Введение
Совокупность абдоминального ожирения, метаболического синдрома (МС) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) является широко распространенной коморбидностью и одной из основных причин повышения сердечно-сосудистого (СС) риска и развития ранних изменений СС-системы [1]. Понятия «раннего сосудистого старения» (РСС) (Early vascular aging, EVA) и «сосудистого возраста» (СВ) широко используются для определения изменений сосудистой стенки у больных с высоким СС-риском, к которым относятся и пациенты с МС [2].
Оценка сосудистых биомаркеров РСС у пациентов с ожирением и МС особенно актуальна вследствие того, что такие пациенты сложны для стратификации индивидуального риска. Индекс массы тела (ИМТ), являющийся основным маркером ожирения, тем не менее не способен улучшать результаты индивидуального прогнозирования риска ССЗ [3]. Валидированные шкалы оценки риска ССЗ доказанно занижают индивидуальный СС-риск у лиц с ожирением и МС [4]. Ни один из существующих лабораторных биомаркеров не способен однозначно свидетельствовать о наличии и степени повреждения сосудистой стенки [5].
Проблема усугубляется тем, что ожирение и МС оказывают влияние на сосудистую стенку в течение длительного периода времени, причем с увеличением тяжести или количества компонентов МС нарастает степень повреждения сосудов. Однако между возникновением непосредственно ожирения и МС и явными СС-осложнениями существует задержка в десятилетия [3, 6, 7]. Это обусловлено тем, что связь между МС и РСС многогранна и обусловлена взаимовлиянием большого количества патофизиологических состояний, свойственных МС. Возрастное повышение артериальной жесткости, по-видимому, усиливается при наличии МС [8—10].
При этом неоднократно показано, что СВ и выявление РСС является эффективным предиктором СС-событий, особенно в группе пациентов высокого и очень высокого риска [11]. На сегодняшний день сам факт отсутствия или наличия синдрома РСС определяется как значения скорости пульсовой волны на каротидно-феморальном участке (СПВкф), превышающие ожидаемые для средних по возрасту значений на 2 и более стандартных отклонения (СО) [10] согласно европейским популяционным данным [12].
Однако оценка влияния МС на процессы сосудистого старения существенно осложняется методами измерения сосудистой жесткости, которые применялись в исследовании. Оценка СПВкф (SphygmoCor Atcor Corp, Австралия) считается золотым стандартом [13] измерения артериальной жесткости, благодаря большому количеству исследований, идентифицирующих СПВкф как независимый предиктор общей смертности и СС-событий. При этом, несмотря на важность СПВкф, этот метод имеет ряд ограничений и неточностей. Во-первых, определение расстояния, пройденного волнами давления с использованием измерений поверхности тела, может не всегда достоверно отражать истинную длину сегмента артерии, особенно при ожирении или возрастных изменениях. Во-вторых, СПВкф — это не простая однонаправленная длина пути для пульсовой волны, поэтому определение фактической длины пройденного пути довольно приблизительно [13]. Сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (cardio-ankle vascular index, CAVI) [14] оценивает механические и эластические свойства артерий с помощью индекса β-жесткости, который напрямую не зависит от уровня артериального давления (АД) во время измерения. Но скорость, которая лежит в основе формулы CAVI, определяется на нестандартном участке артериального русла, и клиническая значимость индекса также ставится под сомнение рядом исследователей [15].
При параллельном использовании этих методик измерения сосудистой жесткости возможно получение противоречивых результатов. Так, целью исследования Advanced Approach to Arterial Stiffness было сравнение артериальной жесткости, измеренной одновременно двумя различными методами в разных возрастных группах лиц среднего и старшего возраста с МС или без него, а также изучение специфических эффектов разных компонентов МС на жесткость артерий.
В этом проспективном многоцентровом международном исследовании приняли участие 2224 пациента в возрасте от 40 лет и старше (1664 с МС и 560 без МС). Жесткость артерий оценивали с использованием CAVI и СПВкф в четырех возрастных группах: 40—49, 50—59, 60—74, 75—90 лет.
