Acute coronary syndrome in diabetes mellitus: features of pathogenesis, course and therapy

Kokozheva M.A.; Mardanov B.U.; Mamedov M.N.

doi:https://doi.org/10.17116/profmed20212402189

Введение

Несмотря на значительные достижения современной кардиологии и фармакологии, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) по-прежнему являются основной причиной летальности и инвалидизации в мире. По числу больных ССЗ и по вкладу их в смертность среди всего населения Россия находится на лидирующих позициях [1]. Так, по данным Федеральной службы государственной статистики, по итогам 2019 г. в Российской Федерации (РФ) от болезней системы кровообращения умерли свыше 841 тыс. человек [2].

Острый коронарный синдром (ОКС) является одним из часто встречаемых проявлений ишемической болезни сердца (ИБС) и представляет собой группу клинических признаков или симптомов, позволяющих заподозрить инфаркт миокарда (ИМ) или нестабильную стенокардию (НС). Патогенетически в основе развития ОКС лежит острая ишемия миокарда в результате нарушения коронарного кровотока. При этом данное состояние может быть обусловлено как атеротромбозом, так и коронароспазмом, а также системными причинами (гипертония, анемия). В России ежегодно регистрируется в среднем 520 тыс. случаев ОКС, из них 36,4% составляют ИМ и 63,6% — НС [3]. Смертность от ОКС также остается высокой — например, в 2014 г. в РФ от ИМ скончались около 64 тыс. человек [4].

Вместе с тем в последние годы наблюдается неуклонный рост случаев сахарного диабета (СД). СД на сегодняшний день рассматривается как социальное заболевание, характерной особенностью которого является частая распространенность макро- и микроциркуляторных осложнений. При этом СД является одном из основных факторов риска ИБС. Кроме того, доказано негативное влияние нарушений углеводного обмена на течение самой ИБС. Так, в исследовании D. Prakash и соавт. [5] было продемонстрировано наличие прямой взаимосвязи между гипергликемией и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний. Оказалось, что больные СД с высокими значениями гликемии натощак имели риск сердечно-сосудистой смертности практически в 5 раз выше, чем пациенты с нормальным или корригированным уровнем глюкозы крови.

Согласно данным Международной ассоциации диабета (МФД; International Diabetes Federation — IDF), к 2017 г. у 425 млн человек был выявлен СД, подавляющее большинство случаев пришлось на СД 2-го типа (СД2). Еще у примерно 318 млн определялись предшествующие диабету состояния, такие как гипергликемия натощак, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), диабет при беременности и состояние инсулинорезистентности. При этом прогнозируется, что заболеваемость СД будет неуклонно прогрессировать с достижением показателя около 552 млн человек к 2030 г. [6].

У больных СД чаще отмечаются характерные для этого заболевания сопутствующие поражения внутренних органов, что обусловливает более частое развитие осложнений, в том числе контрастиндуцированной нефропатии, и должно учитываться при выборе лечебной тактики. Свойственная для больных диабетом сниженная болевая чувствительность приводит к тому, что у них, по сравнению с больными без диабета, чаще встречаются безболевые и малосимптомные формы ОКС, что способствует более поздней диагностике и запоздалому началу лечения [7]. С другой стороны, все шире внедряются эндоваскулярные методы оказания помощи больным с ОКС, что также влияет на течение последующего ИМ.

Вместе с тем у больных с СД, помимо контроля гипергликемии, необходимо с особой тщательностью контролировать обратное состояние — гипогликемию. Существуют исследования, которые подчеркивают клиническую и прогностическую значимость обратного состояния, а именно — гипогликемии, у пациентов с СД и острым повреждением миокарда. Так, известно, что гипогликемические состояния ведут к развитию гиперкатехоламинемии, которая вызывает повреждение миокарда в большей степени, чем гипергликемия [7].

Вышесказанное определяет необходимость продолжения исследований, направленных на выявление особенностей течения ИМ в зависимости от наличия нарушений углеводного обмена для последующей оптимизации профилактики ранних осложнений.

Особенности течения ОКС у больных СД2

Результаты исследований, посвященных проблеме изучения клинических особенностей ОКС и ИМ на фоне СД, доказывают наличие взаимосвязи между течением и исходом острых форм ИБС, а также выраженностью гипергликемии.

