Введение

На сегодняшний день не вызывает сомнений тот факт, что неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является многофакторным заболеванием, ассоциированным с нарушением обмена жиров и углеводов [1, 2]. Определенную роль в патогенезе НАЖБП отводят характеру питания (с преобладанием насыщенных жиров и высоким содержанием фруктозы), а также малоподвижному образу жизни. Благодаря использованию различных методов обследования пациентов с НАЖБП в рамках крупных популяционных исследований, в частности ультразвукового исследования (УЗИ), биоимпедансометрии, двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA), компьютерной томографии (КТ) [3—5], удалось установить, что зачастую у пациентов с НАЖБП, несмотря на избыточную массу тела или ожирение, определяется саркопения, т.е. состояние, которое характеризуется потерей скелетной мышечной массы, силы и снижением физического функционирования [6, 7]. Такой феномен получил название «саркопеническое ожирение».

Механизмы взаимосвязи между саркопенией и НАЖБП полностью неясны, однако их существование не вызывает сомнения, поскольку скелетные мышцы играют ключевую роль в обмене энергии в организме человека. Считается, что в основе развития НАЖБП и саркопении лежат некоторые общие патофизиологические процессы, в частности, инсулинорезистентность и хроническое системное воспаление [8, 9], а также дефицит витамина D, изменение регуляторного влияния адипонектина и миостатина, нарушение передачи сигнала по системе гормон роста/инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) и низкий уровень физической активности [8, 10]. Далее мы подробнее остановимся на обсуждении каждого из них.

Общие механизмы в развитии неалкогольной жировой болезни печени и саркопении

Инсулинорезистентность

Хорошо известны изменения, происходящие при инсулинорезистентности в печени, к ним относятся нарушение регуляции глюконеогенеза, уменьшение синтеза гликогена, увеличение захвата свободных жирных кислот гепатоцитами и стимуляция липогенеза, нарушение транспорта триглицеридов и угнетение процессов бета-окисления жирных кислот [4]. Активация глюконеогенеза в условиях инсулинорезистентности ведет к уменьшению массы и снижению функциональной активности скелетных мышц посредством активации аутофагии, протеолиза и дисфункции митохондрий (рис. 1) [11]. Кроме того, установлено, что инсулинорезистентность сама по себе может являться одним из факторов, способствующих развитию саркопении с возрастом.

Саркопения зачастую характеризуется также наличием миостеатоза, состояния, которое определяют как инфильтрацию мышц жировой тканью. Миостеатоз наряду с уменьшением массы скелетных мышц может способствовать усугублению инсулинорезистентности и уменьшению энерготрат, что ведет к персистенции и прогрессированию изменений в печени при НАЖБП [10, 12].

Рис. 1. Механизмы потери мышечной массы при инсулинорезистентности (адаптировано из [11]).

Инсулинорезистентность сопряжена с активацией аутофагии, разрушением белка в мышцах и дисфункцией митохондрий (сплошные линии). Эти процессы неминуемо ведут к уменьшению мышечной массы и/или силы. Потеря мышечной массы и силы, в свою очередь, служит причиной уменьшения площади поверхности, через которую осуществляется транспорт глюкозы, и усугублению инсулинорезистентности (пунктирная линия). Прогрессирование дисфункции митохондрий также способствует нарастанию выраженности инсулинорезистентности (пунктирная линия). Таким образом, замыкается порочный круг, в котором инсулинорезистентность и потеря мышечной массы и/или силы взаимно отягощают друг друга.

Хроническое воспаление

Хроническое воспаление и оксидативный стресс являются важными компонентами патогенеза НАЖБП. Свободные радикалы кислорода, образующиеся в результате активации процессов окисления жирных кислот, участвуют в реакциях перекисного окисления липидов и стимулируют образование провоспалительных цитокинов [4]. Таким образом, хроническое воспаление оказывает прямое повреждающее действие на печень и способствует прогрессированию фиброза. Кроме того, провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), и трансформирующий фактор роста бета (ТФР-β), стимулируют катаболизм белка в мышцах, что ведет к уменьшению мышечной массы и развитию саркопении [10].

