Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных хронических заболеваний, которое часто сочетается с ишемической болезнью сердца (ИБС). По данным ряда авторов, сочетание БА и ИБС составляет 48-61,7% [1]. Несомненным является существование общих факторов риска (ФР), этиологических и патогенетических звеньев развития этих заболеваний [2, 3].

Вопрос о роли таких патогенетических факторов, как хроническое системное воспаление и дисфункция эндотелия (ДЭ) в развитии БА в сочетании с ИБС, остается открытым. Системное воспаление характеризуется нарушением метаболизма оксида азота, окислительным стрессом, что приводит к развитию ДЭ и продукции провоспалительных цитокинов [1]. Тяжесть клинического течения ИБС и степень поражения венечных артерий прямо коррелируют с ДЭ [4]. Благодаря современным исследованиям стало известно, что молекулярной основой формирования системного воспаления и ДЭ является активация ядерного транскрипционного фактора NF-xB, которая наблюдается при воспалительных процессах в дыхательных путях при БА, атеросклеротическом поражении сосудов и ДЭ при ИБС [5-8]. Однако, несмотря на эти достижения, многие авторы отмечают, что не всегда удается достичь контроля и улучшения результатов лечения [9, 10], и это стимулирует к дальнейшему углубленному изучению факторов и механизмов развития патологии, анализу эффективности применяемых терапевтических средств.

Целью нашего исследования стали выявление ФР, оценка влияния системного воспаления и ДЭ на развитие БА в сочетании с ИБС и определение степени контроля заболевания.

В клиническое исследование включили 50 больных БА в возрасте 40-75 лет, которые страдали ИБС, клиническая характеристика которых представлена в табл. 1.

Диагноз БА подтверждали в соответствии с критериями Глобальной стратегии лечения и профилактики БА (GINA, 2009-2012) [11]. ИБС диагностировали у пациентов по наличию стенокардии напряжения I-IV функционального класса (ФК) по классификации Канадской ассоциации кардиологов и явлений недостаточности кровообращения согласно Нью-Йоркской кардиологической классификации (NYHA).

Функцию внешнего дыхания (ФВД) оценивали с помощью спирометрии (спирограф Кардиоплюс, Украина) с бронходилатационным тестом (сальбутамолом) по критериям Американского и Европейского торакальных обществ. У пациентов регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ), проводили измерение артериального давления (АД) и велоэргометрию (ВЭМ) на велоэргометре Велоэрготест 05 (Украина) по методике ступенчатой возрастающей нагрузки с последующим увеличением мощности каждые 3 мин под контролем ЭКГ и АД. Критериями прекращения ВЭМ были общепринятые клинические или электрокардиографические признаки ишемии миокарда.

Обследование включало сбор анамнестических и аллергологических данных, выявление ФР (пол, наследственность БА и ИБС, ожирение, курение, вредные профессиональные факторы и дислипидемия). У больных оценивали антропометрические показатели - масса тела, рост, рассчитывали индекс массы тела (ИМТ). Проводили оценку принимаемой пациентами базисной стандартной терапии.

Функцию эндотелия оценивали по методике, предложенной D. Celermajer и соавт. [12], на ультразвуковом сканере Ultima PA expert («Родмил», Украина) в триплексном режиме линейным датчиком рабочей частотой 5-12 МГц. В исходном состоянии измеряли диаметр плечевой артерии (ПА) и максимальную линейную скорость кровотока (TAMX). Зависимую от эндотелия вазодилатацию (ЗЭВД) определяли с помощью пробы с реактивной гиперемией (РГ), независимую от эндотелия вазодилатацию (НЗЭВД) - с помощью пробы с нитроглицерином (НГ). Оценивали изменение диаметра (&Dgr;%) и TAMX в ПА. После проведения проб рассчитывали индекс реактивности (ИР).

Лабораторные исследования включали выполнение общеклинического анализа крови, мочи, биохимического анализа крови - уровень глюкозы, билирубина, аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), тимоловой пробы, общего белка, мочевины, креатинина, остаточного азота, триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ОХС), С-реактивного белка (СРБ) общепринятыми методами.

Статистический анализ данных проводили при помощи программы Statistica 6.0 («StatSoft», США). Для получения описательных характеристик изучаемых переменных (частот распределений, средних и стандартных ошибок средних) использовали соответствующие процедуры программы. Достоверность различий между показателями рассчитывали с применением теста для попарно связанных величин (t). Зависимость тестируемых переменных оценивали с помощью корреляционного анализа Пирсона, ранговой корреляции Спирмена, линейной регрессии. Данные приведены в виде абсолютного числа (%) или среднего значения показателя (М) и стандартной ошибки среднего (m). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05.

