Артериальная гипертония (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) - наиболее частые заболевания взрослого населения, которые характеризуются высокой степенью риска преждевременной смерти [1]. По мнению экспертов ВОЗ, остеопороз (ОП) также является одним из наиболее распространенных заболеваний, которое наряду с инфарктом миокарда, инсультом, онкологическими заболеваниями и внезапной смертью занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения [2]. По мнению экспертов Международного фонда остеопороза, данное заболевание приобретает масштабы эпидемии и так же, как и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), может быть отнесено к числу социально значимых проблем здравоохранения многих стран [3].

ОП - системное метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением мик­роархитектоники кости, что приводит к снижению ее прочности и увеличению риска переломов. По данным эпидемиологических исследований, нет расы, нации, страны, свободной от ОП.

В США, Европе и Японии ОП страдают боле 75 млн человек, из них более 4,5 млн - в Америке и Европе [4]. По данным L. Melton III [5], в США с населением 240 млн человек низкая минеральная плотность костной ткани (МПКТ), согласно критериям ВОЗ, выявлена у 18,6 млн человек: у 15 434 000 женщин и у 3 123 000 мужчин. Риск переломов бедренной кости составляет для представителей европеоидной расы у женщин 17%, мужчин 6% [5]. Согласно подсчетам в Российской Федерации у 34 млн человек имеется высокий риск остеопоротических переломов, к которым в первую очередь относятся переломы позвонков, проксимального отдела бедренной кости, дистального отдела костей предплечья и плеча. Частота переломов костей предплечья в некоторых городах Российской Федерации превышает 1200 на 100 000 населения [6].

В последнее время в экспериментальных, эпидемиологических и клинических исследованиях получены доказательства взаимосвязи и возможных общих механизмов развития этих патологических процессов. Есть основания признать существование общих медиаторов костной и сердечно-сосудистой патологии, вклад которых можно считать частично доказанным или косвенно свидетельствующим о возможной взаимосвязи ССЗ и ОП. Возможно, ОП является одним из компонентов сердечно-сосудистого континуума, в первую очередь по причине патогенетической взаимосвязи с развитием ССЗ. По данным зарубежных публикаций, у пациентов, перенесших остеопоротический перелом шейки бедренной кости (ШБК), в 70% имеется ССЗ. Высказывалось мнение, что низкая МПКТ является независимым фактором риска развития атеросклероза коронарных артерий [7, 8]. По данным отечественных исследователей, сочетание клинических проявлений атеросклероза и низкой костной массы наблюдается у 23% женщин в постменопаузе [9].

ОП и атеросклероз, частота развития которых значительно увеличивается в постменопаузе, - наиболее частые причины снижения качества жизни и смерти женщин старше 50 лет [10, 11]. В этой возрастной группе риск остеопоротических переломов позвоночника и/или бедренной кости в течение оставшейся жизни составляет около 20%, а сосудистых осложнений, связанных с атеросклеротическим поражением сосудов, - почти 50%.

У женщин в постменопаузе на развитие как ССЗ, так и ОП помимо дефицита эстрогенов также влияют низкая масса тела, недостаточная физическая активность, особенности питания и другие поведенческие факторы риска [12].

Гормональная перестройка приводит к целому ряду расстройств, повышающих риск развития ССЗ и скелета: дисфункции эндотелия (ДЭ), недостаточной продукции оксида азота, гиперактивации симпатической части вегетативной нервной системы (С-ВНС) и ренин-ангиотензиновой системы (РАС), изменению параметров сосудистой микроциркуляции (МК).

Общность патогенеза ОП и атеросклероза заключается в том, что поврежденные моноцитарные клетки в одном случае дифференцируются в сосудистой стенке в макрофагоподобные «пенистые» клетки, в другом - в остеокласты. Более того, костная и сосудистая ткани имеют ряд других общих морфологических и молекулярных свойств. Сосудистый кальцификат представлен теми же элементами, что и костная ткань: солями кальция, костным морфогенетическим белком, коллагеном типа I, остеонектином, остеокальцином и другими компонентами [13, 14].