Показано, что как СПВкф, так и CAVI увеличивались с возрастом, с более высоким коэффициентом корреляции для CAVI (сравнение коэффициентов p<0,001). Скорректированные по возрасту и полу значения СПВкф и CAVI были слабо взаимосвязаны (r2=0,06; p<0,001). Скорректированные по возрасту и полу значения для СПВкф, но не CAVI, были выше при наличии МС (СПВкф: 9,57±0,06 против 8,65±0,10, p<0,001; CAVI: 8,34±0,03 против 8,29±0,04, p=0,40; МС против МС). Отсутствие общего влияния МС на CAVI было связано с неоднородным влиянием компонентов МС на этот параметр: CAVI был положительно связан с высокой гликемией и высоким АД и не имел значительных корреляций с компонентами липидного спектра, в то же время проявляя отрицательную взаимосвязь с избыточной массой тела. Напротив, все пять компонентов МС показали положительную связь с СПВкф.
Результаты этого крупного европейского многоцентрового исследования показывают разное влияние МС и возраста на CAVI и СПВкф и предполагают, что возраст может оказывать более выраженное влияние на CAVI, тогда как МС увеличивает СПВкф, но не CAVI. Это важное открытие непосредственно связано с неоднородным воздействием компонентов МС на процессы РСС.
Таким образом, результаты этого исследования подтвердили полученные ранее данные о влиянии МС на СПВкф. Напротив, у пациентов с МС не было показано значимых изменений CAVI. Это свидетельствовало о том, что эти два метода отражают разные аспекты артериальной жесткости.
Для таких пациентов идеальным решением представляется разработка прибора, способного измерять СПВкф по классической методике, а влияющий на данный показатель уровень АД нивелировать с помощью некоего аналога CAVI [16].
С учетом недостатков методов расчета классического индекса β и основанного на нем индекса CAVI разработан новый национальный индекс жесткости сосудистой стенки Start (stiffness of arteries) [15, 17, 18], который учитывает нелинейные эффекты, влияющие на скорость волн при большой их амплитуде. В отличие от классического β-индекса авторам удалось отойти от привязки к диастолическому (или условному «референтному») АД, а учитывать исключительно фактическое систолическое АД (САД).
При расчете Start применены законы сохранения массы и импульса, а также стандартный метод вывода условий на разрыве, где фронт пульсовой волны моделируется как разрыв. Также учитываются нелинейные эффекты, в результате чего можно предположить, что коррекция фактора АД при измерении скорости пульсовой волны при расчете нового индекса Start (stiffness of arteries) осуществляется точнее.
Это, наряду с отсутствием применения эмпирических коэффициентов α и β, позволяет новому итоговому индексу жесткости артерий Start более точно отражать истинную артериальную жесткость. Индекс жесткости Start не привязан к конкретному устройству и может быть применен для коррекции влияния высокого АД на оценку сосудистой жесткости по СПВ, измеренной любым устройством на любом участке артериального русла.
Для идентификации индекса Start в соответствии с участком артериального русла, на котором производится измерение СПВ, в его название вносится буквенное обозначение исследуемого участка. Например, baStart (плече-лодыжечный), haStart (сердечно-лодыжечный) и т.д.
С учетом особой клинической значимости оценки артериальной жесткости на эластическом участке, наиболее перспективным представляется индекс cfStart эталонного каротидно-феморального участка. В то же время авторами как аналог предложен elStart, индекс комбинированного, легко доступного для измерения плече-лодыжечного участка, содержащего сосуды как мышечного, так и эластического типа. СПВ на мышечном отрезке с использованием коэффициента k математически приводится к эталонным значениям СПВ эластичного русла, что позволяет принять elСПВ на всем участке достаточно близкой к эталонной cfСПВ. В целях упрощения подхода для всех индексов Start эластичного русла введено специальное единое общее обозначение Stelari Start (Stiffness of elastic arteries index Start), или Стелари Старт. Оценка идентичности cfStart и elStart, а следовательно, и равенства значений, лежащих в их основе соответственно стандартной кфСПВ и элСПВ, рассчитанной с помощью коэффициента k, требует дополнительных исследований, а возможно, и корректировки значений коэффициентов k, предложенных еще советскими авторами [17, 18].