Метаанализ ряда проспективных когортных исследований T. Davis и соавт. [8] выявил значимо высокий показатель смертности больных при наличии СД по сравнению с пациентами без диабета. E. Selvin и соавт. [7] изучали влияние СД на развитие так называемого «субклинического» ишемического повреждения миокарда. Выводы делались на основании повторного определения титров тропонина. Авторы проанализировали данные около 10 тыс. пациентов, включенных в исследование ARIC, без документированной и установленной ИБС. В исследование были включены как больные СД, так и пациенты без диабета. Результаты показали, что у 11% больных СД в последующие 6 лет наблюдения отмечался рост концентраций тропонина Т. Данная тенденция сопровождалась превалированием частоты развития сердечной недостаточности, ИБС и смертности. Влияние гипергликемии на исходы ОКС продемонстрировано в многоцентровом исследовании VALIANT. Пациенты с ИМ были рандомизированы в группы в зависимости от наличия сопутствующего СД. По результатам исследования у больных с ИМ и СД исходы заболевания оказались достоверно хуже, чем у пациентов без диабета [9]. Результаты ретроспективного когортного исследования Cooperative Cardiovascular Project [10], где изучалась 30-дневная и 12-месячная летальность больных с острым ИМ и диабетом, показали достоверное превалирование частоты развития обеих конечных точек у больных, страдающих СД, в сравнении с пациентами без диабета. Интересным представляется тот факт, что показатель смертности от ИМ больных СД, находившихся на терапии инсулином, оказался выше, чем в группе больных, которые контролировали гликемию пероральными сахароснижающими препаратами. Аналогичные данные, касающиеся выбора медикаментозной тактики контроля гликемии в первые сутки ИМ, получены в другом исследовании с включением около 6 тыс. больных как с СД, так и без него. Продемонстрировано, что длительные инфузии инсулина в первые сутки госпитализации оказывали положительный эффект в отношении выживаемости только в группе пациентов с ИМ с подъемом ST (ИМпST) и не выявленным ранее СД. Использование подобной тактики контроля гликемии у пациентов с ИМпST и установленным СД не имело преимущества в сравнении с общепринятыми способами медикаментозного контроля. При этом применение внутривенных инфузий инсулина у больных с ИМ без подъема ST (ИМбпST), наоборот, снижало их выживаемость вне зависимости от наличия либо отсутствия СД [11].

Влияние СД на прогноз ОКС

В рамках приведенного выше исследования Cooperative Cardiovascular Project анализировался прогноз пациентов с ИМ с СД и без него в зависимости от уровня глюкозы крови. Отмечено, что 30-дневная смертность больных СД с гликемией свыше 13 ммоль/л оказалась на 15% ниже, чем в группе пациентов с выраженной гипергликемией при поступлении, но без установленного ранее СД. Помимо этого многофакторный анализ выявил, что показатель смертности для больных без диагностированного ранее СД повышался практически для всех значений гипергликемии, в то время как в группе больных с установленным СД — только при значениях 13 ммоль/л и выше. Межгрупповых различий в показателях одногодичной смертности не выявлено [10]. Значения гликемии при поступлении выделены в качестве независимого предиктора смерти больных с ОКС по результатам проведенного голландскими учеными исследования. Было показано, что увеличение концентрации сахара в крови на 1 ммоль/л (при исходных значениях выше 9 ммоль/л) способствует увеличению риска смерти на 10%. При этом показатели 30-дневной летальности среди больных СД и пациентов без диабета составили 16% и 5% соответственно [12].

Влияние СД на отдаленный прогноз больных, перенесших ИМ, изучалось в другом проспективном исследовании. Были изучены данные около 2000 больных, госпитализированных с ОКС, из которых у ¹/₅ имел место установленный ранее СД. Результаты показали, что 320 (17%) больных умерли в течение среднесрочного периода наблюдения (3,7 года), при этом наличие сопутствующего СД способствовало достоверному увеличению риска развития летальных исходов. Прогностическая значимость СД не зависела от курения, возраста, проведения тромболизиса, вида гипогликемической терапии, однако риск смерти, ассоциированный с диабетом, оказался достоверно выше у лиц женского пола [13].

Патогенез острых ишемических событий у больных СД

Патогенетические механизмы развития ИБС и прогрессирования при СД многообразны. Основными общепринятыми факторами считаются изменения сосудистой стенки в результате метаболических сдвигов (гипергликемия и дислипидемия) — дисфункция эндотелия, а также системное воспаление и гиперкоагуляция (см. рисунок). Указанные изменения возникают не только в зоне пораженной артерии при ОКС, а также и во всем миокарде, обусловливая меньший коронарный резерв за счет сочетания микроангиопатии и мультисосудистого поражения дистального коронарного русла, уменьшающих коллатеральный кровоток при СД2 [12].

Рис. Патогенез прогрессирования атеросклероза при СД.

Fig. Pathogenesis of atherosclerosis progression in diabetes.

СД также способствует прогрессированию систолической дисфункции миокарда левого желудочка (ЛЖ). Сердечная недостаточность при ИБС и СД возникает не только в связи с атеросклерозом коронарных артерий и развитием фиброза, но и вследствие развития специфического поражения миокарда, так называемой «диабетической» кардиомиопатии. При этом данная кардиомиопатия характеризуется нарушением как диастолической, так и систолической функции миокарда ЛЖ [13].

Повреждающее действии гипергликемии на эндотелиальную функцию, развитие коллатерального кровообращения, а также повышение микроваскулярной дисфункции доказано в экспериментальных исследованиях. Кроме того, острая гипергликемия способна потенцировать коагуляционные механизмы, результатом которых может являться повышенный риск атеротромбоза. Группой американских исследователей на культуре клеток пупочной вены экспериментально доказано, что острая гипергликемия может служить пусковым фактором процесса апоптоза. В дальнейшем авторы доказали свою гипотезу и на моделях мышей с искусственно вызванным СД [14].

Обратное состояние — гипогликемия также обладает неблагоприятным эффектом на течение ОКС у больных СД, проявляющимся нарушениями ритма сердца, в том числе фатальными [7]. Негативное влияние выраженной, особенно ятрогенной, гипогликемии на сократительную способность миокарда было отмечено при введении неадекватных доз инсулина во время инсулинотерапии больным СД [15]. Существующий диссонанс в вопросах о возможных механизмах влияния гипер- и гипогликемии на течение ИМ у больных СД поддерживает интерес исследователей к дальнейшему изучению данного вопроса.