В ряде исследований отмечено сходство в патогенезе АГ и ОП. Например, активность РАС, с одной стороны, за счет влияния на локальный кровоток и кровоснабжение костей вызывает вазоконстрикцию микроциркуляторного русла, а с другой - оказывает непосредственное влияние на выработку ангиотензина ІІ (АТII).

В свою очередь АТІІ является фактором роста, непосредственно стимулирующим пролиферацию остеокластов и увеличивающим уровень эндотелина-1, содержание которого при активации РАС увеличивается не только в эндотелии, но и в остеокластах [15]. Эти данные подтверждаются в клинике остеопротективным действием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [16]. При этом ингибиторы АПФ оказывают остеопротективное действие, подавляя активность АТІІ, и способствуют меньшей резорбции остеокластов костной ткани, снижая потери МПКТ [17]. По данным исследования HYVET, лечение ингибиторами АПФ и тиазидными диуретиками пожилых пациентов не увеличивает, а, возможно, даже снижает риск переломов [18].

ДЭ, проявляющаяся снижением вазодилататорных свойств артерий (что приводит к повышению сосудистого тонуса), - один из наиболее значимых механизмов развития АГ. Сосудорасширяющий эффект эстрадиола обусловлен стимуляцией выработки клетками эндотелия оксида азота (NO) и подавления продукции ингибиторов синтеза NO. Недостаточность эстрадиола, связанная с менопаузой, приводит к снижению уровня эндотелийзависимого фактора релаксации (NO), что вызывает снижение синтеза и нарушение дифференцировки остеобластов [19-23].

Среди нарушений, приводящих как к ОП, так и к ССЗ, следует отметить повышение активности С-ВНС, что вместе с ДЭ вызывает нарушения в системе МЦ. Важнейшим механизмом снижения МПКТ считается ухудшение перфузии костной ткани, связанное с нарушениями в системе МЦ [24-28].

К микроциркуляторному руслу относят мелкие артериолы, венулы, капилляры, а также систему анастомозов между ними. Основная задача МЦ заключается в оптимальной доставке питательных веществ и кислорода к тканям в зависимости от их потребностей и удалении продуктов обмена. Другая задача состоит в том, чтобы избежать слишком сильного повышения гидростатического давления в капиллярах, что может обусловить развитие отеков. Именно состояние МЦ определяет величину периферического сосудистого сопротивления. При АГ происходит целый ряд изменений МЦ - нарушается вазомоторный тонус артериол в виде усиления вазоконстрикции или ослабления вазодилатации; нарушается структура капиллярных артериол с увеличением соотношения толщины стенки и просвета сосуда; появляется феномен «рарификации» (уменьшение плотности капилляров и сокращение суммарной поверхности обменных сосудов). Результатом расстройств МЦ является перераспределение потоков крови - феномен «обкрадывания», когда необходимая часть крови движется не по капиллярному руслу, а по сосудам с гораздо большим диаметром, что приводит к метаболическим расстройствам соответствующих органов [29]. Таким образом, расстройства МЦ в достаточно большой степени влияют на состояние перфузии внутренних органов, в том числе костной ткани.

Проведенное исследование на крысах показало изменение параметров МЦ в костной ткани при моделировании ОП после овариэктомии и экспериментальных переломов [30].

ОП и экспериментальные переломы моделировались на 30 самках крыс линии Вистар массой 200-220 г. У одной группы животных выполнялась овариэктомия, что вызывало системные остеопоротические изменения в костной ткани. Во второй группе крыс производилась остеотомия бедренных костей в верхней трети, тем самым моделировались открытые переломы проксимального метафиза бедренной кости. Через 2-3 нед содержания в условиях вивария оценивали состояние МЦ в костной ткани и надкостнице проксимального отдела бедренной кости крыс при переломах метафиза, а через 8 нед регистрировали показатели МЦ в костной ткани и надкостнице крыс после овариэктомии. В результате у всех подопытных животных определялось снижение показателей МЦ: базального уровня МЦ перфузионных единиц в надкостнице и костной ткани проксимального метафиза бедренной кости. У данной группы животных морфологически выявлены остеопоротические изменения.

