Сокращения:

АГП — антигистаминные препараты

АР — аллергический ринит

БА — бронхиальная астма

ВАШ — визуальная аналоговая шкала

ИнГКС — интраназальные глюкокортикостероиды

CysLT — цистеинил лейкотриены

Введение

Аллергический ринит (АР) — заболевание, характеризующееся IgE-опосредованным воспалением слизистой оболочки полости носа (которое развивается под действием аллергенов) и наличием ежедневно проявляющихся в течение часа и более хотя бы двух из следующих симптомов: заложенность (обструкция) носа, выделения из носа (ринорея), чихание, зуд в полости носа [1].

АР часто сочетается с другими аллергическими заболеваниями, такими как аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма (БА), и рассматривается как фактор риска развития БА. Неконтролируемый АР среднетяжелого течения приводит к снижению контроля над симптомами БА [1].

Кроме того, результаты многочисленных клинических исследований убедительно свидетельствуют о крайне отрицательном влиянии АР на качество жизни пациентов, их физическую активность, способность выполнять повседневную работу, когнитивные функции, настроение и сон [2].

Ключевую роль в достижении контроля симптомов АР играет адекватная фармакотерапия [3]. Однако в повседневной клинической практике часто наблюдается недооценка врачами тяжести АР, что отрицательно сказывается на эффективности лечения этого заболевания. Это хорошо иллюстрируется результатами анкетирования пациентов с АР, согласно которым более 40% обследованных не получали лечения в течение предшествующих 12 мес, и свидетельствует об актуальности повышения осведомленности врачей о реальной распространенности, клинических проявлениях, диагностике и лечении АР [4].

Цель исследования — анализ и обобщение данных о возможностях и ограничениях современных вариантов терапии АР.

Материал и методы

Проведен анализ публикаций (статьи и соответствующие рефераты), представленных в базе данных PubMed. Выбор материала осуществляли по ключевым словам: фиксированные комбинации, олопатадин, мометазона фуроат, левоцетиризин, монтелукаст, контроль симптомов аллергического ринита.

Результаты

Согласно современным национальным и международным рекомендациям, снижение выраженности симптомов АР, в частности, достижение целевых показателей носового дыхания, успешно реализуется в рамках ступенчатой (этапной) терапии, концепция которой базируется на оценке контроля симптомов заболевания [5, 6].

Традиционно на начальных этапах (1-я ступень) медикаментозного лечения, при легких интермиттирующих симптомах АР (выраженность субъективных проявлений менее 5 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ)) рекомендуется назначение одного из следующих препаратов: пероральные (неседативные)/интраназальные антигистаминные препараты (АГП) (ежедневно или по необходимости); интраназальные кромоны; антагонисты лейкотриеновых рецепторов [6].

Широкое применение АГП в разных схемах лечения АР обусловлено ролью гистамина в патогенезе этого заболевания. Типичные проявления АР (зуд в носу, чихание и ринорея), а также заложенность носа в основном опосредованы H1-рецепторами, в связи с чем антагонисты H1-рецепторов являются актуальным средством лечения этой патологии [7].

Как показывают ежедневная клиническая практика и результаты многочисленных исследований, большинство пациентов с АР, обращающихся за медицинской помощью, имеют среднее/тяжелое течение заболевания [8, 9].

В связи с этим в качестве препаратов первой линии при АР рекомендуются интраназальные глюкокортикостероиды (ИнГКС), которые рассматриваются в качестве одного из наиболее эффективных лекарственных средств для лечения этого заболевания [5, 10].

В настоящее время хорошо известно выраженное местное противовоспалительное действие ИнГКС, механизм которого связан с уменьшением количества тучных клеток, базофилов и эозинофилов, Т-лимфоцитов, клеток Лангерганса в слизистой оболочке полости носа, снижением экспрессии аллерген-индуцированных провоспалительных медиаторов, молекул адгезии, ускорением апоптоза эозинофилов, угнетением синтеза простагландинов и лейкотриенов. Воздействуя на ключевые фазы аллергического каскада, ИнГКС ингибируют как раннюю, так и позднюю фазу воспалительной реакции, превосходят по эффективности АГП, минимизируя практически все симптомы АР [11, 12].