Совершенствование возможностей диагностики позволяет сегодня без особых трудозатрат неинвазивными методами выявлять маркеры повышенного СС-риска, являющиеся индикаторами сосудистой коморбидности и предикторами РСС у пациентов с МС. Это позволяет аккуратнее определять СС-риск и точнее стратифицировать пациентов по группам риска, что, в свою очередь, приводит к более обоснованному выбору мер профилактики и лечения и этим превосходит значимость использования классических факторов риска. Изучение диагностической значимости и пороговых значений для нового национального индекса жесткости сосудистой стенки Start (stiffness of arteries) в популяции пациентов с МС является, таким образом, актуальной задачей.
Материал и методы
В основу экспериментальной работы положены клинические наблюдения и исследования, выполненные на базе кафедры внутренних болезней ИНМФО ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России. Обследовано 750 пациентов с МС по критериям IDF (2005). Исследование было основано на принципах биоэтики и Надлежащей клинической практики, этические риски были минимальными.
Всем пациентам было проведено исследование параметров сосудистой жесткости и центральной гемодинамики (измерение СПВкф с помощью SphygmoCor, измерение индекса аугментации в аорте методом апланационной тонометрии, измерение толщины комплекса «интима—медиа» (Aloka ProSound a7), центрального САД (цСАД), центрального пульсового давления (цПД)), расчет индекса Start с помощью онлайн-калькулятора (www.stelari-start.com), сбор анамнеза. С учетом того, что в основе расчета Start лежал СПВкф, использовали его индикатив для эластичного участка артериального русла Stelari Start.
Факт отсутствия или наличия РСС определяли как значения СПВкф, превышающие ожидаемые для средних по возрасту значений на 2 и более СО [10] согласно европейским популяционным данным (табл. 1) [12].
Таблица 1. Значения скорости пульсовой волны на каротидно-феморальном участке по возрастным группам для постановки синдрома раннего сосудистого старения
| Возрастная группа, лет | Среднее значение СПВкф | СО | СО×2 | Значения СПВкф, превышение которых считали признаком РСС |
| 30—39 | 6,32 | 0,82 | 1,64 | 7,96 |
| 40—49 | 6,85 | 0,91 | 1,82 | 8,67 |
| 50—59 | 8,15 | 1,17 | 2,34 | 10,49 |
| 60—69 | 8,47 | 1,09 | 2,18 | 10,65 |
| 70 и старше | 9,01 | 2 | 4 | 13,01 |
Примечание. РСС — раннее сосудистое старение; СО — стандартное отклонение; СПВкф — скорость пульсовой волны на каротидно-феморальном участке.
Расчет сосудистого возраста у пациентов с МС проводился с использованием различных подходов [19, 20]. Расчет СВ с использованием легкодоступных в практике данных, входящих в системы оценки риска Framingham risk score, предложили R. D’Agostino и соавт. в 2008 г. [21]. R. D’Agostino и M.J. Pencina были разработаны два калькулятора расчета СВ, использовавшиеся в представленной работе: классический, основанный на использовании пола и возраста пациента, статуса курения, уровня общего холестерина (ОХ) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), САД и информации о приеме гипотензивных средств, статуса сахарного диабета (СД) (СВфрамлипид), а также упрощенный, в котором уровень липидов заменили на показатель ИМТ (СВфрамимт) [22]. Алгоритм расчета СВ для шкалы SCORE (для стран высокого и низкого риска) был разработан в 2010 г. J. Cuende и соавт. [31] с учетом пола, возраста, статуса курения, уровней АД, ОХ в сыворотке крови. Также всем пациентам рассчитывали биологический возраст сердца по шкале QRISK-3 в модификации 2018 г. [23], в которой учитывали следующие параметры: возраст, пол, этническую принадлежность, ИМТ, уровень ОХ и ЛПВП, САД, вариабельность АД, статус курения, наличие сопутствующей патологии (СД, хронической болезни почек, фибрилляции предсердий, ревматоидного артрита, мигрени, системной красной волчанки, эректильной дисфункции у мужчин, психических заболеваний), наличие стенокардии у родственников в возрасте моложе 60 лет, прием гипотензивных препаратов и атипичных антипсихотиков.