Для пациентов с саркопенией характерно повышение уровня C-реактивного белка (СРБ) в крови, что отражает наличие у них хронического воспаления [12]. Наиболее сильная взаимосвязь между саркопенией и уровнем СРБ была выявлена у женщин моложе 60 лет, имеющих избыточную массу тела [13]. Также установлено, что уровень СРБ коррелирует с наличием стеатоза печени [4]. Таким образом, хроническое воспаление является еще одним связующим звеном между саркопенией и НАЖБП.

Миокины

К миокинам, секретируемым скелетными мышцами, относятся иризин (гормон, выработка которого увеличивается при физической нагрузке), интерлейкин-6, миостатин и адипонектин. Они участвуют в регуляции обмена глюкозы и жирных кислот в печени [12].

Миостатин, член суперсемейства ТФР-β, является ингибитором синтеза белка и регенерации клеток. Миостатин активирует два основных пути протеолиза в скелетных мышцах: 1) убиквитин-протеасомную систему деградации белков, 2) протеолиз вследствие аутофагии [10]. Установлено, что рецептор миостатина обнаруживается в звездчатых клетках печени. В исследованиях на мышах было показано, что угнетение эффектов миостатина не только способствует увеличению мышечной массы, но и защищает животных от развития стеатоза печени, а также повышает чувствительность тканей к инсулину [14].

Адипонектин представляет собой гормон, который синтезируется и секретируется белой жировой тканью. При ожирении уровень адипонектина снижается. Известно, что благодаря взаимодействию адипонектина с рецепторами в мышечной ткани осуществляется регуляция сигнальных путей, активируемых инсулином, повышается чувствительность тканей к инсулину, а также интенсифицируются процессы окисления жирных кислот. Ввиду отсутствия четких доказательств, до настоящего времени остается неизвестным, существует ли перекрестное взаимодействие между адипонектином и миостатином, или эти медиаторы оказывает свое влияние независимо друг от друга [15].

Если учесть, что миостатин способствует увеличению массы жировой ткани, а это, как известно, ведет к уменьшению секреции адипонектина, можно предположить, что нарушения в системе «печень—скелетные мышцы—жировая ткань» берут свое начало в скелетных мышцах, а изменения со стороны печени и жировой ткани являются лишь следствием этих процессов. В то же время нельзя исключить и обратную ситуацию, при которой стеатоз печени является причиной увеличения выработки миостатина в мышцах, что влечет за собой развитие саркопении. Миостатин, в свою очередь, стимулирует синтез компонентов межклеточного матрикса звездчатыми клетками и развитие фиброза печени (рис. 2) [14].

Рис. 2. Патогенез НАЖБП с точки зрения центральной роли миокинов, в частности, миостатина, и взаимодействия миокинов с адипокинами (адипонектином) (адаптировано из [14]).

Описание в тексте.

Интерлейкин-6 регулирует процессы окисления жирных кислот посредством сигнального пути с участием АМФ-зависимой протеинкиназы. Кроме того, было показано, что нарушение образования других миокинов, задействованных в регуляции обмена жиров и углеводов, а именно мионектина и иризина, или работы сигнальных путей, в которых участвуют эти миокины, может способствовать развитию инсулинорезистентности и стеатоза печени [16, 17].

В покое скелетные мышцы обеспечивают поддержание основного обмена на определенном уровне, а при физической нагрузке являются ключевой структурой, обеспечивающей затраты энергии [4]. Установлено, что по мере уменьшения массы и ухудшения качества скелетных мышц возникает дисфункция митохондрий. Однако влияет ли нарушение обмена энергии в мышцах на возникновение и прогрессирование стеатоза печени, остается неизвестным. В то же время, принимая во внимание положительное влияние физической активности на НАЖБП и другие метаболические нарушения, устранение или уменьшение дисфункции митохондрий в клетках скелетных мышц может служить еще одной возможной мишенью для действия разрабатываемых лекарственных средств.