Современные назальные ИнГКС отличаются низкой системной абсорбцией, липофильностью, небольшой кратностью применения, приемлемыми органолептическими свойствами. В связи с этим они все чаще используются в качестве препаратов первого выбора для лечения АР. Для большей эффективности ИнГКС рекомендуется применять на постоянной основе, а не по мере необходимости. Как правило, лечение продолжают в течение всего предполагаемого периода цветения растений при сезонном АР и на протяжении более длительного периода при круглогодичном АР. Современные ИнГКС можно длительно (в течение нескольких лет) использовать в качестве базисной терапии персистирующего АР при очень незначительном риске развития системных побочных эффектов. При этом следует учитывать, что снижение выраженности симптомов АР обычно начинается через 2—3 сут после начала терапии, а максимальный ответ отмечается через 2—3 нед [11]. Согласно концепции ступенчатой терапии, разовые дозы и кратность применения ИнГКС корректируют с учетом интенсивности клинических проявлений АР, используя самую низкую дозу препарата, которая обеспечивает контроль симптомов заболевания.

Следует отметить, что назальный спрей является предпочтительным способом введения противоаллергических препаратов у 30% пациентов, меньшее число опрошенных (24%) отдавали преимущество пероральным лекарственным средствам, комбинированной терапии (16%) инъекционным формам (15%) [13].

Вместе с тем в клинических наблюдениях отмечаются недостаточная эффективность начальной монотерапии АР у многих, если не у большинства, пациентов, отсутствие приемлемого уровня контроля симптомов, что подчеркивает необходимость использования более эффективных вариантов лечения АР.

Новую лекарственную форму для лечения АР представляет собой комбинация интраназального олопатадина гидрохлорида и мометазона фуроата в одном устройстве (Риалтрис, «Гленмарк Фармасьютикалз Лтд.», Индия). Применение препарата Риалтрис характеризуется быстрым наступлением клинического эффекта. Так, если после введения первой дозы мометазона фуроата отсутствие действия препарата обычно фиксируется на протяжении 150 мин, а после введения первой дозы олопатадина снижение индекса TNSS происходит через 30 мин, то в случае применения комбинированного препарата с фиксированными дозами мометазона и олопатадина уменьшение назальных симптомов наблюдается уже через 10 мин [14, 15].

Результаты многочисленных клинических исследований препарата Риалтрис, в том числе и у детей, позволили констатировать статистически значимое снижение выраженности назальных и глазных симптомов сезонного АР, безопасность при длительном непрерывном применении у подростков и взрослых в течение одного года, а также улучшение качества жизни пациентов на фоне лечения [16].

В целом многолетний опыт использования в клинической практике фиксированных комбинаций различных ИнКС и АГП (в одном устройстве) свидетельствует о целесообразности применения Риалтрис в качестве препарата первого выбора у пациентов, у которых выраженность симптомов АР по ВАШ составляет 5 и более баллов, или препарата второго ряда при неэффективности монотерапии ИнГКС [5, 17]. Такая тактика применения фиксированной комбинации ИнГКС и АГП, в частности олопатадина гидрохлорида и мометазона фуроата (в одном устройстве), позволяет не только сократить время достижения контроля как назальных, так и глазных симптомов у пациентов с АР, но и способствует соблюдению больными режима лечения и повышению эффективности терапии.

Таким образом, опубликованные результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что синергия двух классов препаратов обеспечивает более раннее и взаимодополняющее действие, лучшую эффективность по сравнению с монотерапией каждым из компонентов по отдельности (олопатадина гидрохлорида — через 30 мин, мометазона фуроата — через 150 мин). За счет топического применения и минимальной системной биодоступности препарат Риалтрис обладает лучшим профилем безопасности по сравнению с системными препаратами, в частности АГП.