Далее была проведена оценка диагностической ценности и определение пороговых значений для диагностики РСС для нового национального индекса жесткости сосудистой стенки Start (stiffness of arteries) и сравнение с существующими методиками у обследуемых пациентов.
Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием NCSS 2019 Statistical Software, Statistica 10.0 (Stat Soft, Inc.) и Microsoft Excel 2010 с пакетом XLSTAT и Visual Basic. Проверку гипотезы нормальности распределения количественных признаков выполняли с помощью критериев Шапиро—Уилка, Колмогорова—Смирнова, Крамера фон Мизеса и Андерсона—Дарлинга.
С целью анализа диагностической значимости показателей СВ, рассчитанных с применением разных методик, по отношению к эталонному тесту были построены характеристические кривые (ROC-кривые). Метрика диагностической ценности: площадь под кривой (AUC) — площадь, ограниченная ROC-кривой и абсциссой. Площадь под кривой (AUC) оценивали в диапазоне 0—1: менее 0,6 — непригодно; 0,61—0,8 — требуется доработка; более 0,81 — может быть допущено к клинической валидации [24].
С целью определения наиболее релевантного порогового значения для разных методов диагностики РСС на основе ROC-анализа проводили определение оптимальных значений порога активации (так называемого cut-off). Для этого использовали три методики [25]: оценку минимального расстояния от верхнего левого угла до ROC-кривой (Минимум d); индекс Юдена (Youden index), который отображает максимальное расстояние от диагональной линии до ROC-кривой; точки на кривой ROC, где чувствительность и специфичность теста равны.
Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости p принимался равным 0,05.
Результаты
Клинико-демографическая характеристика сравниваемых групп представлена в табл. 2.
Таблица 2. Клинико-демографическая характеристика пациентов
| Показатель | Пациенты с МС, n=750, M±m |
| Паспортный возраст, лет | 56,82±9,81 |
| Возрастная группа, лет, абс. (%): | |
| 30—39 | 20 (2,7) |
| 40—49 | 148 (19,7) |
| 50—59 | 307 (40,9) |
| 60—69 | 178 (23,7) |
| 70 и старше | 97 (12,9) |
| Гендерная принадлежность, мужчины/женщины, абс. (%) | 315 (42)/435 (58) |
| Курение, да/нет абс. (%) | 245 (33)/505 (67) |
| ИМТ, кг/м2 | 31,43±4,8 |
| ОТ, см | 109,16±14,8 |
| СД 2-го типа, да/нет абс. (%) | 302 (40)/448 (60) |
| Антигипертензивная терапия, да/нет абс. (%) | 500 (67)/250 (33) |
| Уровень САД, мм рт.ст., абс. (%): | |
| Нет антигипертензивной терапии: | |
| <130 | 47 (18,8) |
| 130—139 | 67 (26,8) |
| 140—159 | 109 (43,6) |
| 160—179 | 26 (10,4) |
| ≥180 | 1 (0,4) |
| Получают антигипертензивную терапию: | |
| <130 | 24 (4,8) |
| 130—139 | 88 (17,6) |
| 140—159 | 287 (57,4) |
| 160—179 | 89 (17,8) |
| ≥ 180 | 11 (2,2) |
| ОХ, ммоль/л | 5,87±1,16 |
| Уровень ОХ, абс. (%): | |
| <5,2 | 293 (39,1) |
| 5,2—6,4 | 243 (32,4) |
| 6,5—7,7 | 172 (22,9) |
| ≥7,8 | 42 (5,6) |
Примечание. ИМТ — индекс массы тела; МС — метаболический синдром; ОТ — окружность талии; ОХ — общий холестерин; САД — систолическое артериальное давление; СД — сахарный диабет; СПВкф — скорость пульсовой волны на каротидно-феморальном участке.
Средние значения АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС) и показателей сосудистой жесткости у пациентов с МС превышали целевые показатели. У 72% пациентов с МС СПВкф был больше 10 м/с, а синдром РСС выявлен у 64,5% пациентов (табл. 3).
