соотношение этих веществ является одним из факторов, определяющих сопротивление ткани току жидкости, поскольку регулирует степень проницаемости межклеточного вещества соединительной ткани. На фоне лечения простагландинами в цилиарной мышце отмечается изменение экстрацеллюлярного матрикса: расширение пространств между волокнами и потеря коллагеновых волокон I и III типов [5]. Подобная морфологическая картина наблюдается в цилиарном теле в молодом возрасте, когда экстрацеллюлярный матрикс более рыхлый и пространства между волокнами более широкие, чем в глазу пожилого человека [5]. Поэтому начальная терапия глаукомы, проводимая данными препаратами, представляется патогенетически обоснованной. Однако система ММП и их тканевых ингибиторов достаточно широко представлена не только в цилиарной мышце, но и в трабекулярном аппарате [27, 28]. Так, под действием латанопроста отмечен повышенный синтез ММП типов 2, 3, 17 и 24, а также ингибиторов ММП типов 2, 3 и 4 в культуре клеток трабекулярной сети человека [28], где под воздействием простагландинов показано снижение количества межклеточного матрикса [7]. Кроме того, исследования демонстрируют, что местное применение простагландиновых F-агонистов ведет к усилению синтеза ММП типов 1, 2 и 3 в корне радужки, цилиарной мышце и склере [15]. Это может вести к гидролизу коллагена I и III типов под воздействием ММП-1, коллагена IV типа и фибронектина под воздействием ММП-2, коллагена III, IV типов, фибронектина и ламилина под воздействием ММП-3 в этих структурах.

Таким образом, простагландины воздействуют на ряд структур переднего отрезка глаза, участвующих в оттоке ВГЖ. К ним относятся трабекулярный аппарат и цилиарная мышца. Поэтому было высказано мнение, что не исключена активация оттока не только по увеосклеральному, но и по традиционному синусному пути [14, 32, 43]. Действительно, трабекулярный аппарат представляет собой сложную трехмерную структуру, осуществляющую проведение ВГЖ из передней камеры в двух направлениях [2]. Первое направление — через овальные отверстия в трабекулярных пластинах и юкстаканаликулярную ткань в просвет шлеммова канала. При этом главным барьером служит юкстаканаликулярная ткань, проницаемость которой определяется балансом процессов синтеза и вымывания гликозаминогликанов. Второе направление обеспечивает ток жидкости по щелевидным пространствам между пластами трабекул, заполненных аморфным матриксом и непрерывно переходящих в пространства между волокнами цилиарной мышцы. Поэтому воздействие аналогов простагландинов на рецепторы, локализующиеся в трабекулярном аппарате, возможно, оказывает влияние на отток жидкости в обоих направлениях. Поэтому скорее можно говорить не об исключительной, а о преимущественной активации увеосклерального оттока аналогами простагландинов.

Синтетический простамид биматопрост, единственный в описываемой группе препаратов, активирует отток как по синусному, так и по увеосклеральному пути [8, 45]. Учитывая присутствие системы ММП и их тканевых ингибиторов как в цилиарном теле, так и в трабекулярном аппарате, можно было бы предположить, что такое действие связано с его влиянием на эту систему. Данные относительно того, на какие именно рецепторы воздействует биматопрост, противоречивы. Известно, что его активность не связана с воздействием на простагландиновые рецепторы [47]. Одни авторы указывают на наличие в структурах трабекулярной сети и внутренней стенки шлеммова канала простамидных рецепторов, которые являются точкой приложения для биматопроста [36]. Другие пишут о том, что биматопрост не продемонстрировал действие ни на один известный рецептор к простамидам [8]. Некоторые исследователи даже высказывают предположение, что к биматоросту существует уникальный неизвестный рецептор [46, 48]. В работе P. Ichhpujani, J.L. Katz и др. in vivo проведено исследование распределения биматопроста, кислоты биматопроста, а также латанопроста и кислоты латанопроста в водянистой влаге и в тканях глаза человека [18]. Полученные данные свидетельствуют о том, что биматопрост достигает тканей, в которых реализуется его действие, преимущественно по пути конъюнктивальной/склеральной абсорбции. Установлено, что биматопрост в неизмененном виде достигает цилиарного тела, что, возможно, свидетельствует о его прямом гипотензивном действии. Кислота биматопроста, по-видимому, вносит лишь небольшой вклад в реализацию его гипотензивного действия, которое превосходит/не уступает таковому латанопроста, несмотря на то что концентрация кислоты биматопроста значительно ниже концентрации кислоты латанопроста в водянистой влаге и роговице и лишь спорадически определяется в цилиарном теле. Возможно, специфический механизм действия биматопроста и распределение рецепторов к нему объясняет тот факт, что макулярный отек в группе пациентов, получавших биматопрост, возникал приблизительно в 4 раза реже, чем в группе латанопроста [6]. Эти данные позволяют более уверенно назначать данный препарат пациентам с риском развития макулярного отека. В нашей стране биматопрост у пациентов с глаукомой используется в составе фиксированной комбинации биматопрост/тимолол.