Дефицит витамина D

Согласно данным метаанализа [18], у пациентов с НАЖБП отмечается уменьшение концентрации витамина D в сыворотке крови. Показано, что даже при отсутствии изменений активности печеночных ферментов в сыворотке крови снижение уровня витамина D в значительной степени ассоциировано с развитием НАЖБП. Причем эта взаимосвязь не зависит от того, имеются ли у пациента метаболический синдром, сахарный диабет или инсулинорезистентность [8, 19]. Более того, известно, что витамин D угнетает синтез м-РНК белка, связывающегося с регуляторным элементом стеролов 1, и экспрессию регулируемых этим белком генов, ответственных за синтез ацетил-КоА-карбоксилазы и синтазы жирных кислот, которые участвуют в процессах липогенеза. В то же время витамин D активирует синтез альфа-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом, и экспрессию регулируемых им генов, продукты которых необходимы для осуществления бета-окисления жирных кислот [8]. Таким образом, дефицит витамина D способствует поддержанию нарушений липидного обмена, которые наблюдаются при НАЖБП: преобладанию процессов синтеза жирных кислот над процессами их окисления.

В пользу взаимосвязи НАЖБП и дефицита витамина D свидетельствуют и результаты экспериментальных исследований. В частности, в исследовании на крысах с ожирением было показано, что дефицит витамина D способствует усугублению течения НАЖБП за счет активации Toll-подобных рецепторов в печени [20]. Данные другого исследования на мышах, «нокаутных» по гену рецептора витамина D, свидетельствуют о спонтанном развитии стеатоза у таких животных [21].

Связь саркопении и дефицита витамина D была подтверждена результатами исследования D. Scott и соавт. (2010) [22], которые показали, что витамин D необходим для сохранения и поддержания мышечной функции и массы. Доказано, что более низкие уровни витамина D способствуют увеличению риска саркопении у пожилых лиц обоего пола. Витамин D принимает участие в пролиферации и дифференцировке миобластов, образовании и увеличении массы скелетных мышц, а также в развитии воспаления в скелетных мышцах. Такие эффекты реализуются посредством связывания витамина D с его рецептором, который относится к суперсемейству ядерных рецепторов стероидных гормонов и является фактором транскрипции, активируемым лигандами. Применение препаратов витамина D способствует увеличению экспрессии рецептора витамина D в скелетных мышцах и препятствует развитию саркопении [8].

Гормон роста и система гормон роста/инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1)

Секреция гормона роста приходится в основном на периоды сна (в начале медленной фазы сна) и в меньшей степени происходит после приема пищи. Гормон роста обладает анаболическим и липолитическим действием. Эти эффекты реализуются благодаря ИФР-1, основным местом образования которого является печень. После наступления 30-летнего возраста секреция гормона роста постепенно уменьшается, примерно на 1% в год. Увеличение содержания жира в организме, наряду с увеличением концентрации свободных жирных кислот в крови, ведут к дополнительному уменьшению синтеза гормона роста и содержания ИФР-1 в плазме крови, что, в свою очередь, сопровождается уменьшением массы и силы скелетных мышц, уменьшением синтеза белка и способствует гибели клеток [11].

Было показано, что назначение препаратов гормона роста взрослым пациентам с гипопитуитаризмом и недостаточностью гормона роста способствует улучшению состава тела и увеличению тощей массы [23]. Авторы систематического обзора отметили, что у пациентов, получавших гормон роста, наблюдалось статистически значимое уменьшение жировой массы (–2,08 кг; 95% ДИ от –1,35 до –2,80 кг) и увеличение тощей массы (+2,13 кг; 95% ДИ от 1,32 до 2,94 кг). Однако при сравнении этих данных с данными пациентов, получавших плацебо, или пациентов, занимавшихся физической нагрузкой, изменения общей массы тела не были зарегистрированы [24].

Основным медиатором анаболических и митогенных эффектов гормона роста в периферических тканях служит ИФР-1. Он обладает пара- и аутокринным действием и стимулирует пролиферацию и регенерацию клеток, а также угнетает процесс апоптоза. Более 90% циркулирующего в системном кровотоке ИФР-1 образуется в печени; его продукция регулируется гормоном роста по принципу положительной обратной связи. В свою очередь, ИФР-1 влияет на синтез гормона роста по механизму отрицательной обратной связи [25].

ИФР-1 обладает мощным антифибротическим действием, которое реализуется через систему гормон роста/ИФР-1 напрямую и опосредованно за счет регуляции гепатопротективных и профиброгенных факторов [6, 26]. В исследованиях на животных моделях было показано, что при повышении уровня ИФР-1 выраженность повреждения печени под действием ишемии/реперфузии может уменьшаться [27].