Таблица 3. Показатели гемодинамики и сосудистой жесткости
| Показатель | Пациенты с МС, n=750, M±m |
| САД офисное, мм рт.ст. | 146,82±14,19 |
| ДАД офисное, мм рт.ст. | 87,76±9,83 |
| ЧСС, уд/мин | 73,9±9,61 |
| СПВкф, м/с | 11,49±2,53 |
| СПВкф >10 м/с, абс. (%) | 542 (72) |
| Stelari Start | 17,81±8,3 |
| рСПВкф, м/с | 10,24±1,62 |
| ИА, % | 25,93±7,85 |
| цСАД, мм рт.ст. | 139,16±14,2 |
| цПД, мм рт.ст. | 47,74±10,45 |
| ТИМ, мм | 1±0,21 |
| Наличие синдрома РСС, n (%) | 484 (64,5) |
Примечание. ДАД — диастолическое артериальное давление; ИА — индекс аугментации; ИМТ — индекс массы тела; МС — метаболический синдром; ОТ — окружность талии; ОХ — общий холестерин; рСПВкф — расчетная скорость пульсовой волны на каротидно-феморальном участке; САД — систолическое артериальное давление; СД — сахарный диабет; СПВкф — скорость пульсовой волны на каротидно-феморальном участке; ТИМ — толщина комплекса «интима—медиа» сонной артерии; цПД — центральное пульсовое давление; цСАД — центральное систолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений.
Сравнительный анализ показал высокую корреляцию между значениями индекса Stelari Start и СПВкф, с увеличением разброса значений индекса Stelari Start, начиная с уровня СПВкф около 11 м/с (рис. 1 на цв. вклейке).
Рис. 1. Зависимость СПВкф и Stelari Start.
СПВкф — скорость пульсовой волны на каротидно-феморальном участке.
Таким образом, у пациентов с СПВкф выше 11 м/с особенно часто отмечали влияние САД на результаты измерения и необходимость коррекции полученных результатов.
Далее с целью анализа диагностической значимости показателей СВ по отношению к эталонному тесту были построены ROC-кривые. На рис. 2 на цв. вклейке представлены ROC-кривые и значения AUC для разных методик определения СВ, значений СПВкф и индекса Stelari Start.
Рис. 2. ROC-кривые диагностических тестов на наличие синдрома РСС.
СВ — сосудистый возраст; СПВкф — скорость пульсовой волны на каротидно-феморальном участке.
По результатам построения ROC-кривых наибольшие значения площади под кривой ожидаемо были получены для инструментальных параметров — СПВкф и индекса Stelari Start (AUC >0,81 — может быть допущено к клинической валидации). Методики, основанные на клинических характеристиках (CBscore, CBframlipids,CBframbmi и QRISK-3), также могут быть использованы для диагностики синдрома РСС у пациентов с МС (0,6> AUC <0,8 — требуется доработка), однако, как было показано ранее [4], в этой группе пациентов их диагностическая ценность снижена.
Затем, при анализе полученных ROC-кривых, было проведено определение оптимальных значений порога активации (cut-off). По результатам анализа выявлено, что наивысшим пороговым значением для постановки синдрома РСС для индекса с индикативом Stelari Start, уточняющим, что в его расчете использована СПВкф, составило 14,43 (рис. 3 на цв. вклейке).
Рис. 3. Расчет порогового значения индекса Stelari Start для диагностики синдрома РСС.
При дальнейшем анализе для оценки влияния САД на диагностическую точность методик определения РСС пациенты были стратифицированы на 5 групп с последующей оценкой AUC для СПВкф и индекса Stelari Start с помощью ROC-анализа в каждой из них (рис. 4 на цв. вклейке).
Рис. 4. ROC-кривые для значений СПВкф (а) и Stelary Start (б) при оценке влияния АД на диагностическую точность методик определения РСС.
Группы АД — <130 мм рт.ст. (1), 130—139 мм рт.ст. (2), 140—149 мм рт.ст. (3), 150—159 мм рт.ст. (4), >160 мм рт.ст. (5). СПВкф — скорость пульсовой волны на каротидно-феморальном участке; Start — Stelary Start.
Показано, что несмотря на то что диагностическая значимость значений СПВкф остается высокой для всех диапазонов САД, тем не менее она уменьшается при увеличении САД (так, при САД 130—139 мм рт.ст. AUC составляет 0,980, а при САД >160 мм рт.ст. — уже 0,864). Для индекса Stelari Start с помощью коррекции фактора АД при измерении СПВ удалось практически полностью нивелировать влияние АД на диагностическую ценность метода (см. рис. 4).
Таблица 4. Значения площади под кривой диагностических тестов на наличие синдрома раннего сосудистого старения
| Показатель | Площадь под кривой | Стандартная ошибка | p |
| СПВкф | 0,911 | 0,011 | <0,001 |
| Stelari Start | 0,919 | 0,010 | <0,001 |
| CBscore | 0,634 | 0,000 | <0,001 |
| CBframlipids | 0,643 | 0,021 | <0,001 |
| CBframbmi | 0,691 | 0,020 | <0,001 |
| QRISK-3 | 0,699 | 0,000 | <0,001 |
Примечание. СВ — сосудистый возраст; СПВкф — скорость пульсовой волны на каротидно-феморальном участке.
Обсуждение
Несмотря на то что концепция РСС на сегодняшний день является признанным методом определения СС-риска, вопросы патогенеза этого состояния при разных патологиях изучены не полностью. Примером могут служить МС и ожирение, при которых процессы сосудистого старения протекают не так, как в популяции пациентов без абдоминального ожирения. Так, при МС, независимо от АД, при центральном ожирении и повышенных уровнях глюкозы часто встречаются признаки артериальной ригидности, тогда как дислипидемия не обязательно ассоциирована с этим состоянием. Спорным является также вопрос «независимой» роли ожирения в увеличении жесткости крупных артерий. Многие перекрестные исследования показали, что более высокие уровни ИМТ, в особенности центральный паттерн распределения жира, напрямую связаны с жесткостью артерий. Однако ТИМ и скорость потокзависимой вазодилатации плечевой артерии были ниже у пациентов с морбидным ожирением среднего возраста без нарушений углеводного обмена по сравнению с обследуемыми без ожирения. Исследование с участием пациентов с нормальным ИМТ или избыточной массой тела/ожирением I степени показало прямую связь между количеством жировой ткани и СПВ только у лиц в возрасте старше 50 лет, в то время как у молодых исследуемых наблюдалась обратная связь. Прогнозы, основанные только на факторах воздействия АД на сосуды, приводит к недооценке степени повреждения сосудистой стенки у пациентов с многокомпонентным генезом поражения сосудов, к которым относятся и пациенты с МС.
Возможно, именно за счет нелинейного патогенеза повреждения сосудистой стенки использование стандартных методов расчета СВ (на основании шкал риска) не показало высокой чувствительности и специфичности в выявлении синдрома РСС у пациентов с МС.
Вследствие этого оценка диагностической значимости разрабатываемых методик оценки состояния сосудистой стенки у пациентов с МС позволяет точно оценить возможность экстраполяции полученных значений в том числе и на эту группу пациентов.
Заключение
СПВкф в настоящее время — наиболее широко используемый показатель жесткости артерий [13, 29, 30]. Однако, как уже было озвучено, этот метод имеет ряд ограничений и неточностей, включая влияние АД на данный показатель.
В настоящем исследовании показано, что новый национальный индекс жесткости сосудистой стенки Start (stiffness of arteries) [15, 17, 18] обладает высокой диагностической ценностью для диагностики синдрома РСС в популяции пациентов с МС, при этом его использование позволяет нивелировать влияние АД на результаты исследования и таким образом улучшить стратификацию СС-риска в данной группе. Выявлено, что пороговым значением индекса с индикацией Stelari Start, рассчитанного на базе СПФкф, для выявления синдрома РСС в данной популяции является 14,43.
Следует отметить, что требуются дополнительные исследования для установления пороговых значений индекса Start для других участков артериального русла и соответствующих им типов СПВ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.