Фиксированные комбинации получают все более широкое распространение на рынке гипотензивных препаратов. Это связано с такими их преимуществами, как гарантированная совместимость компонентов, уменьшение количества консерванта, экономическая [24] и клиническая [17, 33] эффективность, высокий комплаенс. Аналоги простагландинов входят в состав наиболее эффективных и широко применяемых комбинаций с неселективным β-блокатором тимололом [10]. Эти препараты могут успешно сочетаться и в виде свободной комбинации, однако фиксированные комбинации аналога простагландинового ряда с неселективным β-адреноблокатором по сравнению с нефиксированными обладают рядом дополнительных преимуществ, среди которых уменьшение частоты и выраженности побочных явлений, некоторый дополнительный гипотензивный эффект в отдельных случаях, а также возможность однократного применения. Безусловно, это объясняется уменьшением количества консерванта и повышением комплаенса, однако механизм действия компонентов фиксированной комбинации также имеет значение. Мы предполагаем, что сочетание аналога простагландина и тимолола с этой точки зрения является наиболее успешной фиксированной комбинацией для лечения глаукомы. Однозначно ответить на вопрос о механизме действия фиксированной комбинации невозможно [29], но на основании полученных нами экспериментальных данных [2] можно предположить, что происходит при закапывании комбинированного препарата, содержащего аналоги простагландинов и тимолол. Уменьшение скорости циркуляции ВГЖ является следствием снижения ее продукции за счет действия β-адреноблокатора тимолола. Перенаправление медленно циркулирующей жидкости в увеосклеральный путь оттока происходит за счет действия простагландина и способствует еще большему замедлению ее тока в зоне цилиарного тела. Таким образом, ВГЖ в меньшей степени выводится через синус за счет не только замедления ее циркуляции, но и уменьшения роли синусного оттока. По нашему мнению, это приводит к замедлению вымывания препарата в системный кровоток и снижению выраженности побочных эффектов как простагландина, так и тимолола. Все описанное выше также способствует своеобразному депонированию обеих составляющих комбинированного препарата в цилиарном теле. Это может служить объяснением, в частности, того факта, что при применении фиксированной комбинации латанопрост/тимолол концентрация латанопроста в водянистой влаге выше при инстилляции ксалакома по сравнению с ксалатаном и сохраняется дольше. Что же касается тимолола, то он продолжает действовать в своей основной точке приложения вместо того, чтобы быть выведенным из глаза преимущественно по синусному пути. Это связано с его более длительным нахождением в цилиарном теле, откуда он, возможно, проникает в цилиарные отростки. Именно наличие подобного «депо», на наш взгляд, может объяснять отсутствие необходимости во второй инстилляции тимолола. Обращает на себя внимание также тот факт, что вещества, составляющие фиксированную комбинацию, имеют те же концентрации, что и при раздельном применении. Отсутствие необходимости повышения концентрации составляющих (как, например, в комбинациях тимолола и пилокарпина) объясняется депонированием действующих веществ внутри глаза и замедлением их выведения через синус в системный кровоток. Если проводить аналогию с комбинациями, содержащими пилокарпин, то необходимо отметить, что при их использовании усиливается выведение действующих веществ из глаза через синусный путь оттока, поэтому пролонгирование действия и совместное использование возможно только при повышении концентрации.

Механизм действия фиксированной комбинации биматопрост/тимолол имеет особенности и включает в себя три компонента: уменьшение секреции водянистой влаги посредством блокады β-адренорецепторов, увеличение оттока водянистой влаги через трабекулярную сеть, увеличение увеосклерального оттока. Такое действие фиксированной комбинации связано с наличием в ее составе синтетического простамида биматопроста, о котором было сказано выше. Из всех известных фиксированных комбинаций эта комбинация дает наибольший гипотензивный эффект и, следовательно, является самым мощным противоглаукомным препаратом в одном флаконе.