Однако гистамин является основным, но не единственным медиатором, участвующим в патогенезе АР. Важную роль в реализации воспалительной реакции при АР играют цистеинил лейкотриены (CysLT), которые синтезируются посредством 5-липоксигеназного метаболизма арахидоновой кислоты тучными клетками и базофилами во время ранней фазы аллергического ответа и эозинофилами и макрофагами во время поздней фазы. Содержание CysLT значительно повышено в назальном смыве пациентов с подтвержденным диагнозом АР по сравнению со здоровыми [18—20].

Усиливая иммунный ответ, CysLT способствуют прогрессированию аллергического воспаления, стимулируя синтез, адгезию, миграцию воспалительных клеток, ингибируют апоптоз эозинофилов. Кроме того, они увеличивают продукцию цитокинов и ряда других провоспалительных медиаторов, которые, в свою очередь, инициируют продукцию CysLT и их рецепторов [20].

Доказательства роли CysLT в патогенезе АР связаны с терапевтической эффективностью антагонистов рецепторов CysLT при этом заболевании. Механизм действия препаратов этой группы заключается в ингибировании лейкотриенов за счет блокады 5-липооксигеназы или рецепторов CysLT. Антагонисты рецепторов CysLT1 улучшают дневные (заложенность носа, ринорея, чихание и зуд в носу) и ночные симптомы (трудности засыпания, пробуждения и заложенность носа при пробуждении) АР, повышают качество жизни пациентов [21, 22].

В систематическом обзоре исследований, посвященных оценке эффективности монтелукаста в лечении сезонного и круглогодичного АР, показано, что у пациентов, получавших этот препарат, наблюдалось более выраженное улучшение симптомов, чем в группе плацебо. В качестве монотерапии монтелукаст проявлял эффективность, аналогичную эффективности АГП (лоратадин), но меньшую, чем ИнГКС [23].

Более эффективной терапевтической стратегией при АР является применение монтелукаста в комбинации с АГП, чем назначение этих препаратов по отдельности [24]. В частности, в ряде рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований установлено, что такое комбинированное лечение сопровождается более значимым улучшением назальных симптомов, чем изолированное применение этих препаратов [25—27].

Отмечается, что одновременное применение монтелукаста (10 мг) с АГП (лоратадин 10 мг) 1 раз в сутки (вечером) в течение 2 нед при сезонном АР обеспечивает эффективное лечение не только назальных, но и связанных с аллергией глазных (слезотечение, зуд, покраснение и припухлость век) симптомов с хорошей, сопоставимой с плацебо, переносимостью лечения [21, 22, 28].

По результатам 4-недельного рандомизированного многоцентрового двойного слепого исследования III фазы констатировано значительное снижение средней оценки дневных назальных симптомов круглогодичного АР у пациентов с коморбидной астмой на фоне приема фиксированной комбинации монтелукаста/левоцетиризина, по сравнению с группой монтелукаста. Комбинация монтелукаст/левоцетиризин, по данным авторов, хорошо переносилась пациентами, а профиль безопасности был аналогичен таковому в группе монтелукаста [29].

Одним из представителей комбинированных противоаллергических препаратов является препарат Монтлезир — фиксированная комбинация монтелукаста и левоцетиризина. Эффективность и безопасность препарата были доказаны в многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании при сравнении с монотерапией левоцетиризином и монтелукастом [30]. Такой комбинированный препарат (или комбинация двух препаратов) рассматривается в качестве оптимального выбора для лечения пациентов с АР и с сочетанием АР и БА [31].

Следовательно, результаты клинических наблюдений показали высокую эффективность левоцетиризина и монтелукаста в лечении пациентов с АР, что, по мнению исследователей, позволяет успешно использовать эти лекарственные средства в терапии АР.

