Медико-социальная значимость бронхиальной астмы и аспекты патогенеза

Бронхиальная астма (БА) относится к широко распространенным хроническим болезням органов дыхания (ХБОД). Согласно недавнему докладу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) число больных БА в мире составляет более 339 млн [1]. Эксперты прогнозируют увеличение числа больных БА к 2025 г. до 400 млн [2, 3]. В Российской Федерации (РФ), по данным Минздрава России, общая заболеваемость БА в 2017 г. составила более 1000 человек на 100 000 взрослого населения [4], а по данным эпидемиологического исследования распространенность БА составляет около 6,9% [5]. Заболевание ассоциировано с плохим качеством жизни больного, существенным социальным бременем, а также риском неблагоприятных исходов, включая инвалидизацию и смерть [6, 7]. Отсутствие контроля или частичный контроль симптомов БА даже при легком ее течении — серьезные факторы риска обострений, которые связаны с быстрым снижением функции легких и летальным исходом [8]. Плохой контроль симптомов и неблагоприятные исходы при БА, как правило, связывают с несоответствием лечения научно обоснованным рекомендациям [9—11]. В Национальном обзоре Великобритании было убедительно показано, что 46% смертей от БА можно было избежать, если бы в первичном звене здравоохранения соблюдались утвержденные рекомендациями принципы лечения [9, 10].

Эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в большинстве случаев при БА обусловлена тем, что патогенетической основой заболевания является воспаление, а доминирующим его типом — эозинофильный (реже нейтрофильный, смешанный) [6]. Среди основных биологических маркеров воспаления при БА в крови выделяют: иммуноглобулины класса E (IgE), эозинофилы, нейтрофилы, интерлейкин (ИЛ) 4, ИЛ-5, ИЛ-13, периостин, дипептидилпептидазу-4; при тяжелой БА отводят роль и ИЛ-9, ИЛ-11, ИЛ-17 (ИЛ-6, ИЛ-8) [11, 12].

В отличие от хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) —заболевания, прогрессирующего с той или иной скоростью, — течение БА весьма вариабельно. Однако даже легкое течение БА может характеризоваться тяжелыми обострениями [8]. К обострению БА приводят триггеры, индуцирующие воспаление дыхательных путей или острый бронхоспазм. Среди них наиболее значимыми являются аллергены, метеорологические факторы, физическая нагрузка, прием некоторых лекарственных препаратов. Особую роль в генезе обострений БА отводят респираторным вирусным инфекциям [13—15]. Патогенные микроорганизмы, включая респираторные вирусы, зачастую идентифицируют при обострении [5, 16]. При выраженной инфекции непрерывная вирусная репликация с повреждением тканей и прогрессирующим воспалением может привести к острому респираторному дистресс-синдрому, пневмонии, присоединению вторичной бактериальной инфекции и смерти [17].

Коронавирусная болезнь, вспыхнувшая в декабре 2019 г. в г. Ухань, COVID-19, спровоцировала весьма тяжелую эпидемическую ситуацию, став всемирной проблемой. Поскольку новая коронавирусная инфекция чаще, чем ранее циркулировавшие респираторные вирусы, может приводить к пневмонии и острому респираторному дистресс-синдрому, уже при первых сведениях о ней стали предполагать, что именно у пациентов с ХБОД могут развиваться более тяжелые варианты течения. Позднее оказалось, что среди пациентов с ХБОД наиболее высокий риск при COVID-19 отмечается у больных ХОБЛ, при БА риск сохраняется только у определенной категории больных [16, 18].

Взаимосвязь бронхиальной астмы и респираторных вирусных инфекций

Взаимосвязь БА с острыми респираторными инфекциями известна и хорошо изучена. Последние могут быть причиной как дебюта БА, так и ее обострения [5, 14—20]. Обострение БА зачастую ассоциировано с широким спектром респираторных вирусов: вирусы гриппа A и B, респираторно-синцитиальный вирус, парагриппа и аденовирус, метапневмовирус, риновирус, коронавирус [5, 16]. В 2009 г. пандемия гриппа вызвала тяжелые респираторные заболевания у лиц молодого и среднего возраста. При анализе данных было выявлено, что наиболее часто подлежали госпитализации пациенты, имеющие в анамнезе именно БА, однако при этом у них регистрировались менее тяжелые исходы, чем у пациентов с другими хроническими неинфекционными заболеваниями (ХНИЗ) [20]. В то же время другие авторы показали, что вирусная инфекция у больных БА, как и при ХОБЛ, повышает риск развития острого респираторного дистресс-синдрома, пневмонии, бактериальных инфекций нижних дыхательных путей и смерти [17].

