Введение
В Москве 20 марта 2020 г. был зарегистрирован первый летальный исход от новой коронавирусной инфекции у мужчины 88 лет. На момент подготовки статьи в печать (через 6 нед) было зафиксировано уже более 1000 смертей. Несомненно, что подробный анализ всех летальных исходов будет проведен в дальнейшем, однако с учетом сохраняющегося прироста числа заболевших и, соответственно, умерших, выполнение анализа летальных исходов у первых (в хронологическом порядке) 157 больных представляется исключительно актуальным. Смерти были зарегистрированы в период с 20 марта по 12 апреля 2020 г. Объем представленной выборки связан с возможностью получения полноценных копий историй болезни умерших, результатов аутопсий и гистологических исследований аутопсийного материала. В настоящее время все данные об умерших больных продолжают собираться и анализироваться.
Общая характеристика больных и факторы риска
По полученным данным, среди пациентов с летальным исходом мужчины составили 60% (94 пациента), женщины — 40% (63) (рис. 1).
Рис. 1. Распределение пациентов по полу и возрастным группам.
Fig. 1. Distribution of patients by sex and age groups.
Средний возраст умерших больных составил 67,2 года (у женщин — 71,3 года, у мужчин — 64,4 года), при этом большинство летальных исходов отмечено в возрастной группе 61 год и старше (рис. 1).
Доля умерших пациентов с COVID-19, имеющих ожирение, в возрастной группе от 31 до 80 лет превышала 30%, а у пациентов с ожирением 41—50 лет — 70% (табл. 1). Кроме того, наличие сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы и сочетание, например, артериальной гипертензии и ожирения, сахарного диабета, увеличивают показатели летальности у больных COVID-19, особенно в возрасте старше 41 года. С точки зрения патогенеза можно предполагать взаимное усиление влияния новой коронавирусной инфекции, артериальной гипертензии и сахарного диабета на эндотелиальную дисфункцию, микроангиопатию и связанное с ожирением системное хроническое субклиническое воспаление (цитокиновое), что может проявляться цитокиновой гиперэкспрессией и способствовать поражению микрокроциркуляторного русла (вплоть до гиперкоагуляционой микроангиопатии).
Таблица 1. Доля умерших больных COVID-19 с ожирением
Table 1. The proportion of obese COVID-19 patients who died
| Возрастная группа, лет | Число пациентов, n=157 | Ожирение | |
| абс. | % | ||
| 31—40 | 3 | 1 | 33% |
| 41—50 | 20 | 14 | 70% |
| 51—60 | 30 | 15 | 50% |
| 61—70 | 35 | 17 | 49% |
| 71—80 | 42 | 15 | 36% |
| Старше 81 | 27 | 5 | 19% |
Характеристика пациентов при поступлении
Состояние при поступлении у большинства пациентов (53%) оценивалось как средней степени тяжести. Почти столько же по численности составили пациенты в тяжелом и крайне тяжелом состоянии (45%, из них 47% — пациенты в возрасте 71 года и старше). Лишь 2% пациентов поступили в стационар в удовлетворительном состоянии (рис. 2).
Рис. 2. Зависимость состояния пациентов при поступлении от возраста.
Fig. 2. Dependence of the condition of patients upon admission from age.
Оценка общего состояния, согласно шкале комы Глазго, была проведена у 71% пациентов. Хотя распределение пациентов по шкале комы Глазго, исходя из имеющихся данных, не вполне достоверно, обращает на себя внимание тот факт, что в большинстве случаев (59%) пациенты находились в ясном сознании; 7% — в состоянии оглушенности, 3% — в состоянии сопора (пациенты старше 90), 3% — в состоянии комы (табл. 2).
Таблица 2. Распределение пациентов по оценке общего состояния согласно шкале комы Глазго
Table 2. Distribution of patients according to the assessment of the general condition according to the Glasgow Coma Scale
| Баллы | Состояние сознания | Число пациентов, n=157 | |
| абс. | % | ||
| 15—14 | Ясное | 92 | 59 |
| 13—12 | Оглушение | 11 | 7 |
| 11—9 | Сопор | 5 | 3 |
| Менее 8 | Кома | 4 | 3 |
| Нет данных | — | 45 | 29 |
При поступлении у большинства пациентов (72%) температура тела была в пределах нормы (41%) или не поднималась выше 38 °C (31%) (рис. 3). Доля пациентов с положительным результатом исследования методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) исходно составила 80%, у 17% больных данные теста были неизвестны, и только у 3% больных тест был отрицательным. Повторные ПЦР-исследования на 3-и и 11-е сутки проводились крайне редко, что, вероятнее всего, было связано с коротким пребыванием пациента в стационаре. Положительные результаты тестов на 11-е сутки были выявлены еще у 8 больных. В то же время по материалам аутопсий положительные результаты ПЦР-тестов были получены у всех умерших.