Современные принципы лечения ОКС

Целью лечения больных с ОКС является восстановление кровотока в коронарной артерии. К методам лечения ОКС относятся фибринолитическая терапия, проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), коронарного шунтирования (КШ). При этом хирургическая реваскуляризация (ЧКВ, КШ) занимает основное место в лечении ОКС. В связи с этим одним из главных принципов оказания помощи больным с ОКС является доставка их в круглосуточные центры с эндоваскулярной службой. Предпочтительно первичное ЧКВ со стентированием инфарктсвязанной артерии в первые 12 ч от начала заболевания. У больных с ОКС без подъема сегмента ST (ОКСбпSТ) на электрокардиограмме для принятия решения о проведении эндоваскулярного вмешательства оценивают риск летального исхода (шкала GRACE) [16].

По данным многочисленных исследований, число пациентов с СД в когорте нуждающихся в реваскуляризации велико. Среди пациентов, подвергшихся ЧКВ, доля больных диабетом значительно варьирует: от 25—30% в исследованиях DES LATE, ISAR SAFE, RESET, SECURITY до 35—39% в исследованиях EXCELLENT, OPTIMIZE, ITALIC, ARCTIC-Interruption, CathPCI Registry [17—19]. В российском исследовании, включающем больных, подвергшихся ЧКВ при ИМпST, в группе пациентов старше 65 лет имели диабет 29%, в группе младше 65 лет — 19,1% [20]. По данным отечественного регистра РЕКОРД, доля пациентов с СД среди подвергшихся ЧКВ составила 22,4% [21]. Эффективность ЧКВ в лечении этой категории пациентов доказана большим количеством рандомизированных и наблюдательных исследований [22—24].

Следует отметить, что лечение ОКС у больных СД носит комплексный характер — оно включает не только интервенционное вмешательство или реваскуляризацию, но и медикаментозную коррекцию. При этом при ОКС и СД инвазивная стратегия ведения больных считается более предпочтительной [25]. К ней относятся антитромбоцитарные препараты, раннее начало применения статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или сартанов, бета-блокаторов, блокаторов минералокортикоидных рецепторов при отсутствии противопоказаний для каждого из них [16].

Цель антиишемического лечения — уменьшить потребность миокарда в кислороде и/или увеличить доставку кислорода к миокарду. Этого можно добиться за счет уменьшения частоты сердечных сокращений (ЧСС), нормализации артериального давления (АД), уменьшения преднагрузки и снижения сократимости миокарда, а также поддержания достаточного насыщения артериальной крови кислородом и коронарной дилатации.

Бета-адреноблокаторы способствуют уменьшению ишемии миокарда за счет устранения влияния катехоламинов на сердце, снижения ЧСС, АД и сократимости миокарда. Бета-адреноблокаторы при раннем использовании улучшают прогноз при ОКС, включая ОКСбпST, кроме больных с высоким риском развития кардиогенного шока. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (ЕОК), как можно более раннее назначение бета-блокаторов показано всем гемодинамически стабильным пациентам, подвергающимся первичному ЧКВ [26]. В то же время известно, что при лечении больных СД, принимающих бета-блокаторы, следует быть готовым к более частому развитию гипогликемических состояний. Так, в исследовании ACCORD применение бета-блокаторов у больных СД ассоциировалось с увеличением риска развития сердечно-сосудистых событий и гипогликемии [27]. Тем не менее положительные эффекты бета-адреноблокаторов на течение и прогноз ОКС кратно превышают возможное негативное влияние на гликемический статус. С целью уменьшения указанных побочных действий у больных с ИМ рекомендуется назначение таких препаратов этого класса, которые улучшают чувствительность тканей к инсулину и не оказывают отрицательного влияния на гликемический профиль: карведилола, лабеталола, небиволола [28].

Блокаторы кальциевых каналов (БКК). Метаанализ последних крупных исследований не показал положительного влияния раннего назначения антагонистов кальция при ОКС с подъемом сегмента ST (ОКСпSТ) на прогноз и течение заболевания, с тенденцией к более высокой смертности у пациентов, получавших недигидропиридиновые БКК [26]. Таким образом, рутинное применение антагонистов кальция в остром периоде не рекомендовано. Узкий спектр показаний к применению БКК при ОКСбпST включает больных с сохраняющейся или возобновляющейся ишемией миокарда, когда бета-адреноблокаторы недостаточно эффективны, противопоказаны или дают неприемлемые побочные эффекты.

При наличии показаний у больных диабетом БКК имеют ряд преимуществ: метаболическую нейтральность, прямой вазодилатирующий эффект (что позволяет купировать симптомы стенокардии), а также умеренное натрийуретическое действие [29].

Прием ингибиторов АПФ следует продолжить либо начать и продолжать неопределенно долго при остром ИМ, сочетающемся с СН, у больных с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ <40%, АГ, СД или стабильным хроническим заболеванием почек (при отсутствии противопоказаний).