S. Kang и соавт. [18] изучали факторы риска тяжелого течения острой респираторной инфекции и пневмонии у 5459 взрослых пациентов в период 2011—2014 гг. БА оказалась в числе прочих независимых предикторов: отношение шансов (ОШ) для тяжелого течения острой респираторной инфекции составило 2,33 (95% ДИ 1,62—3,36), для пневмонии — 2,13 (95% ДИ 1,35—3,35). В работе S. Kang и соавт. значения ОШ для БА и ХОБЛ были сопоставимы. Однако некоторые исследования свидетельствуют о более низком риске госпитализации больных БА при острой респираторной инфекции по сравнению с больными ХОБЛ [16].

Бронхиальная астма и COVID-19

Частота, риск смерти и патогенетические механизмы

В настоящее время данных о частоте COVID-19 среди пациентов с БА немного. В ряде исследований не было выявлено связи COVID-19 с БА, однако опубликованы работы, которые демонстрируют, что у больных COVID-19 БА встречается относительно часто. Несколько исследований по COVID-19 лишь упоминали БА как сопутствующую патологию, что недостаточно для убедительных выводов.

По относительно ранним данным Китайских центров контроля заболеваний (CDC), только 2,4% пациентов из 44 672 обследованных с COVID-19 имели ХБОД, включая БА [21]. В другом исследовании сообщалось об отсутствии сопутствующей БА при оценке 1590 пациентов в Китае [22]. J. Zhang и соавт. [23] наблюдали 140 пациентов с COVID-19 в г. Ухань (Китай), среди которых 11,4% имели гиперчувствительность к определенным лекарствам, а у 1,4% отмечалась крапивница, однако ни у одного из них не было диагностировано БА или других аллергических заболеваний. Исследование, проведенное в Ломбардии (Италия), включающее 1591 пациента с COVID-19, также показало относительно низкую распространенность обструктивных заболеваний легких — у 42 (4%) пациентов [24]. Однако по Нью-Йоркским данным (США), частота БА составила 9% из 5700 обследованных с COVID-19 [25]. При этом необходимо отметить, что в исследовании нет четкого определения точных клинических фенотипов и методов лечения пациентов, а согласно статистике смертности штата Нью-Йорк, БА отсутствует в «топ-10» сопутствующих заболеваний на 30 апреля 2020 г. (New York State Department of Health COVID-19 Tracker-Fatality). Эти результаты в целом создают впечатление, что аллергические заболевания не могут быть фактором, предрасполагающим или усугубляющим течение для COVID-19. Однако к интерпретации этих данных следует подходить весьма осторожно, поскольку информация о COVID-19 лишь накапливаются, будет далее аккумулироваться и более тщательно анализироваться.

Данные о БА по риску смерти, ассоциированной с COVID-19, также демонстрируют несколько меньшую значимость этой патологии по сравнению с другими факторами риска и сопутствующими заболеваниями. Например, в Английском популяционном исследовании E. Williamson и соавт. [26] были проанализированы 5683 случая смерти больных COVID-19, которые проходили лечение с 1 февраля по 25 апреля 2020 г. Наряду с мужским полом (ОР 1,99, 95% ДИ 1,88—2,10), пожилым возрастом, неконтролируемым сахарным диабетом (ОР 2,36, 95% ДИ 2,18—2,56) и другими заболеваниями/состояниями смерть от COVID-19 была независимо ассоциирована и с тяжелой БА, лечение которой включало прием оральных глюкокортикостероидов (ГКС) (ОР 1,25, 95% ДИ 1,08—1,44). В то же время в препринте статьи с другим исследованием от 08 мая 2020 г. отмечалось, что БА ассоциирована с более длительной интубацией больных в случае тяжелого течения COVID-19 (1003 пациентов): 10,2±6,9 сут против 5,3±5,9 сут у пациентов без БА (p=0,002); но не с повышенным риском смерти [27]. Кроме того, в этом препринте на основании данных американской CDC отмечено, что 17% госпитализированных с COVID-19 имели БА, а в возрастной группе 20—49 лет БА отмечалась у 27% и являлась вторым по частоте ХНИЗ после ожирения (распространенность БА в США — около 19 млн среди взрослого населения). Таким образом, имеющиеся данные несколько противоречивы и требуют продолжения изучения характеристик БА при COVID-19.