Рис. 3. Результаты термометрии при поступлении.
Fig. 3. Results of thermometry at admission.
Среднее значение результатов пульсоксиметрии при поступлении составляло 89,5% (от 47 до 99%). Следует отметить, что у большинства пациентов (62,5%) показатели пульсоксиметрии были нормальными, почти у ¼ (23,6%) больных соответствовали дыхательной недостаточности 1-й степени (табл. 3). Среднее значение показателей пульсоксиметрии для перевода пациента на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) составило 74,9% (от 35 до 89%). Перевод пациента на ИВЛ осуществляли в период от 1 до 12 сут пребывания пациента в стационаре. Средняя продолжительность нахождения больного на ИВЛ составила 3,4 сут.
Таблица 3. Данные пульсоксиметрии при поступлении
Table 3. Pulse oximetry data on admission
| SpO2 | Число пациентов, n=157 | |
| абс. | % | |
| Нет данных | 7 | 4,46 |
| Норма (95—98%) | 37 | 23,57 |
| 1-я степень (90—94%) | 61 | 38,85 |
| 2-я степень (75—89%) | 42 | 26,75 |
| 3-я степень (менее 75%) | 10 | 6,37 |
Примечание. SpO2 — уровень насыщения крови кислородом при пульсоксиметрии.
Note. SpO2 — the level of oxygen saturation in the blood during pulse oximetry.
Для диагностики пневмонии на амбулаторном или госпитальном этапе пациентам были проведены: компьютерная томография (КТ) — в 110 (70,6%) случаях, рентгенография — в 34 (21,7%), ультразвуковое исследование (УЗИ) — в 2 (1,0%). У 11 (6,7%) пациентов информация по диагностике пневмонии не была предоставлена. Классификация изменений ткани легких у пациентов с коронавирусной инфекцией, при которой КТ1 соответствует изменениям легкой степени, КТ4 — крайне тяжелой степени, в рассмотренных историях болезни практически не представлена. Следует отметить, что, по данным рентгенологического исследования, признаков пневмонии у пациентов не было обнаружено только в 2,3% случаев. Для оценки эффективности лечения, динамики разрешения пневмонии повторные исследования были проведены в 35,9%, распределение по виду исследования представлено в табл. 4.
Таблица 4. Распределения пациентов по видам обследования для оценки динамики разрешения пневмонии
Table 4. Distribution of patients by type of examination to assess the dynamics of resolution of pneumonia
| Вид исследования органов грудной клетки | Число пациентов | |
| абс. | % | |
| КТ | 24 | 43 |
| Rg | 29 | 52 |
| УЗИ | 3 | 5 |
| Всего | 56 | 100 |
Примечание. Rg — рентгенография.
Note. Rg — radiography.
Для оценки разрешения воспалительных изменений в легких чаще всего (52%) применяли рентгенографию органов грудной клетки. Повторные рентгенологические исследования были проведены лишь каждому третьему больному (33,7%), что, возможно, объясняется тяжестью состояния и коротким сроком пребывания больного в стационаре.
У большинства пациентов (74%) на фоне терапии чаще прослеживалась отрицательная динамика рентгенологической картины в виде увеличения доли поражения легких, в среднем она развивалась через 5,3 сут нахождения больного в стационаре. В 7% случаев динамики не отмечено. Учитывая характер и скорость распространения изменений в легочной ткани, у пациентов с новой коронавирусной инфекцией проведение КТ является «золотым стандартом».
Результаты клинико-лабораторного обследования пациентов
Клинический анализ крови. Проанализированы результаты 154 больных (в 3 историях болезни результаты не были представлены). У подавляющего большинства больных (115 пациентов; 74,7%) при поступлении лейкоциты были в норме или понижены, в 1/4 (25,3%) случаев пациенты поступали с лейкоцитозом (рис. 4). В 51,3% случаев был отмечен рост уровня лейкоцитов за время госпитализации. При этом в 89,6% уже при поступлении регистрировался нейтрофильный сдвиг лейкоцитарной формулы с выраженной лимфопенией, а на 2—5-е сутки такие изменения были зафиксированы уже у 98,7% пациентов. Признаки анемии (снижение гемоглобина, эритроцитов, гематокрита) выявлены в у 39 (25,3%) пациентов, а тромбоцитопения — в 41 (26,6%) случае.
Рис. 4. Процентное соотношение уровня лейкоцитов и лимфоцитов у пациентов при поступлении, n=154.
Fig. 4. Percentage ratio of leukocyte and lymphocyte levels in patients upon admission, n=154.
Общий анализ мочи. Результаты общего анализа мочи представлены в 114 историях болезни. При анализе показателей изменения были выявлены у 42 пациентов и представлены протеинурией (90,4%), наличием эритроцитов (61,9%) и лейкоцитов (45,2%), повышением уровня глюкозы (33,3%), кетонов (30,9%) и уробилиногена (28,6%), появлением цилиндров (26,2%) и эпителия (28,6%).