Таким образом, системный ОП, вызванный овариэктомией, сопровождался снижением уровня МЦ в надкостнице и костной ткани в среднем более чем на 50%, а при консолидации переломов наблюдалось увеличение параметров МЦ на 30%, особенно в костной ткани метаэпифиза бедренной кости. Полученные результаты подтверждают значительную роль МЦ в ремоделировании костной ткани.

В настоящее время существует большой арсенал методов изучения МЦ: капилляроскопия, термометрия, термография, артериолосфигмография, тахиосциллография и др. [31]. Однако они трудоемки, дорогостоящи и обременительны для больного, многие из них используются лишь в экспериментальной медицине. Методом, применимым в клинической практике, является лазерная допплеровская флоуметрия. Она обладает неоспоримыми достоинствами, так как измерения осуществляются in vivo и неинвазивно [32].

Современное представление о ведении пациентов с ССЗ, в том числе больных АГ, предусматривает многофакторный метод лечения, направленный не на один или несколько, а на все существующие факторы риска у конкретного пациента. Такой подход диктует необходимость сочетанного применения препаратов с различной фармакологической направленностью, что создает трудности в достижении необходимого терапевтического эффекта. Появление в распоряжении практикующего врача препарата с плейотропными свойствами (сочетание одновременного воздействия на различные факторы риска) будет способствовать повышению мотивации пациентов к лечению. В связи с тем что костная и сосудистая ткани имеют ряд общих морфологических и молекулярных свойств, можно предположить, что прочно вошедшие в арсенал средств для лечения CCЗ ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы (БАБ), статины и диуретики влияют на МПКТ и развитие ОП.

Сейчас кардиологию невозможно представить без препаратов группы БАБ. За последние 50 лет клинической практики БАБ заняли прочные позиции в терапии ССЗ: ИБС, АГ, хронической сердечной недостаточности (ХСН). Существует 2 основных типа β-адренорецепторов - β1 и β2. Одни БАБ действуют в одинаковой степени на оба типа β-адренорецепторов - неселективные, другие, в большей степени, влияют на β1-адренорецепторы, расположенные главным образом в сердце, - селективные. Степень селективности разных БАБ различна, но всегда существенно уменьшается с увеличением дозы препарата.

Недавно проведенные исследования показали, что β2-адренорецепторы имеются и в костных клетках (остеобластах). На основании этого открытия возникло предположение, что костный метаболизм может регулироваться С-ВНС [33]. При стимулирующем воздействии С-ВНС на β2-адренорецепторы остеобластов опосредованно активируется созревание остеокластов, что приводит к усиленному разрушению костной ткани и увеличению скорости костного обмена [34]. В настоящее время проводятся исследования, в которых изучается влияние БАБ на развитие ОП. Существуют работы, в которых показано положительное действие БАБ на костную ткань. В крупном 20-летнем исследовании австралийских авторов, в которое включены 3488 пациентов (2203 женщины и 1285 мужчин) в возрасте от 50 лет и старше, показано, что регулярный прием БАБ позволяет увеличить МПКТ и предотвратить развитие ОП у 50% пациентов [35]. В Роттердамском исследовании, в котором принимали участие 7892 пациента, влияние регулярного приема БАБ на костную ткань оценивалось ретроспективно. Показано, что БАБ снижают риск периферических переломов [36]. В исследование случай-контроль, проведенное швейцарскими учеными, включен 30 601 пациент в возрасте от 30 до 79 лет с переломами в анамнезе и 120 819 пациентов в контрольной группе - без переломов. БАБ использовались в качестве монотерапии либо в сочетании с диуретиками. Прием БАБ в качестве монотерапии, как и прием в сочетании с диуретиками, снижал риск возникновения переломов на 23 и 29% соответственно [16]. Еще одно исследование случай-контроль проводилось в Дании. Было проанализировано 124 656 случаев переломов и терапия, проводившаяся в течение 5 лет до этого. Контрольную группу составили 373 962 пациента без переломов в анамнезе. Выявлено небольшое, но статистически значимое снижение риска переломов, в том числе переломов ШБК, при приеме БАБ [37]. При анализе национальных баз данных Англии (GPRD) и Дании (RLS) - суммарно 55 351 пациент - выявлено снижение риска перелома ШБК на материале GPRD на 13 и 18% у пациентов из RLS при регулярной терапии БАБ, причем эффект не зависел от дозы препаратов [38]. Weins и соавт. [39] в метаанализе исследований случай-контроль и когортных исследований (всего 54) показали достоверное снижение риска переломов любой локализации на фоне терапии БАБ и тиазидными диуретиками. Исследование MONICA, включавшее 1793 человек старше 55 лет со сроком наблюдения более 10 лет, показало снижение количества переломов на 40% у лиц, принимавших селективные БАБ [40]. Turker и соавт. [41] в проспективном исследовании случай-контроль при анализе уровня МПКТ у женщин в постменопаузе выявили достоверно более высокий уровень МПКТ у пациенток, принимавших БАБ, по сравнению с не принимавшими БАБ. При исследовании 499 пациенток, из которых 158 принимали БАБ, а 341 составляли контрольную группу, N. Bonnet и соавт. [42] удалось установить, что прием БАБ ассоциировался с более высоким уровнем МПКТ в ШБК и поясничных позвонках LI-LIV.