Низкий уровень физической активности

Первый этап в лечении как НАЖБП, так и саркопении, состоит в изменении образа жизни и включает расширение физической активности. Доказано, что степень снижения массы тела прямо пропорциональна степени улучшения гистологических изменений в печени при НАЖБП. Так, для того чтобы уменьшить выраженность стеатоза, долькового воспаления и баллонной дистрофии, требуется снизить массу тела как минимум на 7—10% от исходной [1]. Однако следует помнить о том, что в процессе снижения массы тела необходимо обеспечить сохранение мышечной массы, что возможно посредством сокращения употребления жира и фруктозы и употребления достаточного количества белка [28].

В исследованиях с участием пациентов в возрасте 60—80 лет с ожирением было установлено, что самыми эффективными в отношении снижения массы тела, набора мышечной массы и увеличения мышечной силы, а также повышения чувствительности тканей к инсулину являются комбинации упражнений с возрастающим сопротивлением и аэробных физических нагрузок. Считается, что упражнения с сопротивлением являются эффективными для предупреждения потери мышечной массы, а также безопасными даже у лиц пожилого возраста (средний возраст 87 лет) и ослабленных пациентов, вероятно, благодаря дополнительным механизмам: угнетению апоптоза в скелетных мышцах и улучшению функции митохондрий. Установлено, что и у пожилых лиц, и у молодых нетренированных взрослых упражнения на сопротивление способствуют увеличению размера мышечных волокон в равной степени [11].

Способность инсулина стимулировать опосредуемый GLUT4 (транспортер глюкозы 4-го типа) транспорт глюкозы в клетки скелетных мышц существенно возрастает после физической нагрузки. Кроме того, физическая нагрузка может активировать встраивание GLUT4 в мембрану клеток скелетной мускулатуры по механизму, который не зависит от действия инсулина (вероятно, за счет непосредственного влияния на сигнальный путь инсулина) [28, 29].

Одновременно повышение сократительной активности способствует трансформации фенотипа мышечных волокон с увеличением числа мышечных волокон окислительного типа, стимулирует экспрессию коактиватора 1-альфа гамма-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (PGC-1α), биосинтез митохондрий и синтез белка в мышцах, что может сопровождаться уменьшением выраженности воспаления и оксидативного стресса [30]. Физическая нагрузка также вызывает активацию клеток-сателлитов, которые обеспечивают регенерацию мышечных волокон [31].

Вероятно, диета с высоким содержанием белка (25—30% и более от суточной калорийности рациона), даже при отсутствии нагрузок с сопротивлением, может стимулировать синтез белка в мышцах. Согласно результатам предварительных исследований с участием пожилых мужчин и женщин с саркопенией, добавление в рацион питания эссенциальных аминокислот в дозировке 16 г/сут (перорально) сопровождалось увеличением тощей массы через 6 мес и ее последующим нарастанием к 18 мес, что сочеталось с увеличением чувствительности тканей к инсулину [32].

Заключение

Таким образом, и саркопения, и НАЖБП являются многофакторными состояниями с общими механизмами развития, которые при сочетании способны отягощать течение друг друга.

Обследование пациентов с НАЖБП с целью выявления саркопении и ее коррекции позволит дополнительно воздействовать на механизмы патогенеза НАЖБП с целью улучшения прогноза пациентов.

Факт взаимосвязи саркопении и НАЖБП позволяет расширить круг возможных мишеней терапии НАЖБП, речь идет, например, о миокинах, секретируемых скелетными мышцами и обладающих комплексным влиянием на обмен глюкозы и жирных кислот в организме. Это представляется актуальным, поскольку в настоящее время эффективные медикаментозные подходы к лечению НАЖБП не разработаны, выбор препаратов ограничен, а частота ответа на экспериментальные варианты терапии является небольшой и не превышает 30%.

Участие авторов: концепция — А.Ф. Шептулина, О.М. Драпкина; сбор и обработка материала — А.Ф. Шептулина, О.Н. Джиоева; написание текста, оформление рисунков — А.Ф. Шептулина; редактирование текста — О.Н. Джиоева, О.М. Драпкина.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.