При непереносимости ингибиторов АПФ у пациентов с СН или ИМ и ФВ ЛЖ <40% рекомендуются блокаторы рецептора ангиотензина (класс I, уровень А). Блокаторы рецептора ангиотензина могут применяться и у более широкого круга больных, которые не переносят ингибиторы АПФ.

У больных с ИМ при ФВ ЛЖ ≤40% в сочетании с СН или СД, не имеющих существенного снижения функции почек (уровень креатинина в крови менее 138 мкмоль/л у мужчин или менее 110 мкмоль/л у женщин) и гиперкалиемии (уровень калия в крови более 5,0 ммоль/л), в добавление к терапевтическим дозам ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов показано использование блокатора рецепторов альдостерона (предпочтительно эплеренона).

Антитромбоцитарные препараты эффективны в отношении ишемических событий как в остром периоде, так и при вторичной профилактике острой ишемии. Несмотря на то что пациенты с СД имеют более высокий риск смерти и осложнений (включая повторную реваскуляризацию после ЧКВ), выбор антитромбоцитарной терапии и реперфузионной стратегии для них такой же, что и у пациентов без диабета. Что касается антиагрегантных препаратов, то прасугрел и тикагрелор демонстрируют преимущество по снижению сердечно-сосудистого риска по сравнению с клопидогрелем у пациентов с диабетом [26].

Сахароснижающая терапия у больных с ОКС

Гипергликемия при ОКС нередко возникает и у больных без известного СД в анамнезе. Это могут быть как впервые возникшие нарушения углеводного обмена, так и реактивная преходящая гипергликемия. Нередко диагноз СД ставится впервые только при обследовании по поводу острого ИМ в палате интенсивной терапии сосудистого центра.

В настоящее время особой проблемой остается определение целевых уровней гликемии и сроков их достижения, а также выбор эффективных сахароснижающих препаратов. При этом у последних, кроме основного действия на коррекцию гипергликемии, крайне важно оценить также кардиобезопасность [30]. Согласно рекомендациям ЕОК, у пациентов с ИМпST показан динамический контроль уровня гликемии. В острой фазе необходимо поддерживать допустимый уровень гипергликемии (уровень глюкозы в крови менее 11,0 ммоль/л или 200 мг/дл), но крайне важно избегать гипогликемии [26]. У пациентов с ОКСбпST сахароснижающая терапия должна быть рассмотрена при значениях гликемии выше 10 ммоль/л [25].

Инсулинотерапия. Центральным вопросом является инсулинотерапия, ее обоснованность и сравнительная эффективность с пероральными сахароснижающими препаратами (ПСП) при ОКС, поскольку стереотипно большинство кардиологов считают, что при ОКС сахароснижающая терапия должна быть представлена предпочтительно инсулинами. Влияние инсулинотерапии в остром периоде ИМ на прогноз больных на фоне СД изучалось в рандомизированном клиническом исследовании DIGAMI 1 (наблюдение свыше 3—4 лет). Инсулиноглюкозная смесь (ИГС) вводилась в течение первых суток ИМ, далее пациентов переводили на подкожные инъекции инсулина короткого действия каждые 6 ч в течение 3 мес. Был сделан вывод, что инфузия ИГС в сочетании с последующим интенсивным применением подкожных инъекций инсулина при ИМ у больных СД2 улучшает их выживаемость в течение первого года после острого очагового поражения миокарда. Однако следующее исследование DIGAMI-2 не подтвердило предположение о том, что начатое в остром периоде ИМ длительное интенсивное лечение инсулином улучшает выживаемость больных СД2 и не снижает частоту повторных ИМ. Подобный отрицательный результат, возможно, может быть объяснен тем фактом, что в группе интенсивной терапии не были достигнуты целевые значения гликемии [31].

Обсуждается вопрос как о кардиопротективном, так и, возможно, негативном влиянии инсулина на миокард. Высказано мнение о способности инсулина оказывать кардиопротективное действие, независимое от функции и состояния ионных каналов кардиомиоцитов. Патогенетически инсулин способен уменьшать степень ишемических изменений в миокарде за счет сдвига процессов метаболизма от анаэробного к аэробному. Введение инсулина также уменьшает внеклеточное выделение молочной кислоты после реперфузии. В эксперименте получены доказательства реализации кардиозащитного эффекта за счет уменьшения вызванного ишемией/реперфузией апоптоза при СД [32]. В то же время данные крупного шведского регистра ангиографических исследований и ангиопластики подвергают определенным сомнениям кардиопротективную роль инсулина в реальной клинической практике [33]. Скорректированный риск для комбинированных сердечно-сосудистых событий был выше у пациентов на инсулинотерапии по сравнению с пациентами без СД. У пациентов на инсулинотерапии в ближайшие 5 лет выявлен повышенный риск рестеноза, а также тромбоза стента. Эти результаты являются серьезным основанием для уточнения упомянутой выше позиции ESC и EASD (2013) о важности жесткого контроля гликемии с помощью инсулина у пациентов при кардиоваскулярном хирургическом вмешательстве [34]. В исследовании HEART2D сравнивались эффективность и безопасность «прандиальной» и «базальной» тактик инсулинотерапии у пациентов с СД и ИМ. Результаты показали, что применение коротких инсулинов способствовало снижению на 18% частоты нежелательной гипогликемии, при сопоставимом влиянии на прогноз [35].