Еще одно крупное исследование SOF (Study of osteoporotic fracture) длилось 7 лет и включало 8412 женщин, из которых 1099 регулярно принимали БАБ. По его результатам прием БАБ не снижает риск переломов. Однако при отдельном анализе β1-селективных препаратов выявлено снижение риска переломов ШБК на 34% [43]. В наблюдательное исследование J. Pasco и соавт. [44] включены 197 женщин в возрасте 50-59 лет в основную группу и 175 женщин в контрольную группу. При анализе уровня CTX (продукт распада коллагена I типа, который в свою очередь составляет более 90% органического матрикса кости) в плазме крови его уровень был значительно ниже у пациенток, регулярно принимавших БАБ.

Стоит отметить, что некоторые исследования не выявили влияния приема БАБ на костную ткань. Например, в работе группы датских ученых, в которой принимали участие 2016 женщин в перименопаузе, показано, что длительный прием БАБ увеличивает риск переломов [45]. Заслуживает внимания рандомизированное плацебо-контролируемое исследование I. Reid и соавт. [46]: в нем не получено доказательств стимуляции БАБ формирования костной ткани у женщин в постменопаузе. Кроме того, показано, что пропранолол снижает активность остеобластов.

Учитывая роль повышения активности С-ВНС и ДЭ как в развитии ССЗ, так и ОП, особое внимание следует обратить на небиволол. Это β1-селективный БАБ, который обладает дополнительным вазодилатирующим свойством за счет выделения NO, чем может улучшать МЦ и тем самым приводить к увеличению МПКТ. Кроме того, NO оказывает прямое стимулирующее действие на остеобласты, что также может положительно влиять на костную массу. NO может препятствовать вазоконстрикции путем улучшения функции эндотелия. Существует обзорная публикация группы ученых во главе с А. Toker [47], в которой высказывается предположение о том, что среди БАБ именно небиволол может оказывать максимально выраженное положительное влияние на костную ткань. Вполне возможно, что небиволол, нашедший широкое применение в кардиологии, прежде всего в лечении больных с АГ, ИБС и ХСН, может оказаться эффективным в предупреждении прогрессирования ОП у пациентов со сниженной МПКТ. В настоящее время отделом профилактики метаболических нарушений совместно с отделом профилактики ОП проводится исследование, посвященное влиянию небиволола на костную массу у женщин с остеопенией в постменопаузе.

Не вызывает сомнений, что атеросклероз и ОП имеют общие механизмы развития, среди которых наиболее важными являются повышение активности С-ВНС и ДЭ. В связи с этим можно предположить, что ряд кардиологических препаратов, которые влияют на эти механизмы, могут замедлять прогрессирование развития ОП. Вместе с тем большинство исследований в данной области носят ретроспективный характер и определение влияния кардиологических препаратов на костную ткань не являлось их основной целью. Поэтому для окончательных выводов необходимо проведение рандомизированных проспективных исследований, позволяющих более объективно оценить влияние кардиологических препаратов на предупреждение ОП и связанных с ним переломов.