По результатам исследования (см. табл. 1), у большинства больных имелись ФР: женский пол, отягощенная наследственность по БА и ИБС, АГ, ожирение, курение, вредные профессиональные факторы и дислипидемия. При детальном анализе анамнеза обнаружено, что у меньшего числа пациентов имелась наследственно обусловленная БА - у 20 (40%) против 30 (60%), тогда как, напротив, у большего числа больных в анамнезе отмечалась наследственно обусловленная ИБС - у 38 (76%) против 12 (24%). У 43 (86%) пациентов подтверждена АГ, у 74% - избыточная масса тела и ожирение. Вредные привычки, такие как курение, выявлены у 7 (14%) больных, отсутствие таковых - у 43 (86%). Вредные профессиональные факторы - биологическая и минеральная пыль, вредные газы и испарения выявлены у 10 (20%) человек. Среди причинных факторов, вызывающих развитие приступов БА, занимают неспецифические ирританты, которые отмечены у 50 (100%) обследованных, физическая нагрузка - у 46 (92%), аллергены - у 40 (80%).

По степени тяжести БА среди пациентов в исследовании преобладало персистирующее течение тяжелой степени - у 42% больных. Хроническая дыхательная недостаточность (ДН) I-III класса выявлена у 32 (64%) пациентов. Зарегистрировано нарушение ФВД по обструктивному типу, показатели обратимости объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) составили 20,22±1,48% (от 7 до 53%) и 353,28±20,49 мл (от 166 до 740 мл) соответственно.

По результатам ВЭМ, у пациентов преобладала стабильная стенокардия I-IІ ФК (94%). Выявлены нарушение ритма по типу экстрасистолии у 2 (4%) больных, ГЛЖ - у 28 (56%), ГПЖ - у 6 (12%). Хроническая сердечная недостаточность I-II ФК констатирована у 28 (56%) пациентов.

При лабораторном исследовании у пациентов с БА на фоне ИБС выявлены положительная реакция на провоспалительный фактор СРБ у 16 (32%) пациентов, а также повышение уровня ОХС в крови (табл. 2).

В ходе оценки функционального состояния эндотелия у всех пациентов с БА в сочетании с ИБС отмечено значительное нарушение его функции (табл. 3).

У пациентов средние значения ИР при пробе РГ составили 0,95±0,01, а при пробе с НГ - 0,94±0,01. В ходе оценки ИР у пациентов с БА на фоне ИБС после пробы РГ в 7 (14%) случаях отмечался парадоксальный и в 43 (86%) отрицательный тип реакции кровотока. Вместе с тем после пробы с НГ эти показатели остались практически без изменений, у 10 (20%) человек наблюдался парадоксальный и у 39 (78%) отрицательный тип реакции кровотока. Положительный либо усиленный тип реакции кровотока в ответ на пробу РГ или прием НГ не выявлен ни у одного пациента. Таким образом, у пациентов с БА в сочетании с ИБС обнаружено нарушение функционального состояния эндотелия и скорости кровотока.

Пациенты с БА в сочетании с ИБС принимали препараты следующих групп: β-адреностимуляторы (сальбутамол) 50 (100%), метилксантины 12 (24%), антилейкотриены 3 (6%), глюкокортикостероиды (ГКС) (беклометазона дипропионат, будесонид, флютиказона пропионат) - ингаляционно 32 (64%) и в таблетках 5 (10%), нитраты 50 (100%), антиагреганты (аспирин) 27 (54%), диуретики 22 (44%), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента 28 (56%), блокаторы кальциевых каналов 12 (24%).

Для лечения БА поддерживающую (контролирующую) терапию получали не все пациенты: только препараты неотложной помощи при необходимости принимали 13 (26%) больных. Ингаляционные ГКС (ИГКС) в низких дозах в сочетании с β2-агонистами длительного действия (БАДД) принимали 12 (24%) человек, ИГКС в средних дозах с БАДД - 16 (32%), ИГКС в высоких дозах с БАДД - 4 (8%), ГКС внутрь принимали 5 (10%) пациентов.

Достижение и удерживание контроля над заболеванием - основная цель лечения больных БА. Поэтому нами проведен мониторинг состояния пациентов путем оценивания ими достижения уровня контроля БА. Выявлено, что для быстрого купирования симптомов заболевания все больные принимали препарат неотложной помощи сальбутамол в минимальных количествах доз препарата в среднем 14,04±2,43 раза в неделю, в максимальных - 18,84±3,05 раза, из них 25% пациентов принимали более 29,5 ингаляции. Прием сальбутамола ночью в течение 1 мес в среднем составил 5,30±1,01 раза, максимальное число пробуждений и неотложной помощи - 6,19±0,90.

Контролируемое течение БА на фоне ИБС отмечено не у всех, так как дневные и ночные симптомы менее 2 раз в неделю/месяц регистрировали соответственно 19 (38%) и 24 (48%) пациентов. В то же время частично контролируемую либо неконтролируемую БА по наличию дневных и ночных симптомов более 2 раз в неделю/месяц отмечали соответственно 31 (62%) и 26 (52%) пациентов. Нормальные уровни ОФВ1 (>80% от прогнозированного индивидуального значения показателя) отмечены у 15 (30%) человек, тогда как уровни данного показателя <80% от прогнозированного либо индивидуального значения показателя, свидетельствующие о неконтролируемом течении БА, - у 35 (70%). Таким образом, у пациентов с БА в сочетании с ИБС констатировано недостаточно или полностью неконтролируемое течение заболевания.

Корреляционный анализ исследуемых показателей у пациентов с БА в сочетании с ИБС позволил выявить зависимость между степенью тяжести и длительностью течения БА (r=–0,438; p<0,05); классом ДН (r=–0,588; p<0,05); количеством принимаемого сальбутамола в день/неделю/ночь (r=–0,566; p<0,05 и r=–0,562; p<0,05 и r=–0,431; p<0,05 соответственно); ГПЖ (r=–0,374; p<0,05); ОФВ1 (r=0,587; p<0,05) и показателем изменения диаметра ПА &Dgr;% при ЭЗВД (r=0,514; p<0,05). Уровень глюкозы в крови пациентов напрямую зависит от массы тела (r=0,344; p<0,05), ИМТ (r=0,391; p<0,05) и САД (r=0,356; p<0,05) пациентов. Уровень СРБ в крови пациентов зависит от класса сердечной недостаточности (r=0,454; p<0,05), ЧДД (r=0,362; p<0,05), количества приступов стенокардии в день (r=0,381; p<0,05) и количества принимаемого НГ в сутки (r=0,381; p<0,05). Изменения диаметра ПА &Dgr;% при ЭЗВД коррелируют с длительностью течения БА (r=–0,553; p<0,05), классом ДН (r=–0,779; p<0,05), ЧДД (r=–0,485; p<0,05), уровнем ОХС и ТГ в крови (r=–0,388; p<0,05, r=–0,392; p<0,05 соответственно).

Для определения показателей, определяющих степень тяжести БА на фоне ИБС, проведен линейный регрессионный анализ. В пошаговый дискриминантный анализ включены все показатели, включаемые в данное исследование и статистически значимые при однофакторном анализе. В обследованной когорте выявлена функциональная связь между параметрами степени тяжести БА и изменением диаметра ПА (показатель &Dgr;%) при ЗЭВД, которые описываются уравнением линейной регрессии: степень тяжести БА=33,58+0,471·&Dgr;% ЗЭВД.

Последние десятилетия ознаменовались широким использованием лекарственных препаратов, улучшающих течение как БА, так и ИБС. Однако, несмотря на это, продолжается неуклонный рост заболеваемости и увеличивается число осложнений при БА в сочетании с ИБС [13]. Так, по результатам крупных рандомизированных исследований (CAMELOT, ACTION, EUROPA), ежегодная частота развития основных сосудистых осложнений (включая смерть и инфаркт миокарда) у больных ИБС составляет 1,5-3% в зависимости от исходной тяжести заболевания и наличия сопутствующих ФР [14]. Результаты нашей работы показали, что развитие БА в сочетании с ИБС прямо связано с ФР и факторами, характеризующими степень тяжести заболевания.

Полученные нами данные подтвердили положение о том, что развитие БА на фоне ИБС ассоциируется с такими ФР, как женский пол (66%), наследственный характер БА (40%) и ИБС (76%), АГ (86%), ожирение (42%), курение (7%), вредные профессиональные факторы (20%) и дислипидемия. В подобном нашему исследовании показано, что ключевыми ФР являются женский пол, возраст моложе 46 лет, наличие наследственных аллергических заболеваний, ожирение, АГ, сахарный диабет, дислипидемия, курение и применение в курсе лечения ГКС [13].

Обсуждая вопрос участия ФР, необходимо учитывать также значение хронического системного воспаления и ДЭ в развитии заболевания. В последнее время все более отчетливо формируется две точки зрения по поводу основного инициирующего механизма развития БА в сочетании с ИБС, запускающего каскад процессов: 1) развитие системной хронической воспалительной реакции; 2) сбой в функционировании эндотелия.

Основным маркером острой фазы воспаления является СРБ, который стимулирует хемотаксис и адгезию моноцитов к эндотелию, секрецию провоспалительных цитокинов и подавляет эндотелиальную NO-синтазу. Полученные нами результаты согласуются с данными других авторов, которые также выявили повышенный уровень СРБ и связь с функциональным состоянием сердечно-сосудистой системы у пациентов при БА и ИБС [15, 16]. Авторы показали, высокий уровень СРБ коррелирует с ОФВ1 и количеством эозинофилов в легких при БА, уровнем α-фактора некроза опухоли, интерлейкинов-6, 18 и молекул адгезии (ICAM-1), тяжестью течения и вероятностью летального исхода ИБС; в целом это свидетельствует о взаимосвязи уровня СРБ и выраженности системных воспалительных проявлений в легочной и сердечно-сосудистой системах.

Доказано, что ДЭ является обязательным компонентом таких сердечно-сосудистых заболеваний, как атеросклероз, АГ и ИБС. В последние годы появились данные об участии эндотелия легочных сосудов в формировании легочной гипертензии и ЗЭВД, а также нарушении этого состояния у пациентов с хронической бронхолегочной патологией [17].

В данном исследовании установлены патологические изменения ЗЭВД, НЗЭВД и ТАМХ при БА в сочетании ИБС. Впервые выявлена взаимосвязь нарушения ЗЭВД и степени тяжести и длительности течения заболевания, ДН и дислипидемии в крови при БА в сочетании с ИБС. При количественном анализе липидов в атеросклеротических бляшках выявлено высокое содержание неэстерифицированных жирных кислот и их метаболитов, которые стимулируют воспаление сосудистой стенки и развитие ДЭ, атеросклероза [5]. Вместе с тем связь системной ДЭ с развитием БА в сочетании с ИБС окончательно не определена.

Полученные нами данные подтверждают результаты контролируемых клинических исследований, согласно которым, несмотря на то что хороший контроль БА может быть достигнут у большинства пациентов, это не соответствует реальной ситуации как в украинской, так и в общемировой популяции. Так, в исследовании AIRE, в котором опрошены 2803 больных БА из 7 европейских стран, установлено, что 55% пациентов отмечали дневные, а 37% - ночные симптомы БА. При этом 43% пациентов расценили свою болезнь как хорошо контролируемую, 34% - как полностью контролируемую, 17% - как частично контролируемую и лишь 5% - как плохо контролируемую или полностью неконтролируемую. Почти 60% больных использовали для лечения БА только быстродействующие бронхолитики и лишь 23% - ИГКС [18]. Настоящее исследование показало, что пациентам не удается достичь и поддержать оптимальный контроль заболевания, поскольку у большинства имеются частые симптомы болезни, повышенная частота развития обострений, нарушение ФВД, а также потребность в бронхолитиках неотложной помощи.

Таким образом, в возникновении БА в сочетании с ИБС важное место отводится ФР, которые способствуют развитию этой патологии. Следует отметить достаточно высокую распространенность таких ФР, как женский пол, отягощенная наследственность, АГ, ожирение и дислипидемия. В ходе исследования обнаружены повышение уровня СРБ, гиперхолестеринемия, нарушение ЗЭВД и ТАМХ ПА у пациентов с БА в сочетании с ИБС. Следовательно, анализируя полученные данные, можно прийти к заключению, что при БА в сочетании с ИБС происходит ряд нарушений метаболических процессов, среди которых немаловажную роль играет развитие системного воспаления и ДЭ.

Однако применение базисной терапии у пациентов с БА в сочетании с ИБС не было оптимальным и достаточно эффективным, поскольку у 70% пациентов не достигнут контроль над заболеванием. В связи с этим дальнейший поиск и разработка терапевтических стратегий, направленных на снижение системного воспаления, улучшение функции эндотелия и оптимизацию лечения заболевания, являются одной из перспективных задач современной терапии.