Таким образом, в связи с отсутствием единого мнения по этому вопросу решение о назначении инсулина и схем терапии, по-видимому, должно приниматься ситуационно, исходя из конкретного клинического случая.

Препараты сульфонилмочевины (СМ). Механизм сахароснижающего эффекта препаратов СМ связан с блокированием калий-АТФ-зависимых каналов, расположенных не только в мембране β-клеток поджелудочной железы. С учетом особенностей связывания с рецепторами каналов препараты СМ могут проявлять определенные кардиальные эффекты [36]. Например, глибенкламид взаимодействует как с сарколеммальными, так и с митохондриальными рецепторами миокарда, тем самым блокируя механизм ишемического прекондиционирования [37]. Ввиду вышесказанного, он обладает более выраженным антиаритмическим эффектом по сравнению с гликлазидом [38]. Дискуссия в отношении выбора конкретного препарата СМ имеет серьезные основания в связи с отказом от целых подгрупп пероральных сахароснижающих препаратов (первой генерации СМ и бигуанидов: буформина и фенформина) именно по причине высокого кардиологического риска. Кроме того, у препаратов СМ даже с относительно низким риском гипогликемий, например гликлазида, развитие тяжелых гипогликемических эпизодов ассоциировано с достоверным повышением макрососудистых событий и смерти, что показало исследование ADVANCE [39]. Особую позицию занимает препарат СМ третьего поколения глимепирид с учетом его плейотропных эффектов: антиатерогенного действия, способности влиять на дисфункцию эндотелия и коагуляционный статус, отсутствия угнетения ишемического прекондицирования (большая селективность в отношении сарколеммальных К+-АТФ-каналов кардиомиоцитов), что обосновывает его выбор в терапии СД2 у пациентов с установленной ИБС [40]. Низкий риск гипогликемических состояний при терапии глимепиридом обусловлен невыраженной стимуляцией секреции инсулина, а также способностью корригировать инсулинорезистентность.

Метформин является препаратом первого выбора при лечении СД и по праву сохраняет лидирующие позиции в современных алгоритмах сахароснижающей терапии [41]. Данный факт обусловлен наличием целого ряда плейотропных эффектов препарата. В исследовании UKPDS на протяжении 10 лет проводился сравнительный анализ влияния на сердечно-сосудистый прогноз интенсивной сахароснижающей терапии (как инсулином так и ПСП) в сравнении со стандартным лечением (диетотерапия). Результаты UKPDS показали у больных СД2 снижение риска микрососудистых осложнений в группах интенсивного контроля гликемии по сравнению со стандартным лечением [42]. Так, риск ИМ в группе интенсивной сахароснижающей терапии был на 39% ниже, чем в группе пациентов, получавших только диетотерапию; риск развития ИМ, внезапной смерти, стенокардии, инсульта и периферических заболеваний снижался на 30%. Многочисленные данные свидетельствуют о низком риске развития лактатацидоза на фоне терапии метформином в сравнении с другими бигуанидами. Риск его развития минимален при четком соблюдении рекомендаций относительно имеющихся противопоказаний, особенно нарушений функции почек и гипоксии различного генеза. В то же время кардиопротективные эффекты метформина, в том числе влияние на снижение риска повторного ИМ, обосновывают интерес к исследованиям безопасности применения препарата при ОКС.

Ингибиторы дипептидазы-4 (иДПП-4, или глиптины). Необходимость минимизирования резких колебаний значений гликемии играет существенное значение в прогнозе больных с острым ИМ. Подобную цель можно достичь с помощью препаратов иДПП-4, которые обладают так называемым инкретиновым механизмом действия. В метаанализе результатов терапии инкретиновыми препаратами показан крайне низкий риск развития гипогликемий, практически не отличающийся от плацебо. Этот, по сути, класс-эффект обусловлен их глюкозозависимым действием, причем на секрецию как инсулина, так и глюкагона. Именно глюкозозависимый контроль секреции глюкагона с помощью иДПП-4 предупреждает возникновение гипогликемических состояний при достижении целевых уровней гликемии за счет глюкозозависимой секреции инсулина. В плацебо-контролируемом 3-месячном исследовании BEGAMI у пациентов с ОКС и впервые диагностированными нарушениями углеводного обмена: СД2 и НТГ было показано значимое улучшение глюкозного метаболизма на фоне лечения ситаглиптином при хорошей его переносимости [43].

Агонисты рецепторов гликагонподобного пептида-1 (аГПП-1). Сравнительно новая группа инъекционных сахароснижающих препаратов, получаемых методом генной инженерии. В настоящее время продолжаются несколько исследований по кардиобезопасности препаратов этой группы. В первом крупном завершившемся исследовании добавление аГПП-1 ликсисенатида в терапию в группе пациентов с перенесенным ИМ не повышало риск сердечно-сосудистых событий. Позже завершилось многоцентровое исследование LEADER, целью которого было изучение сердечно-сосудистых исходов при назначении аГПП-1 лираглутида. Результаты показали достоверное снижение смертности от всех причин на 15%, от сердечно-сосудистых причин на 22% у лиц, получавших лираглутид. Помимо этого, назначение лираглутида снижало риск микрососудистых осложнений на 16% (преимущественно за счет снижения риска нефропатии) [44].