Применение таких комбинированных препаратов с однократным режимом дозирования способствует формированию у пациентов более высокой приверженности лечению и улучшению его результатов [32].

В известной степени это соответствует ожиданиям пациентов, обращающихся по поводу АР, которые чаще предпочитают комбинированное лечение, а не монотерапию. Так, 33% опрошенных хотели бы начать лечение АР с комбинированной терапии с постепенным снижением назначений, в то время как 20% считали более приемлемым вариантом начала ступенчатой терапии монотерапию до полного контроля симптомов АР [14].

Вместе с тем, несмотря на то что около ¹/₃ пациентов с АР отдают предпочтение противоаллергическим препаратам в форме назального спрея [14], не следует переоценивать удовлетворенность пациентов терапией. В частности, несмотря на повсеместное применение ИнГКС с низкой биодоступностью, высокой рецепторной специфичностью и селективностью, среди многих пациентов распространено довольно устойчивое предубеждение против использования кортикостероидов [33].

В целом обеспокоенность по поводу возможных побочных эффектов ИнГКС выражают около ¹/₂ (48%) пациентов с АР [14]. Среди конкретных осложнений применения ИнГКС, которых опасаются пациенты, чаще других были названы привыкание (29% опрошенных), возможное поражение слизистой оболочки (25%), отрицательное влияние на другие органы — сердце, глаза, кожу (25%), реже отмечался риск развития зависимости (17%), снижения устойчивости организма к инфекциям (12%), увеличения массы тела (4%), возникновения злокачественного новообразования (4%).

Также ограничения применения ИнГКС могут быть обусловлены нарушениями внутриносовой архитектоники, в частности деформацией носовой перегородки. Результаты компьютерного моделирования свидетельствуют о том, что искривление перегородки значительно снижает доставку лекарств в форме спрея на стороне обструкции [34].

В контексте ступенчатой терапии АР выбор конкретного препарата зависит от целого ряда обстоятельств, в частности от степени тяжести симптомов, наличия и характера коморбидной патологии, приверженности пациента лечению и других факторов. При этом на каждом из этапов выбор конкретного препарата, его количество, доза и форма доставки могут варьировать в зависимости от выраженности клинических проявлений АР как в сторону увеличения медикаментозной нагрузки (при отсутствии контроля симптомов), так и в сторону снижения объемов терапии (по достижении контроля симптомов).

Как показывают результаты многочисленных исследований, кроме тяжести симптомов АР при определении лечебной тактики также важно учитывать предпочтения пациентов, наличие у них опыта предшествующего лечения, применявшиеся ранее лекарственные средства [35]. Подчеркивается, что вовлечение пациентов в процесс принятия терапевтических решений повышает их приверженность лечению, способствует эффективному контролю симптомов и повышению качества жизни пациентов с АР.

Заключение

Таким образом, анализ опубликованных результатов клинических исследований позволяет констатировать, что неэффективность монотерапии у большинства пациентов с АР, необходимость в политерапии, изменении количества назначений в процессе лечения свидетельствуют о целесообразности поиска новых подходов в лечении АР. В этом плане одной из предпочтительных стратегий в лечении АР является применение фиксированных комбинаций как в форме назального спрея (олопатадина гидрохлорид + мометазона фуроат), так и в таблетированном виде (левоцетиризина дигидрохлорид + монтелукаст натрия), которые позволяют избежать полипрагмазии и обеспечивают более быстрый и полный контроль над симптомами АР, чем современная монотерапия первой линии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Е.В. Носуля, И.А. Ким

Сбор и обработка материала — Е.В. Носуля, И.А. Ким, Ю.В. Лучшева

Написание текста — Е.В. Носуля

Редактирование — В.Я. Кунельская, И.А. Ким

Статья подготовлена при поддержке компании "Гленмарк".

The article was prepared with the support of the Glenmark.