Патогенетические механизмы COVID-19 при БА недостаточно изучены. Можно предполагать, что течение и исход COVID-19 у больных БА, также как и у пациентов с другими ХНИЗ, могут быть связаны с экспрессией ACE2 и TMPRSS2. Недавно опубликованы предварительные данные американского исследования, в котором изучали экспрессию генов ACE2 и TMPRSS2 у 330 больных БА по сравнению с 79 здоровыми пациентами. Генная экспрессия ACE2 была ниже, чем TMPRSS2, и ее уровни у больных БА и здоровых были подобными. Однако среди больных БА мужской пол, афроамериканская раса, наличие сахарного диабета ассоциировались с более высокой экспрессией ACE2 и TMPRSS2. При этом применение ингаляционных ГКС (ИГКС), наоборот, было взаимосвязано с более низкой экспрессией ACE2 и TMPRSS2. Лечение триамцинолона ацетатом не снижало экспрессию обоих генов. На основании этих данных авторы предположили, что будет разумным среди больных БА выделять подгруппы с вероятно более высоким риском плохих исходов при COVID-19 (мужчины, афроамериканцы, пациенты с сахарным диабетом). Более низкая экспрессия ACE2 и TMPRSS2 на фоне лечения ИГКС, по мнению авторов статьи, служит поводом для проспективной оценки возможной протективной роли ИГКС в отношении снижения восприимчивости к SARS-CoV-2 и заболеваемости COVID-19 [28].

Дифференциальная диагностика обострения бронхиальной астмы и COVID-19

Связь COVID-19 непосредственно с обострением БА также мало изучена. Известно, что хороший контроль симптомов БА всегда имеет важное значение для снижения риска обострения [6, 29, 30], в том числе индуцированного респираторной инфекцией. Следует учитывать и то, что обострение БА может быть вызвано другими причинами: воздействием аллергенов (например, сезонным), лекарственных препаратов, другой респираторной инфекцией (не SARS-CoV-2), прекращением регулярного использования ИГКС (патогенетической терапии БА), комплексом причин.

Обострение БА (как и ее дебют) и течение COVID-19 могут быть трудно различимы клинически. Известно, что наиболее часто встречающиеся симптомы COVID-19 (сухой кашель и одышка) входят в критерии обострения БА [29]. При сборе жалоб, дифференцируя БА и новую коронавирусную инфекцию, целесообразно обратить внимание на аносмию, фебрильную лихорадку, выраженную слабость, характерные для COVID-19 (рис. 1) и эпидемиологический анамнез. При подозрении на COVID-19 у больного БА, как и у любого другого пациента, необходимо выполнить ПЦР-диагностику (мазки из носа и ротоглотки), количественное исследование антител классов IgM и IgG к SARS-CoV-2, а также компьютерную томографию органов грудной клетки, ориентируясь на актуальные рекомендации.

Рис. 1. Дифференциальная диагностика БА и новой коронавирусной инфекции.

* — в условиях эпидемии респираторной инфекции спирометрия и пикфлоуметрия проводятся в соответствии с текущим регламентом.

Отдаленные исходы COVID-19

Об отдаленных исходах у больных БА после COVID-19 в настоящее время нет сведений. Высказано весьма осторожное предположение, что вирус SARS-CoV-2 может быть пусковым механизмом в развитии БА у ранее не имевших ее пациентов. Однако это предположение требует длительных проспективных наблюдений пациентов без диагноза БА, перенесших COVID-19.

Лечение астмы и аллергического ринита в период риска респираторной вирусной инфекции

Эксперты международного комитета GINA в марте и апреле 2020 г. опубликовали ряд рекомендаций по ведению больных БА в период пандемии COVID-19 [31]. К ним присоединились и эксперты РФ [29]. Были сформулированы следующие основные выводы:

1. Пациентам с БА следует продолжать принимать предписанные лекарства от астмы, в частности, ИГКС и пероральные ГКС, если они назначены:

— пациентам с БА необходимо придерживаться назначенной врачом регулярной терапии заболевания. Прекращение терапии ИГКС часто приводит к потенциально опасному ухудшению астмы;

— пациентам с тяжелой формой БА следует продолжать биологическую терапию (дополнительное лечение инъекционными генно-инженерными препаратами) и не прекращать прием пероральных ГКС, если они назначены.

2. У всех пациентов должен быть письменный план действий на случай потери контроля над симптомами астмы с инструкциями:

— об увеличении базисной терапии и терапии для облегчения симптомов (терапии по требованию) при учащении симптомов астмы;

— о назначении короткого курса пероральных ГКС при тяжелых обострениях астмы (с указанием дозы препарата и длительности приема);

— о том, когда и куда обращаться за медицинской помощью;

— дополнительные индивидуальные рекомендации по лечению и профилактике астмы.

Важно отметить, что целесообразно предпочитать дистанционный контроль [32].

У больных БА зачастую встречается аллергический ринит (АР). Учитывая глобальную угрозу COVID-19 и тот факт, что около 44% всех заражений происходит от бессимптомных носителей [33], специалисты считают, что необходимо держать АР под максимально возможным контролем с целью уменьшения его симптомов (чихание, ринорея и кашель), способствующих распространению вируса при его наличии. Пациентам с АР настоятельно рекомендуют соблюдать социальную дистанцию, носить маску, чтобы избежать воздействия на окружающих аэрозоля, образующегося при чихании или разговоре, иметь при себе достаточный запас масок и безопасно их утилизировать после использования. Есть предположения, что целесообразно обследование пациентов с АР на наличие SARS-CoV-2, поскольку они могут быть мощными распространителями этого инфекционного агента [34].

Дифференциально-диагностический поиск COVID-19 у больного АР может облегчить внезапная и полная аносмия — один из ранних признаков инфекции, вызванной SARS-CoV-2 (рис. 2).

Рис. 2. Сходство и различие симптомов сезонного аллергического ринита и COVID-19.

По мнению специалистов, терапию сезонного АР лучше всего начинать как можно раньше и проводить регулярно в течение соответствующего периода пыления растения-аллергена [35, 36] для оптимальной профилактики симптомов АР. Считают, что ни один из рекомендуемых методов лечения АР не противопоказан. Нет противопоказаний и к применению интраназальных ГКС в период эпидемии новой респираторной инфекции — это согласованное мнение более 90% экспертов [35]. Пациенты с АР должны продолжать принимать интраназальные ГКС, как это предписано врачом. Подтверждено, что интраназальные ГКС не снижают иммунной защиты, нормализуют структуру и функцию слизистой оболочки носа [36]. Опубликованы предварительные данные, указывающие на то, что некоторые топические ГКС, например циклесонид и мометазон, могут подавлять репликацию коронавируса [37].

Текущую аллерген-специфическую иммунотерапию (АСИТ) в период эпидемии респираторной инфекции эксперты предлагают продолжать. Однако начало нового курса АСИТ либо инъекционный способ АСИТ не рекомендуются из-за необходимости повторных посещений врача и медицинского учреждения. Считается предпочтительной сублингвальная иммунотерапия (СЛИТ), при которой под наблюдением врача должна быть принята только начальная доза препарата, а также переход на СЛИТ с инъекционного способа введения препаратов [38].

Лечение COVID-19 у больных бронхиальной астмой

Лечение COVID-19 при БА проводится в соответствии с актуальной версией методических рекомендаций «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19», утвержденных Минздравом России. В настоящее время нет данных об отдельных принципах лечения новой коронавирусной инфекции у больных БА. Однако с учетом высокой частоты атопии у больных БА, вероятности у ряда из них аллергических реакций (в том числе множественных) необходим тщательный сбор аллергологического анамнеза и его строгий учет при назначении любых лекарственных средств с надежным мониторингом возможных побочных эффектов. Это относится и к назначению биологических препаратов больному БА при тяжелом течении COVID-19.

Противоастматическую терапию при COVID-19 эксперты рекомендуют продолжать в полном объеме. Кроме того, при COVID-19 у больного БА следует учесть вероятность наличия обострения самой астмы и лечить в таком случае по принципам лечения обострения [29]. При этом при проведении ингаляционной терапии у больного следует учитывать специальные подходы (отражены в последнем разделе настоящей статьи перед заключением). Краткий алгоритм ведения больного БА с COVID-19 представлен на рис. 3.

Рис. 3. Алгоритм ведения пациентов с БА и COVID-19.

* — см. действующие Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению БА; ** — см. актуальную версию Временных методических рекомендаций «Профилактика, диагностика, лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)».

В настоящее время продолжаются поиски эффективных терапевтических средств для пациентов с COVID-19, имеющих БА или другие заболевания. Появились предварительные данные оценки влияния ИЛ-13 на экспрессию ACE2 и TMPRSS2 в эпителиальных клетках дыхательных путей больных БА: ex vivo ИЛ-13 подавляет экспрессию ACE2 и увеличивает экспрессию TMPRSS2 [39]. Эти результаты, по мнению авторов, заслуживают внимания и требуют дальнейшего изучения у больных астмой и атопией.

Специальные научно разработанные подходы к восстановительному лечению больных БА при/после COVID-19 пока отсутствуют, реабилитационные мероприятия проводятся по общим правилам.

Профилактика COVID-19 у больных бронхиальной астмой

Профилактика COVID-19 у пациентов с БА включает общепринятые принципы, разработанные экспертами ВОЗ и национальной системой здравоохранения. При ХБОД эксперты настоятельно советуют следовать всем рекомендациям по профилактике респираторных инфекций, включая COVID-19, для минимизации риска заражения [6, 29, 31, 40]. Врачам, у которых пациенты с ХБОД находятся на диспансерном наблюдении, рекомендуется его продолжать, однако в период распространения и эпидемии респираторной инфекции целесообразно отдавать предпочтение дистанционному контролю [32, 41]. Представляется чрезвычайно важным информирование пациентов с ХБОД о необходимости при самых первых признаках респираторной инфекции незамедлительно обратиться за медицинской помощью — раннее вмешательство может снизить риск тяжелого течения COVID-19 и обострения БА.

Некоторые аспекты организации экстренной и стационарной помощи больным бронхиальной астмой при COVID-19

Организация экстренной и стационарной помощи пациентам с БА, заболевшим COVID-19, в целом осуществляется по общим принципам. Однако она обязательно должна учитывать вероятную необходимость проведения соответствующей ингаляционной терапии, а также возможную, при тяжелом течении COVID-19, потребность в длительной респираторной поддержке с одновременным ингалированием препаратов для лечения БА или ее обострения [29, 31].

Считаем важным повторно отметить, что в соответствии с актуальными рекомендациями отечественных и международных экспертов РРО и GINA, результатами исследований в настоящий момент нет научных данных, подтверждающих, что во время эпидемии и при COVID-19 следует избегать ингаляций или перорального приема ГКС у пациентов с БА, если они показаны [29, 31]. При COVID-19 больные БА, а также врачи, ведущие пациента с БА, должны продолжать придерживаться оптимальной ежедневной базисной терапии БА или лечения ее обострения в соответствии с действующими подходами [6, 29, 31, 40]. Не следует отменять ингаляционную терапию БА при COVID-19, в том числе во время госпитализации, без ее соответствующей Федеральным клиническим рекомендациям замены.

Рекомендуемое отношение к ингаляционной терапии и спирометрии в период распространения/эпидемии опасной респираторной инфекции

Еще в марте 2020 г. эксперты международного комитета GINA сформулировали ряд рекомендаций, касающихся ингаляционной терапии в период эпидемии COVID-19 [29, 31]. Эти принципиальные аспекты и все меры профилактики при работе с инфекцией II класса опасности необходимо обязательно соблюдать для снижения риска инфицирования пациентов, медицинских и других работников учреждений.

1. Избегайте применения небулайзеров, где это возможно:

— небулайзеры увеличивают риск распространения вируса среди других пациентов и среди медицинских работников;

— применение дозированного аэрозольного ингалятора через спейсер является предпочтительным лечением при тяжелых обострениях, при необходимости используйте мундштук или плотно прилегающую маску.

2. Избегайте спирометрии у пациентов с подтвержденным/подозреваемым COVID-19:

— спирометрия может распространять вирусные частицы и подвергать персонал и пациентов риску заражения;

— до тех пор, пока идет распространение вирусной инфекции в вашем регионе, откладывайте спирометрию и измерение пиковой скорости выдоха (пикфлоуметрию) в медицинских учреждениях, если в этом нет острой необходимости;

— соблюдайте меры предосторожности при контакте с респираторным секретом.

3. Следуйте строгим правилам инфекционного контроля, если необходимы процедуры, генерирующие аэрозоль:

— ингаляции, оксигенотерапия (в том числе через нос), индукция мокроты, ручная вентиляция, неинвазивная вентиляция и интубация;

— необходимо помнить, что использование небулайзерной терапии, высокопоточной оксигенотерапии и неинвазивной вентиляции легких (НИВЛ) повышает аэрозолизацию SARS-CoV-2, увеличивая риск заражения медперсонала [42];

— при использовании небулайзерной терапии, НИВЛ медицинские работники, находящиеся в палате или в комнате больного, должны носить средства индивидуальной защиты. НИВЛ должна проводится с вирусными фильтрами. Стоит отметить, что НИВЛ является важным аспектом лечения острой дыхательной недостаточности и ассоциирована со снижением смертности при обострении ХОБЛ [43].

Заключение

В период пандемии COVID-19 больные БА нуждаются в пристальном врачебном внимании, тщательном контроле симптомов заболевания и профилактике новой коронавирусной инфекции. Особенное внимание следует уделять пациентам с БА тяжелого течения, принимающим оральные ГКС в качестве препарата базисной терапии, из-за риска неблагоприятного исхода в случае COVID-19. Пациентов с БА, заболевших COVID-19, следует продолжать лечить базисными ингаляционными препаратами или назначить оптимальную терапию обострения астмы, если оно возникло.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.