Кроме того, иДПП-4 и аГПП-1 могут быть использованы как в ранние сроки ОКС, так и для длительной профилактики. Выгодными эффектами препаратов данных групп являются низкий риск гипогликемий, глюкозозависимое действие, а также возможность комбинаций с основными группами сахароснижающих препаратов [45].

Основные позиции в лечении СД у больных с ОКС:

— тиазолидиндионы и бигуаниды при развитии ОКС должны быть отменены как можно раньше;

— больные СД с ОКС с низким риском смерти или развития ИМ могут находиться на терапии препаратами СМ или глинидами, при условии, если лечение позволяет поддерживать целевой диапазон гликемии и избегать гипогликемии;

— метформин противопоказан всем больным СД и ОКС вследствие риска развития лактатацидоза при развитии тканевой гипоксии и неизученного влияния на ранние и отдаленные клинические исходы ОКС;

— тиазолидиндионы могут вызывать задержку жидкости, способствуя тем самым развитию застойной сердечной недостаточности;

— безопасность аГПП-1 и иДПП-4 в настоящее время продолжает изучаться. Имеются результаты исследований, демонстрирующих положительный эффект на течение ИБС, в том числе ОКС;

— наличие у больного СД2 ОКС не является показанием к переводу на инсулинотерапию. Многие пациенты могут продолжать проводимую ранее сахароснижающую терапию. Показания к назначению инсулина в целом аналогичны рекомендациям для больных без ОКС.

Заключение

Таким образом, исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с ОКС и СД2 повышается риск развития сердечно-сосудистых осложнений и летальных исходов. К механизмам прогрессирования атеросклероза и ИБС и, соответственно, увеличения частоты развития ОКС при СД2 относятся изменения сосудистой стенки в результате метаболических сдвигов (гипергликемия и дислипидемия), дисфункция эндотелия, системное воспаление и гиперкоагуляция. Основные группы сахароснижающих препаратов могут быть использованы при развитии ОКС, за исключением тиазолидиндионов и бигуанидов. Наличие у больного СД2 ОКС не является показанием к переводу на инсулинотерапию. Пациенты могут продолжать проводимую ранее сахароснижающую терапию, а показания к назначению инсулина в целом аналогичны показаниям у больных без ОКС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Литература / References:

Здравоохранение в России. 2011. Стат. сб. М.: Росстат; 2011.
Социальное положение и уровень жизни населения России. 2017. Стат. сб. М.: Росстат; 2019.
Концевая А.В., Калинина А.М., Колтунов И.Е., Оганов Р.Г. Социально-экономический ущерб от острого коронарного синдрома в России. Новости кардиологии. 2013;4:10-13.
Дианов М.А. Здравоохранение в России. Стат.сб. М.: Росстат; 2015.
Prakash D, Kosiborod M, Barrett E. Hyperglycemia and Acute Coronary Syndrome: A Scientific Statement from the American Heart Association Diabetes Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Circulation. 2008;117:1610-1619.
IDF. Diabetes Atlas. 8th Edition. International Diabetes Federation; 2017.
Selvin E, Lazo M, Chen Y, Shen L, Rubin J, McEvoy JW, Hoogeveen RC, Sharrett AR, Ballantyne CM, Coresh J. Diabetes Mellitus, Prediabetes, and Incidence of Subclinical Myocardial Damage. Circulation. 2014;16(130):1374-1383. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.114.010815
Davis TE, Coleman RL, Holman RR; UKPDS Group. Prognostic Significance of Silent Myocardial Infarction in Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus. Circulation. 2013;127(9):980-987. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000908
Aguilar D, Solomon SD, Køber L, Rouleau JL, Skali H, McMurray JJ, Francis GS, Henis M, O’Connor CM, Diaz R, Belenkov YN, Varshavsky S, Leimberger JD, Velazquez EJ, Califf RM, Pfeffer MA; VALIANT study group. Newly Diagnosed and Previously Known Diabetes Mellitus and 1-Year Outcomes of Acute Myocardial Infarction: The Valsartan in Acute Myocardial Infarction (VALIANT) Trial. Circulation. 2004;110(12):1572-1578. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000142047.28024.F2
Berger AK, Breall JA, Gersh BJ, Johnson AE, Oetgen WJ, Marciniak TA, Schulman KA. Effect of diabetes mellitus and insulin use on survival after acute myocardial infarction in the elderly (the Cooperative Cardiovascular Project). Am J Cardiol. 2001;87(3):272-277. https://doi.org/10.1016/s0002-9149(00)01357-6
Birkhead J, Weston C, Timmis A. The effects of intravenous insulin infusions on early mortality for patients with acute coronary syndromes who present with hyperglycaemia: A matched propensity analysis using data from the MINAP database 2008—2012. European Heart Journal. 2015;4:344-352.
Lipton JA, Barendse RJ, Van Domburg RT. Hyperglycemia at admission and during hospital stay are independent risk factors for mortality in high risk cardiac patients admitted to an intensive cardiac care unit. European Heart Journal: Acute Cardiovascular Care. 2013;2(4):306-313. https://acc.sagepub.com/content/2/4/306.abstract#aff-1
Imamura F, Mukamal KJ, Meigs JB, Luchsinger JA, Ix JH, Siscovick DS, Mozaffarian D. Risk factors for type 2 diabetes mellitus preceded by β-cell dysfunction, insulin resistance, or both in older adults: the Cardiovascular Health Study. Am J Epidemiol. 2013;177(12):1418-1429. https://doi.org/10.1093/aje/kws440
Rao Kondapally Seshasai S, Kaptoge S, Thompson A, Di Angelantonio E, Gao P, Sarwar N, Whincup PH, Mukamal KJ, Gillum RF, Holme I, Njølstad I, Fletcher A, Nilsson P, Lewington S, Collins R, Gudnason V, Thompson SG, Sattar N, Selvin E, Hu FB, Danesh J; Emerging Risk Factors Collaboration. Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death. N Engl J Med. 2011;364(9):829-841. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1008862
Какорин С.В., Круглый Л.Б., Мкртумян А.М. Лечение острого коронарного синдрома у больных с сахарным диабетом 2-го типа. Эффективная фармакотерапия. 2012;3:60-66.
Явелова И.С., Хохлунова С.М., Дуплякова Д.В. Острый коронарный синдром. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017.
Schulz-Schüpke S, Byrne RA, Ten Berg JM, Neumann FJ, Han Y, Adriaenssens T, Tölg R, Seyfarth M, Maeng M, Zrenner B, Jacobshagen C, Mudra H, von Hodenberg E, Wöhrle J, Angiolillo DJ, von Merzljak B, Rifatov N, Kufner S, Morath T, Feuchtenberger A, Ibrahim T, Janssen PW, Valina C, Li Y, Desmet W, Abdel-Wahab M, Tiroch K, Hengstenberg C, Bernlochner I, Fischer M, Schunkert H, Laugwitz KL, Schömig A, Mehilli J, Kastrati A; Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Safety And EFficacy of 6 Months Dual Antiplatelet Therapy After Drug-Eluting Stenting (ISAR-SAFE) Trial Investigators. ISAR-SAFE: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of 6 versus 12 months of clopidogrel therapy after drug-eluting stenting. Eur Heart J. 2015;36:1252-1263. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu523
Colombo A, Chieffo A, Frasheri A, Garbo R, Masotti-Centol M, Salvatella N, Oteo Dominguez JF, Steffanon L, Tarantini G, Presbitero P, Menozzi A, Pucci E, Mauri J, Cesana BM, Giustino G, Sardella G. Second-generation drug-eluting stent implantation followed by 6-versus 12-month dual antiplatelet therapy: the SECURITY Randomized Clinical Trial. J Am Coll Cardiol. 2014;64(20):2086-2097. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2014.09.008
Byrne RA, Joner M, Kastrati A. Stent thrombosis and restenosis: what have we learned and where are we going? The Andreas Grüntzig Lecture ESC 2014. Eur Heart J. 2015;36:3320-3331. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv511
Тарасов Р.С., Кочергина А.М., Ганюков В.И., Барбараш О.Л. Результаты эндоваскулярной реваскуляризации у пожилых пациентов с инфарктом миокарда и подъемом сегмента ST при многососудистом поражении в зависимости от выраженности коронарного атеросклероза. Терапевтический архив. 2016;88(1):23-29.
Эрлих А.Д. Острый коронарный синдром у больных сахарным диабетом: реальная практика российских стационаров (по результатам регистра RECORD). Сахарный диабет. 2012;2:27-31.
Shaw LJ, Cerqueira MD, Brooks MM, Althouse AD, Sansing VV, Beller GA, Pop-Busui R, Taillefer R, Chaitman BR, Gibbons RJ, Heo J, Iskandrian AE. Impact of left ventricular function and the extent of ischemia and scar by stress myocardial perfusion imaging on prognosis and therapeutic risk reduction in diabetic patients with coronary artery disease: results from the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D) trial. Journal of Nuclear Cardiology. 2012;19(4):658-669. https://doi.org/10.1007/s12350-012-9548-3