Препараты других фармакологических групп с учетом их механизма действия рассматриваются большинством исследователей в свете их влияния на традиционный путь оттока [13, 20]. Тем не менее, согласно результатам некоторых работ, на увеосклеральный отток могут влиять не только аналоги простагландинов, но и другие вещества, например адреномиметики [42]. Наиболее широкое применение получил представитель данной группы препаратов селективный α2-адреномиметик бримонидин [4, 22, 42]. Считается, что его воздействие основано на стимуляции α2-адренорецепторов определенного подтипа, представленных в цилиарном теле [30]. Имеет значение также концентрация данных рецепторов, так как достоверно установлено, что в глазах с повышенным ВГД концентрация катехоламинергических нервных волокон на единицу площади меньше, чем в нормотоничных [11]. В основу представления о клиническом воздействии бримонидина на увеосклеральный отток легла работа C. Toris и соавт., которые показали, что у пациентов с офтальмогипертензией, получавших бримонидин в течение 8 дней, препарат усиливал увеосклеральный отток почти в 5 раз [40]. При последующих попытках активировать увеосклеральный отток у здоровых добровольцев были получены несколько иные результаты. При закапывании бримонидина в течение суток ВГД снижалось в основном за счет уменьшения продукции водянистой влаги, однако было получено несоответствие тонометрических данных на 1—2 мм рт.ст., которое могло быть объяснено как активацией увеосклерального оттока, так и погрешностью измерения [22, 44]. Активация увеосклерального оттока бримонидином интересна еще и потому, что, по данным ряда авторов, препарат не оказывает значимого воздействия на систему ММП и их тканевых ингибиторов и механизм его воздействия на увеосклеральный отток иной, чем у простагландинов [30]. Так, по данным J. Burke, α2-адренергические агонисты стимулируют синтез простагландинов в тканях глаза in vitro и высвобождение простагландинов в переднюю камеру in vivo, и именно простагландины вызывают увеличение оттока по увеосклеральному пути [9]. Также существует предположение, что само воздействие на тонус цилиарного тела, обеспечивающее изменение конфигурации цилиарной мышцы за счет расслабления значительной ее части, позволяет увеличить отток жидкости по увеосклеральному пути [16]. Такой механизм подобен естественному расширению пространств между волокнами цилиарной мышцы при ее расслаблении. Способностью повышать увеосклеральный отток обладает и комбинация бримонидина с тимололом [23]. Но такой эффект достигается только благодаря α-адреномиметику, так как у лиц с нормальным ВГД и офтальмогипертензией β-адреноблокаторы не действуют на увеосклеральный отток [34].

Увеосклеральный отток возрастает под действием как α2-, так и α1-адреномиметиков [31]. В первых работах по изучению влияния адреномиметиков на отток по увеосклеральному пути высказывалось предположение об участии в его активации i1-имидазолиновых рецепторов [26], но по прошествии некоторого времени оно не получило подтверждения [49]. Агонисты β2-адренорецепторов статистически значимо повышают коэффициент легкости оттока, как общий, так и по увеосклеральному пути [12]. Некоторое воздействие на увеосклеральный отток отмечается у отдельных представителей группы β- и α-адреноблокаторов. Например, нипрадилол активировал отток по увеосклеральному пути за счет своих нитроглицериноподобных свойств и некоторого действия на α-адренорецепторы [19]. Селективные α1-адреноблокаторы слабо воздействуют на продукцию внутриглазной влаги и синусный отток; это подтверждает то, что их гипотензивное действие реализуется преимущественно за счет активации увеосклерального пути оттока [35, 38]. Эти примеры свидетельствуют о том, что активация тока жидкости через цилиарную мышцу, являющуюся одновременно важнейшим звеном увеосклерального пути оттока и элементом аккомодационного аппарата, осуществляется различными способами. Наиболее выраженное воздействие оказывают простагландины, использование которых существенно меняет структуру цилиарной мышцы и трабекулярного аппарата за счет разрыхления межклеточного матрикса и расширения внутренних пространств. Препараты, воздействующие на адренорецепторы, менее выраженно воздействуют на увеосклеральный отток. Сложная нервная регуляция цилиарной мышцы позволяет предполагать, что они влияют на тонус ее различных отделов таким образом, что расслабление отдельных групп мышечных волокон создает условия для более свободного тока жидкости между волокнами. Косвенно это подтверждается экспериментальными данными об увеосклеральном оттоке на глазах обезьян под воздействием пилокарпина и атропина. Безусловно, наибольший эффект из всех препаратов, действующих на адренорецепторы, дают селективные α2-адреномиметики. Но даже их воздействие на увеосклеральный путь оттока и состояние цилиарной мышцы у человека изучить сложно.

Таким образом, медикаментозная активация увеосклерального оттока является патогенетически целесообразным способом снижения ВГД при открытоугольной глаукоме. Наиболее эффективные современные препараты для лечения открытоугольной глаукомы оказывают влияние именно на данный вид оттока ВГЖ. При этом остается много неясных моментов, касающихся механизмов активации увеосклерального оттока, что требует продолжения морфологических, физиологических и клинических исследований.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail