В феврале 2014 г. в Российской Федерации одобрен для клинического применения симепревир в комбинации с пегилированным интерфероном α (Пег-ИФН-α) и рибавирином для лечения взрослых больных хроническим гепатитом С (ХГС) при инфицировании вирусом гепатита С (HCV) 1-го генотипа.

Данный вариант противовирусной терапии (ПВТ) рекомендуется как для первичных больных ХГС, так и в случае неудачной предыдущей ПВТ, в том числе на стадии компенсированного (Child-Pugh A, Child-Turcotte-Pugh 5 баллов) цирроза печени (ЦП).

Целью данного обзора литературы является освещение вопросов эффективности и безопасности трехкомпонентной ПВТ с симепревиром у первичных больных ХГС, в том числе на стадии компенсированного ЦП.

Инфекция, вызванная HCV (HCV-инфекция), имеет всемирное распространение, закономерным конечным этапом эволюции которой является формирование ЦП с последующей его декомпенсацией, развитием гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и летального «печеночного» исхода [1]. Другим закономерным прогностически значимым исходом хронической HCV-инфекции является криоглобулинемический васкулит (КГВ), характеризующийся высокой смертностью от непеченочной патологии [2].

Число инфицированных HCV на земном шаре в среднем составляет 3% (почти 200 млн человек), при этом в США насчитывается от 2 до 4 млн инфицированных, в Европе - 5-10 млн, в Российской Федерации - не менее 5 млн, причем наиболее высокая заболеваемость ХГС отмечается у лиц трудоспособного возраста, на которые приходится более 90% всех случаев заболевания [3, 4]. Таким образом, в настоящее время HCV-инфекция является одним из важнейших социально значимых клинических заболеваний [5].

Особенности российской популяции больных ХГС. Популяция HCV генетически гетерогенна и представлена шестью генотипами. Необходимо указать, что HCV 1-го генотипа доминирует во всем мире - на его долю в среднем приходится около 60-70% [6]. В настоящее время с точки зрения эффективности трехкомпонентной ПВТ с ингибиторами протеазы (ИП) генетическая вариабельность вируса внутри очерченной генотипом группы (субгенотипы) начинает играть принципиальную роль, в частности при HCV 1-го генотипа (1а по сравнению с 1b; см. далее). Эпидемиологические данные свидетельствуют, что в США на долю субгенотипа 1a у больных с HCV 1-го генотипа приходится около 50% больных, в Европе - около 20%, в Российской Федерации - только 1-3% (рис. 1) [7, 8].

Международные рекомендации по лечению больных с HCV-инфекцией. Целью ПВТ является достижение стойкого вирусологического ответа (СВО), что приравнено к полному излечению от HCV-инфекции, поскольку у 99-100% больных наблюдается сохранение авиремии на протяжении последующего многолетнего наблюдения (долгосрочный ВО), а единичные наблюдения отсроченных рецидивов нередко объясняются повторным инфицированием [9]. В настоящее время оценка достижения СВО возможна спустя всего 12 нед от окончания лечения (а не 24 нед, как это было ранее) [10, 11].

Доказано, что эрадикация HCV сопровождается улучшением прогноза, демонстрируя улучшение не только «печеночной», но и общей выживаемости [12]. При проведении эффективной ПВТ на стадии ЦП в значительной степени снижается риск развития декомпенсации ЦП, ГЦК, КГВ и уменьшается потребность в трансплантации печени, а при проведении эффективной ПВТ до стадии ЦП предполагается, что риск развития ЦП и КГВ предотвращается полностью [13].

Одним из вариантов ПВТ у первичных больных ХГС согласно рекомендациям EASL (2014) и AASLD (2014) является комбинация Пег-ИФН-α, рибавирина и симепревира [11, 12]. В отличие от предлагаемых EASL (2014) и AASLD (2014) альтернативных схем ПВТ (например, Пег-ИФН-α + рибавирин + софосбувир или Пег-ИФН-α + рибавирин + даклатасвир или софосбувир + даклатасвир) только трехкомпонентная ПВТ с симепревиром в настоящее время официально зарегистрирована в Российской Федерации и коммерчески доступна.

Стандартная противовирусная терапия до 2011 г. С 2001 по 2011 г. стандартом ПВТ у первичных больных ХГС во всем мире была комбинация Пег-ИФН-α и рибавирина в течение 48 нед, позволявшая достигать СВО примерно у 50% больных [14, 15]. За этот период установлено прогностическое значение таких основных факторов, как исходная вирусная нагрузка (ВН), стадия фиброза, генотип интерлейкина-28В (ИЛ-28В), хотя, безусловно, на исходы ПВТ влияли пол, возраст, инсулинорезистентность и целый ряд других факторов. За 10 лет разработан и внедрен в клиническую практику алгоритм ПВТ, основанной на вирусологическом ответе. Этот алгоритм позволял у больных с набором благоприятных прогностических факторов при условии формирования быстрого вирусологического ответа (БВО) проводить успешную ПВТ в течение всего 24 нед (10-15% больных). Алгоритм позволял также вынужденно пролонгировать ее до 72 нед для повышения шанса на достижение СВО у больных с медленным вирусологическим ответом (10-15% больных), в то время как большинство больных ХГС (70-80%) при условии формирования полного раннего БВО получали ПВТ в течение 48 нед [14, 15].

Особую группу инфицированных HCV представляют больные ХГС на стадии ЦП. В 2003 г. в рекомендациях Международного общества трансплантологов указано, что двухкомпонентная ПВТ показана только больным с компенсированным ЦП (Child-Pugh класс А) [16]. Накопленный в последующие годы опыт ПВТ у больных этой категории позволил сформулировать более жесткие критерии отбора больных ЦП в исходе ХГС для противовирусного лечения - истинный компенсированный ЦП (Child-Turcotte-Pugh 5 баллов без признаков портальной гипертензии) [17].

Больным с оценкой по системе Child-Turcotte-Pugh 6-9 баллов (субкомпенированный ЦП) рекомендовалась ПВТ в LADR-режиме (исходно низкодозовая ПВТ с постепенным повышением доз противовирусных препаратов по переносимости). Важно указать, что этот вариант терапии уместен только перед трансплантацией печени для снижения риска HCV-реинфекции в донорской печени, а не с точки зрения достижения СВО и излечения от HCV-инфекции [16, 18].

Стандартная противовирусная терапия с 2011 г. по 2014 г: достижения и проблемы. Одновременно с активным использованием в клинической практике двухкомпонентной ПВТ, в том числе у больных на стадии ЦП, разрабатывались новые подходы к лечению больных ХГС. В частности, изучались эффективность и безопасность лекарственных средств с прямой противовирусной активностью - ингибиторов NS3/4A-протеазы, нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов NS5B-полимеразы и ингибиторов NS5A. В 2011 г. в США и странах Евросоюза и в 2012-2013 гг. в Российской Федерации зарегистрированы первых 2 ингибитора NS3/4A-протеазы - ингибиторы протеазы первого поколения первой волны (ИП-ПППВ) - телапревир (750 мг 3 раза в сутки, равноценный режим назначения - 1125 мг 2 раза в сутки) и боцепревир (800 мг 3 раза в сутки) - оба в комбинации с Пег-ИФН-α и рибавирином для лечения взрослых больных ХГС, что явилось в последние годы новым стандартом ПВТ ХГС при инфицировании HCV 1-го генотипа [14, 19].

Трехкомпонентная ПВТ с телапревиром (рис. 2, а) и боцепревиром (рис. 2, б) позволила увеличить частоту достижения СВО у первичных больных ХГС до 74-79% (исследования ADVANCE и ILLUMINATE) и 63-66% (исследование SPRINT-2), т.е. повысить эффективность ПВТ в 1,5 раза [12-24].

Нельзя не упомянуть об эффективности ИП-ПППВ в европейской популяции, которая в большей степени соответствует популяция больных ХГС в Российской Федерации - 79% при ПВТ с телапревиром (ADVANCE) и 67% при ПВТ с боцепревиром (SPRINT-2). При проведении трехкомпонентной ПВТ с телапревиром или боцепревиром пол, возраст, индекс массы тела (ИМТ), инсулинорезистентность перестали играть роль прогностических факторов, т.е. факторами, влияющими на эффективность ПВТ с ИП-ПППВ. В качестве прогностических факторов остались исходная ВН, степень фиброза печени (ФП), генотип ИЛ-28В [20-25]. Кроме того, большое влияние на эффективность трехкомпонентной терапии с ИП-ПППВ оказывает субгенотип HCV. В частности, выраженное улучшение результатов применения телапревира и боцепревира отмечено у больных ХГС, инфицированных HCV субгенотипа 1b. Учитывая абсолютное преобладание (97-99%) именно этого субгенотипа в российской популяции больных, мы наблюдаем значительно более высокие результаты по частоте формирования СВО при трехкомпонентной ПВТ с телапревиром и боцепревиром.

Важным преимуществом трехкомпонентной ПВТ с телапревиром и боцепревиром явилась возможность сокращения длительности лечения с 48 до 24 нед (телапревир) и 28 нед (боцепревир) (см. рис. 2) у отдельных первичных больных ХГС при применении ПВТ, основанной на вирусологическим ответе. Так, при использовании телапревира (ADVANCE + ILLUMINATE) 63% больных этой категории могут рассчитывать на ПВТ в течение 24 нед с формирование СВО в 92% случаев, при использовании боцепревира - 44% в течение 28 нед с формированием СВО в 96% случаев [20-25].

Очень важно, что по данным исследования CONCISE, у первичных больных ХГС с генотипом СС ИЛ-28В (rs12979860) возможно проведение трехкомпонентной ПВТ с телапревиром всего в течение 12 нед с достижением СВО в 87% наблюдений; при этом важно, что исследование проходило только в клинических центрах США, где значительно чаще встречаются больные негроидной расы и инфицированные HCV cубгенотипа 1а [26]. Можно предположить, что эффективность трехкомпонентной терапии с телапревиром в течение 12 нед у больных с генотипом СС ИЛ-28В (rs12979860) в европейской популяции, тем более в российской, значительно выше, поскольку большинство больных в Российской Федерации составляют представители европеоидной расы с субгенотипом 1b HCV.

Как известно, основную клиническую проблему представляют больные ХГС на стадии развернутого ФП (F3 по METAVIR) и ЦП (F4 по METAVIR). Трехкомпонентная ПВТ с телапревиром у первичных больных ХГС позволяет достигать СВО в 62% случаях при стадии F3 ФП и у 62% при стадии F4 ФП (исследование ADVANCE). В российской когорте больных из международной программы раннего доступа (ЕАР) в группе первичных больных с ФП стадии F3 и F4 эффективность трехкомпонентной терапии с телапревиром достигала 82% [27]. Длительный фиксированный курс трехкомпонентной ПВТ с боцепревиром (48 нед) обеспечивает СВО у первичных больных ХГС с ФП стадии F3 в 67% случаев, при фиброзе стадии F4 - в 42% (исследование SPRINT-2).

Таким образом, трехкомпонентная ПВТ c добавлением телапревира или боцепревира позволила превысить 70% частоту СВО у первичных больных ХГС, проводя у ⅔-¾ больных короткий курс лечения (24-28 нед), а у больных с генотипом СС по гену ИЛ-28В - даже всего 12-недельный курса лечения (с телапревиром). У первичных больных с развернутым ФП и ЦП телапревир и боцепревир в составе комбинированной ПВТ обеспечивали наилучшие результаты с точки зрения эффективности.

В то же время при использовании ИП-ПППВ отмечено увеличение частоты нежелательных явлений (НЯ): при трехкомпонентной ПВТ с телапревиром - анемии, кожной сыпи, кожного зуда, аноректальных симптомов, тошноты, диареи; с боцепревиром - анемии, тошноты, нарушения вкуса, нейтропении, головной боли [20-25]. Помимо ухудшения качества жизни больных на фоне ПВТ, эти НЯ служили нередко причиной досрочного прерывания лечения (только телапревира - 14%, всей терапии с телапревиром - 8%, всей терапии с боцепревиром - 12-16%), а также увеличения прямых/непрямых затрат на лечение (применение эритропоэтина-α, выполнение гемотрансфузий и др.).

В исследованиях с ИП-ПППВ также зарегистрировано увеличение частоты развития выраженных НЯ (7% на фоне телапревира, 12-14% на фоне боцепревира).

Проведение трехкомпонентной ПВТ у больных на стадии ЦП сделало актуальной проблему безопасности трехкомпонентной терапии с ИП-ПППВ, что показано в исследовании CUPIC, в которое частично включены больные с декомпенсированным ЦП. Важно, что большинство зарегистрированных НЯ, в том числе тяжелых, обусловлены действием базовых противовирусных препаратов - Пег-ИФН-α и рибавирином. Скрупулезный анализ опыта трехкомпонентной ПВТ с телапревиром и боцепревиром у больных этой категории позволил выработать практические рекомендации для лечения этих больных - безопасное проведение трехкомпонентной ПВТ с телапревиром и боцепревиром у больных ЦП в исходе ХГС возможно только при содержании тромбоцитов >100·10⁹/л и при уровне альбумина в сыворотке крови ≥35 г/л. При этом частота достижения СВО составила на фоне телапревира 52%, на фоне боцепревира - 43% [28]. В то же время при проведении трехкомпонентной ПВТ с телапревиром у больных с ФП стадии F3 и компенсированным ЦП (российская когорта программы раннего доступа), показана удовлетворительная переносимость данного ИП-ПППВ [27].

Еще один дополнительный фактор, затрудняющий проведение ПВТ с телапревиром и боцепревиром, - межлекарственные взаимодействия, что, пожалуй, особенно актуально в аспекте трехкомпонентной ПВТ в пред- и особенно в посттрансплантационном периоде (проблема межлекарственных взаимодействий с иммуносупрессантами) [20-25].

Наконец, недостатком трехкомпонентной ПВТ с телапревиром и боцепревиром стоит признать необходимость большого числа таблетированных форм препаратов (телапревир - 2 таблетки 3 раза в сутки или 3 таблетки 2 раза в сутки, боцепревир 4 капсулы 3 раза в сутки), когда проблематичен (в аспекте соблюдения схемы лечения) прием дневной дозы [20-25].

Таким образом, трудности использования ИП-ПППВ в составе трехкомпонентной терапии включают несколько худшую переносимость по сравнению с таковой для двухкомпонентной ПВТ, особенно в аспекте столь клинически значимых НЯ, как анемия и кожная сыпь. При этом в широком смысле безопасность трехкомпонентного лечения определяется НЯ вследствие применения Пег-ИФН-α и рибавирина, а также необходимостью приема большого числа таблетированных препаратов. Возможности назначения телапревира и боцепревира больным ЦП в исходе ХГС определяются уровнями тромбоцитов и альбумина в сыворотке крови. Использование телапревира и боцепревира также ограничивается межлекарственными взаимодействиями.

Стандартная трехкомпонентная ПВТ с 2014 г. в Российской Федерации: достижения и перспективы. Несмотря на то что современная стандартная в трехкомпонентная ПВТ с симепревиром в Российской Федерации по-прежнему основана на применении базовых противовирусных препаратов (Пег-ИФН-α и рибавирин), весомыми ее преимуществами являются сокращение лечения до 24 нед суммарно (12 нед трехкомпонентная терапия и 12 нед двухкомпонентная) у всех первичных больных ХГС (в том числе на стадии компенсированного ЦП) и лучшая переносимость данного варианта лечения. Важным также является удобный режим применения симепревира - 1 таблетка (150 мг) в сутки после еды (без связи с энергетической ценностью пищи).

Симепревир, как телапревир и боцепревир, является ингибитором NS3/4A-протеазы HCV, однако структурно представляет иной класс данной группы - 14-компонентное макрокольцо (телапревир и боцепревир - α-кетоамидные линейные дериваты), которое нековалентно и обратимо блокирует ключевой фермент репродукции HCV [26]. In vitro и in vivo симепревир демонстрирует выраженную противовирусную активность в отношении HCV 1, 2, 4, 5 и 6-го генотипов [29].

При приеме внутрь в дозе 150 мг биодоступность симепревира составляет 65% [30]. При приеме с пищей всасываемость симепревира увеличивается на 60% [31]. Максимальная концентрация в плазме достигается через 4-6 ч, период полувыведения составляет 10-13 ч, что позволяет принимать препарат 1 раза в сутки [32].

После всасывания из желудочно-кишечного тракта в кровь симепревир на 99,9% связывается с альбумином, транспортируется в печень и с помощью полипептида, транспортирующего органические анионы (organic anion transporting polypeptide - OATP), преимущественно накапливается в гепатоцитах. Элиминация симепревира осуществляется путем экскреции с желчью [32].

Симепревир первично метаболизируется цитохромом Р4503А (CYP3A), будучи при этом мягким ингибитором кишечной, но не печеночной фракции CYP3A. В связи с этим данному препарату менее свойственна проблема межлекарственных взаимодействий, хотя симепревир также ингибирует печеночный переносчик OATP и кишечный переносчик P-гликопротеин [33]. Так, симепревир не влияет на концентрацию циклоспорина А и такролимуса (как ключевых иммуносупрессантов), тенофовира, рилпивирина, ралтегравира и маравирока (как ключевых препаратов для лечения ВИЧ-инфекции), ингибиторов протонного насоса (как препаратов, часто используемых в клинической практике), пероральных контрацептивов (как компонентов комбинированной контрацепции), антидепрессантов (как корректоров депрессии, индуцированной интерфероном), статинов (как относительно нередких компонентов сопутствующей терапии у лиц зрелого возраста) [34]. В то же время эритромицин и ритонавир, будучи ингибиторами CYP3A, повышают концентрацию симепревира, а эфавиренц и рифампицин как индукторы CYP3 снижают концентрацию симепревира. При сочетании с даруновиром или ритонавиром доза симепревира может быть снижена до 50 мг, хотя концентрация симепревира в сыворотке крови в этом случае остается в среднем в 2,6 раза выше, в связи с чем такое сочетание лекарств не рекомендуется.

Зависимости эффективности симепревира от концентрации в сыворотке крови нет. Однако такие НЯ, как кожная сыпь, кожный зуд и гипербилирубинемия, ассоциируются с более высокими концентрациями симепревира в сыворотке крови [35]. Следует отметить, что у представителей монголоидной расы концентрация симепревира в сыворотке крови выше, чем у представителей европеоидной расы, в связи с чем среди азиатов в настоящее время изучаются эффективность и безопасность дозы симепревира 100 мг/сут [36]. У представителей негроидной расы концентрация симепревира в сыворотке крови сопоставима с таковой у представителей европеоидной расы.

Симепревир обладает легкой фотосенсибилизацией, в связи с чем больным, применяющим его, рекомендуется защита от ультрафиолетового облучения [37].

В регистрационных исследованиях III фазы C208 (QUEST-1) [38] и С216 (QUEST-2) [39] оценены эффективность и безопасность симепревира в дозе150 мг 1 раза в сутки у первичных больных ХГС. Оба исследования проводились по одной схеме (рис. 3).

В исследовании QUEST-1 приняли участие 394 больных (доля больных с F3 составила 18% в группе симепревира и 18% в контрольной группе, с F4 - 12 и 13% соответственно, доля субгенотипа 1a - 56% в группе симепревира и 57% в контрольной группе). В исследовании QUEST-2 принял участие 391 больной (доля больных с F3 составила 14,5% в группе симепревира и 11,2% в контрольной группе, с F4 - 6,9 и 11,2% соответственно, доля субгенотипа 1b - 58,4% в группе симепревира и 57,5% в контрольной группе). Результаты исследований QUEST-1 и QUEST-2 представлены на рис. 4.

В исследовании QUEST-1 частота достижения СВО в группе симепревира превышала таковую в контрольной группе на 30% (см. рис. 4), при этом большинство больных получили 24-недельный курс ПВТ исходя из принципа ПВТ, основанной на ВО с достижением очень высоких показателей СВО (рис. 5).

В исследовании QUEST-1 у 92% больных, не достигших СВО на фоне терапии с симепревиром, выявлены мутации резистентности: при субгенотипе 1a - R155K ± мутации в позициях 80 и/или 168, при субгенотипе 1b - D168V. В исследовании QUEST-2 у 97,6% больных, не достигших СВО на фоне терапии с симепревиром, выявлены мутации резистентности: при субгенотипе 1a - R155K ± мутации в позициях 80 и/или 168, при субгенотипе 1b - D168V, Q80R + D168E.

Переносимость симепревира сопоставима с таковой в контрольной группе. Несколько чаще при приеме симепревира отмечались изолированная гипербилирубинемия, а также кожная сыпь и фотосенсибилизация, в то время как в 97% случаев сыпь была I и II степени тяжести. Основные НЯ были обусловлены базовыми противовирусными препаратами (при оценке качества жизни больных во время ПВТ симепревир в сравнении с плацебо не увеличивал частоту слабости и снижение работоспособности). Частота развития анемии была одинаковой.

Для максимальной объективизации данных по эффективности у первичных больных ХГС выполнено объединение данных исследований QUEST-1 и QUEST-2 (рис. 6): симепревир в составе комбинированной терапии в значительной степени превосходил по эффективности двухкомпонентную терапию (80 и 50% соответственно).

При анализе объединенных данных симепревир по сравнению с плацебо обладал значимым преимуществом у больных ХГС с различными генотипами ИЛ-28В (рис. 7, а), стадиями ФП (рис. 7, б), субгенотипами HCV (рис. 7, в), в то время как при наличии мутации Q80K NS3-протеазы при субгенотипе 1a преимуществ симепревира перед плацебо не продемонстрировано (рис. 7, г).

В то же время в отсутствие полиморфизма Q80K эффективность симепревира при субгенотипе 1a сопоставима с таковой при субгенотипе 1b (см. рис. 7, г).

Частота достижения БВО (авиремия через 4 нед трехкомпонентной ПВТ с симепревиром) по объединенным данным исследований QUEST-1 и QUEST-2 составила 78%, при этом в результате суммарно 24-недельной ПВТ частота достижения СВО достигла 90%. Важно, что у первичных больных ХГС с ФП F3 и F4 стадии частота достижения БВО составила 68 и 67% соответственно. При этом частота достижения СВО у больных с БВО при F3 достигла 86%, а при F4 - 75%.

Необходимо указать, что в исследовании QUEST-2 также проводилась сравнительная оценка эффективности и безопасности различных Пег-ИФН-α (Пег-ИФН-α2а и Пег-ИФН-α2b) в комбинации с рибавирином и симепревиром/плацебо, показавшее их полную сопоставимость (табл. 2).

Резистентность к симепревиру. В настоящее время резистентность к симепревиру хорошо охарактеризована: замены аминокислот в NS3-протеазе HCV F43, Q80, S122, R155, A156 и/или D168 снижают противовирусную активность симепревира. Мутации D168V или A, и R155K (высокоуровневые мутации) и Q80K или R, S122R и D168E (низкоуровневые мутации) ассоциируются с неэффективностью терапии. Мутации Q80G или L, S122G, N или T не влияют на чувствительность к симепревиру. В то же время мутации NS3-протеазы в позициях 80,122,115 и/или 168, являющиеся низкоуровневыми при мономутациях, значимо снижают чувствительность к симепревиру при их комбинации [39, 40].

Исходный полиморфизм NS3 HCV, определяющий наличие резистентности, в целом отмечается редко (1,3% суммарно по данным исследований II и III фазы), за исключением низкорезистентного полиморфизма Q80K (снижение активности симепревира в 7,7 и 9,3 раза при субгенотипах 1b и 1a соответственно), исходная частота которого в исследованиях с симепревиром составила 29,5% при субгенотипе 1а (Европа 19%, США 48%), в то время как при субгенотипе 1b выявлялась всего у 0,5% больных [40]. Таким образом, мутация Q80K преимущественно свойственна только субгенотипу 1a и распространена в определенных регионах мира (например, в США) и не актуальна для Российской Федерации в связи с низкой распространенностью субгенотипа 1a.

Все мутации резистентности к симепревиру перекрестны с телапревиром, боцепревиром и другими ингибиторами NS3/4A-протеазы и не позволяют использовать симепревир после неудачного лечения телапревиром или боцепревиром, и наоборот - телапревир и боцепревир после неудачного лечения симепревиром.

Безопасность. В доклинических исследованиях in vitro и in vivo симепревир не продемонстрировал генотоксичности, нарушения фертильности, эмбрио- и фетотоксичности, пре- и постнатального развития.

Клиническая безопасность оценена в 38 исследованиях суммарно у 1153 больных ХГС и 806 добровольцах, при этом 1153 больных получали симепревир в зарегистрированной дозе (150 мг) в течение 12 нед. Данные по безопасности приводятся на основании объединения результатов исследований QUEST-1, QUEST-2 и HPC3007 (781 больной ХГС), при этом основное внимание уделялось первым 12 нед лечения.

Частота и спектр НЯ в группе больных, получавших симепревир, сопоставима с таковой в контрольной группе, т.е. безопасность трехкомпонентной ПВТ с симепревиром соответствует безопасности двухкомпонентной терапии Пег-ИФН-α и рибавирином. Хотя бы по одному НЯ зарегистрировано у 95,3%, получавших симепревир, и 94,7% пациентов в контрольной группе. Большинство НЯ были I и II степени. НЯ III и IV степени описаны у 22,9% больных, получавших симепревир, и у 24,7% в контрольной группе. НЯ, ассоциированные с симепревиром плацебо, развились у 69,4% больных, получавших симепревир, и у 57,7% больных в контрольной группе.

Среди НЯ с частотой ≥25% в группе больных, получавших симепревир, были слабость (35,6%), головная боль (33,2%), гриппоподобный синдром (26%), т.е. они связаны с базовыми противовирусными препаратами - Пег-ИФН-α и рибавирином. Частота развития аналогичных симптомов в контрольной группе была такой же. С разницей более 5% в группе симепревира указан только кожный зуд (20,6 и 13,6% соответственно).

Частота НЯ, связанных с плацебо/симепревиром и приведших к досрочному прекращению ПВТ, составила 6,7% в группе симепревира и 66,5% в группе плацебо (в основном в связи с действием правил остановки на этапе «неделя 4». В течение первых 12 нед ПВТ 1,8% больных в группе симепревира и 1,3% больных в группе плацебо досрочно прекратили лечение из-за НЯ. В группе симепревира наиболее частой причиной досрочного прекращения лечения явилась кожная сыпь - 0,6% (в группе плацебо 0).

В исследовании QUEST-1 7,8% больных в группе симепревира и 4,5% в группе плацебо прекратили досрочно лечение из-за НЯ, при этом кожная сыпь и гипербилирубинемия в группе симепревира явились основными причинами - 1 и 0,8% соответственно (в группе плацебо эти причины не описаны).

Важно, что параметры безопасности трехкомпонентной ПВТ с симепревиром не зависят от стадии ФП.

Таким образом, безопасность симепревира стоит признать хорошей, понимая, что основной спектр НЯ обусловлен действием базовых противовирусных препаратов - Пег-ИФН-α и рибавирином, т.е. безопасность трехкомпонентной ПВТ с симепревиром соответствует безопасности двухкомпонентной ПВТ Пег-ИФН-α и рибавирином. В этом аспекте особенно важно, что у первичных больных ХГС суммарная продолжительность ПВТ с симепревиром составляет всегда 24 нед независимо от стадии ФП. При проведении трехкомпонентной ПВТ с симепревиром не требуется дополнительного специфического мониторинга. Необходимо обращать внимание на уровень билирубина, легкое транзиторное повышение которого может быть связано с применением симепревира, однако не требует коррекции. Важно, что симепревир не повышает частоту развития и глубину анемии, включая больных на стадии компенсированного ЦП.

Правила досрочного прекращения терапии. Полученные в различных исследованиях с симепревиром данные позволили сформулировать правила прекращения терапии. Они основаны на следующем: при достижении уровня РНК HCV менее 25 МЕ/мл через 4 нед лечения (даже если при этом выявляется РНК) и неопределяемого уровня РНК HCV через 12 нед лечения частота достижения СВО является высокой; частота достижения СВО является крайне низкой через 4 и 12 нед лечения при выявляемой РНК HCV (т.е. ≥25 МЕ/мл).

Аналогична ситуация на этапе лечения в 24 нед: частота достижения СВО является крайне низкой при уровне РНК HCV ≥25 МЕ/мл и, наоборот, высокой при авиремии на этом сроке лечения.

Таким образом, при применении трехкомпонентной ПВТ с симепревиром используются правила прекращения неэффективного лечения: если через 4, 12 и 24 нед лечения уровень РНК HCV ≥25 МЕ/мл, то лечение должно быть прекращено. Правила досрочного прекращения ПВТ действуют менее чем у 5% больных и обеспечивают профилактику усугубления резистентности к симепревиру [41].

Практические аспекты трехкомпонентной ПВТ с симепревиром. Симепревир принимают в виде одной капсулы 150 мг 1 раз в день с едой в течение первых 12 нед лечения [42]. Базовые противовирусные препараты используют в традиционных режимах: Пег-ИФН-α2а 180 мкг/нед или Пег-ИФН-α2b 1,5 мкг/кг/нед и рибавирин 1000-1200 мг/сут [42].

В настоящее время зарегистрированы следующие схемы назначения симепревира для первичных больных ХГС, в том числе на стадии ЦП (рис. 8) [43]: 12 нед - симепревир + Пег-ИФН-α (2а или 2b) + рибавирин и 12 нед - Пег-ИФН-α (2а или 2b) + рибавирин.

Показано, что неэффективность ПВТ с симепревиром определяется формированием высокоуровневыми мутациями резистентности, отличающимся при субгенотипах 1a и 1b. При субгенотипе 1a исходный полиморфизм Q80K приводит к ухудшению результатов ПВТ, поэтому для оценки шанса на СВО рекомендовано его определение до начала ПВТ для обсуждения альтернативного лечения, хотя наличие мутации Q80K при субгенотипе 1а не может быть причиной отказа в назначении симепревира [44].

У первичных больных ХГС симепревир в составе комбинированной ПВТ является высоко эффективным и обеспечивает СВО в 80,4% случаев (в контроле - 50%, результаты исследований QUEST-1 + QUEST-2). Исходя из особенностей российской популяции больных (абсолютное доминирование HCV субгенотипа 1b) предполагается исключительно высокая эффективность симепревира в Российской Федерации (СВО более 90%).

У всех первичных больных (в том числе на стадии компенсированного ЦП) длительность трехкомпонентной терапии с симепревиром составляет суммарно 24 нед. С учетом правил отмены терапии по результатам регистрационных исследований (QUEST-1 + QUEST-2) 88,1% первичных больных ХГС независимо от стадии ФП могут рассчитывать на БВО, при этом 88,2% достигают СВО.

Симепревир в составе комбинированной ПВТ обеспечивает максимальную частоту достижения СВО (по сравнению с двухкомпонентной ПВТ) независимо от пола, возраста, расы, ИМТ, исходной ВН, генотипа ИЛ-28В, стадии ФП (в том числе у больных с компенсированным ЦП), субгенотипа HCV 1-го генотипа в отсутствие предсуществующей мутации Q80K. В этом аспекте принципиально важно, что в российской популяции больных ХГС, инфицированных HCV 1-го генотипа, исключительно доминирует субгенотип 1b, делающих проблему предсуществующей мутации Q80K незначимой.

Безопасность симепревира в составе трехкомпонентной ПВТ по профилю НЯ сравнима с контрольной группой (Пег-ИФН-α + рибавирин), т.е. соответствует безопасности двухкомпонентной терапии. Больным, принимающим симепревир, необходимо рекомендовать использование средств, защищающих от ультрафиолетовых лучей, при нахождении в условиях повышенной инсоляции.

Однократное в сутки использование симепревира (150 мг - 1 таблетка после еды) обеспечивает высокую мотивацию больных к ПВТ ввиду удобства приема препарата.

Таким образом, в настоящее время в Российской Федерации трехкомпонентная ПВТ с симепревиром представляет для первичных больных ХГС (в том числе на стадии компенсированного ЦП) терапию выбора среди доступных вариантов лечения исходя из показателей эффективности и безопасности.