Farkouh ME, Domanski M, Sleeper LA, Siami FS, Dangas G, Mack M, Yang M, Cohen DJ, Rosenberg Y, Solomon SD, Desai AS, Gersh BJ, Magnuson EA, Lansky A, Boineau R, Weinberger J, Ramanathan K, Sousa JE, Rankin J, Bhargava B, Buse J, Hueb W, Smith CR, Muratov V, Bansilal S, King S 3rd, Bertrand M, Fuster V; FREEDOM Trial Investigators. Strategies for multivessel revascularization in patients with diabetes. N Engl J Med. 2012;367:2375-2384. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1211585
Luthra S, Leiva-Juárez MM, Taggart DP. Systematic Review of Therapies for Stable Coronary Artery Disease in Diabetic Patients. Ann Thorac Surg. 2015;100(6):2383-2397.
Collet J-P, Thiele H, Barbato E. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal. 2020;00:1-79. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa575
Рекомендации ЕОК по ведению пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST 2017. Российский кардиологический журнал. 2018;23(5):103-158.
Tsujimoto T, Sugiyama T, Shapiro MF, Noda M, Kajio H. Risk of Cardiovascular Events in Patients With Diabetes Mellitus on β-Blockers. Hypertension. 2017;70(1):103-110. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.09259
Zullo AR, Hersey M, Lee Y, Sharmin S, Bosco E, Daiello LA, Shah NR, Mor V, Boscardin WJ, Berard-Collins CM, Dore DD, Steinman MA. Outcomes of «diabetes-friendly» vs «diabetes-unfriendly» β-blockers in older nursing home residents with diabetes after acute myocardial infarction. Diabetes Obes Metab. 2018;20(12):2724-2732. https://doi.org/10.1111/dom.13451
Nishida Y, Takahashi Y, Tezuka K, Takeuchi S, Nakayama T, Asai S. Comparative Effect of Calcium Channel Blockers on Glomerular Function in Hypertensive Patients with Diabetes Mellitus. Drugs RD. 2017;17(3):403-412. https://doi.org/10.1007/s40268-017-0191-y
Guidance for Industry Diabetes Mellitus: Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. Federal Register. 2008;73(245):77724-77725
Scheen AJ, Radermecker RP, Philips JC. Effects of intensive insulin therapy after an acute myocardial infarction in patients with type 2 diabetes: results of the DIGAMI-2 trial. Rev Med Liege. 2004;59(9):534-539.
Полторак В.В. Феномен ишемического прекондиционирования: эффект глюкозного дисбаланса и антидиабетической терапии. Международный эндокринологический журнал. 2013;2(50):68-74.
Ritsinger V, Saleh N, Lagerqvist B, Norhammar A. High Event Rate After a First Percutaneous Coronary Intervention in Patients with Diabetes Mellitus. Results from the Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry. Circulation: Cardiovascular Interventions. 2015;8:e002328. https://doi.org/10.1161/CIRCINTERVENTIONS.114.002328
Authors/Task Force Members, Rydén L, Grant PJ, Anker SD, Berne C, Cosentino F, Danchin N, Deaton C, Escaned J, Hammes HP, Huikuri H, Marre M, Marx N, Mellbin L, Ostergren J, Patrono C, Seferovic P, Uva MS, Taskinen MR, Tendera M, Tuomilehto J, Valensi P, Zamorano JL; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG), Zamorano JL, Achenbach S, Baumgartner H, Bax JJ, Bueno H, Dean V, Deaton C, Erol C, Fagard R, Ferrari R, Hasdai D, Hoes AW, Kirchhof P, Knuuti J, Kolh P, Lancellotti P, Linhart A, Nihoyannopoulos P, Piepoli MF, Ponikowski P, Sirnes PA, Tamargo JL, Tendera M, Torbicki A, Wijns W, Windecker S; Document Reviewers, De Backer G, Sirnes PA, Ezquerra EA, Avogaro A, Badimon L, Baranova E, Baumgartner H, Betteridge J, Ceriello A, Fagard R, Funck-Brentano C, Gulba DC, Hasdai D, Hoes AW, Kjekshus JK, Knuuti J, Kolh P, Lev E, Mueller C, Neyses L, Nilsson PM, Perk J, Ponikowski P, Reiner Z, Sattar N, Schächinger V, Scheen A, Schirmer H, Strömberg A, Sudzhaeva S, Tamargo JL, Viigimaa M, Vlachopoulos C, Xuereb RG. ESC Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. European Heart Journal. 2013;34:3035-3087. https://doi.org/10.1093/eurheartj/eht108
Raz I, Wilson PW, Strojek K, Kowalska I, Bozikov V, Gitt AK, Jermendy G, Campaigne BN, Kerr L, Milicevic Z, Jacober SJ. Effects of prandial versus fasting glycemia on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: the HEART2D trial. Diabetes Care. 2009;32(3):81-86. https://doi.org/10.2337/dc08-1671
Александров А.А. «Флорентийская перспектива»: механизмы формирования. Эффективная фармакотерапия. 2012;49:40-45.
Панькив В.И. Место глибенкламида в диалектике современной сахароснижающей терапии с позиций безопасности и кардиопротекции. Международный эндокринологический журнал. 2013;2(50):55-61.
Недосугова Л.В. Препараты сульфонилмочевины и риск сердечно-сосудистых осложнений — «много шума из ничего»? Фарматека. 2010;3:22-31.
Zoungas S, Patel A, Chalmers J, de Galan BE, Li Q, Billot L, Woodward M, Ninomiya T, Neal B, MacMahon S, Grobbee DE, Kengne AP, Marre M, Heller S; ADVANCE Collaborative Group. Severe Hypoglycemia and Risks of Vascular Events and Death. N Engl J Med. 2010;363:1410-1418. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1003795
Руяткина Л.А., Сорокин М.Ю. Глимепирид в современной гипогликемизирующей терапии: безопасность и эффективность. Сахарный диабет. 2012;2:89-97.
Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: A patient-centered approach: Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(1):140-149. https://doi.org/10.2337/dc14-2441
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837-853.
Arnetz L, Hage C, Ekberg NR, Alvarsson M, Brismar K, Norhammar A, Mellbin L. Improved glycemic control due to sitagliptin is not related to cortisol or the surrogate marker IGFBP-1 for hepatic insulin sensitivity. Growth Horm IGF Res. 2015;25(6):298-303. https://doi.org/10.1016/j.ghir.2015.07.009
Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB. LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:311-322.
Руяткина Л.А., Руяткин Д.С., Овсянникова А.К. Проблемы сахароснижающей терапии у пациентов с сахарным диабетом при остром коронарном синдроме. Медицинский совет. 2016;4:100-108.