Биохимический анализ крови. Повышение уровня глюкозы в сыворотке крови на ранних сроках госпитализации (1—2-е сутки) зарегистрировано в 67,5% случаев, среднее значение составило 9,88±3,67 ммоль/л, при этом сопутствующий сахарный диабет имелся лишь в 35,8% из них, а терапия системными глюкокортикоидами (ГКС) проводилась лишь в 8,5% случаев. Лабораторные признаки острого почечного повреждения (повышение уровня креатинина и мочевины) обнаружены в 65%, при этом средний уровень креатинина составил 347,8±189,9 мкмоль/л (при норме 65—115 мкмоль/л).
Лабораторные признаки острого печеночного повреждения (повышение печеночных ферментов, фракций билирубина) выявлены в 58,6% случаев. Больным COVID-19 с изменением показателей анализа мочи необходимы своевременная диагностика и коррекция нарушения острой почечной недостаточности и, возможно, назначения гемодиализа.
В 61,8% было отмечено значительное повышение лактатдегидрогеназы в крови в среднем до 820,1 ЕД/л (при норме 135—225 ЕД/л), а в 28% — повышение креатинфосфокиназы в среднем до 756,4 ЕД/л (при норме менее 190 ЕД/л). Снижение общего белка и альбумина выявлено в 26,7%.
Интерлейкин-6 (ИЛ-6). Анализ на ИЛ-6 выполнен всего в 8 (5,1%) случаях, среднее значение составило 507,15 пг/мл (при норме менее 7 пг/мл).
С-реактивный белок (СРБ). Анализ крови на СРБ выполнен в 151 случае (96,2%), среднее значение — 226,9± 118,5 мг/л (при норме 0—5 мг/л). Исходно повышенный уровень СРБ был отмечен в 139 (92%) случаях и лишь в 24 (17,3%) из них на фоне лечения наблюдалось уменьшение его уровня.
Коагулограмма. Коагулограмма при поступлении была выполнена у 115 (73,2%) пациентов, при этом в 17,4% случаях показатели были в норме, а в 82,6% случаях уже при поступлении имели отклонения. Наиболее частые изменения в коагулограмме выявлены следующие: повышение международного нормализованного отношения — в 68,7%, повышение активированного частичного тромбопластинового времени — в 55,7%, понижение протромбина — в 35,6%, повышение протромбинового времени — в 28,7%, повышение фибриногена — в 26,1% случаев.
D-димер. Уровень D-димера был исследован у 75 (47,8%) пациентов, во всех случаях он был повышен, среднее значение составило 3435,37 нг/мл (при норме 0—250 нг/мл). Показатели СРБ, D-димера можно считать маркерами тяжести состояния больного.
Прокальцитонин (ПКТ). Уровень ПКТ был исследован у 21 (13,4%) больного, среднее значение составило 2,85 нг/мл (при норме 0—0,05 нг/мл). При этом у 14 больных (66,7% от исследованных) его уровень был выше 0,5 нг/мл, что свидетельствует о системной воспалительной реакции инфекционной этиологии или сепсисе, что указывает на целесообразность более широкого применения этого исследования.
Ферритин. Уровень ферритина, одного из белков острой фазы воспаления, был исследован у 6 (3,8%) больных. Во всех случаях он был повышен, среднее значение составило 1996,38 нг/мл (при норме 22—180 нг/мл для женщин и 30—310 нг/мл для мужчин).
Кислотно-щелочное состояние (КЩС). Анализ КЩС был представлен в 91 (58%) случае, и в подавляющем большинстве случаев (94,5%) изменения показателей были характерны для компенсированного и декомпенсированного респираторного ацидоза, переходящего в декомпенсированный респираторный или респираторно-метаболический ацидоз, что коррелировало со степенью тяжести состояния пациентов при поступлении.
В целом для определения прогностической значимости изменения лабораторных показателей (прежде всего гемостаза, функции почек) необходимо сравнение с группами пациентов-реконвалесцентов, имевших сопоставимую тяжесть состояния, а также с данными амбулаторных карт пациентов, однако это задача будущих исследований.
Данные по лечению пациентов с помощью ИВЛ и кислородотерапии
Искусственная вентиляция легких (ИВЛ). На ИВЛ находились 67,5% больных, 61% пациентов были подключены к ИВЛ до истечения 4 сут пребывания в стационаре, 15,2% — в 1-е сутки, что связано с тяжестью заболевания у поступивших больных (табл. 5).
Таблица 5. Сроки подключения пациентов к ИВЛ
Table 5. Timing of connecting patients to mechanical ventilation
| Продолжительность болезни до стационара, сут | Число пациентов, абс. | Подключены к ИВЛ | Средняя длительность ИВЛ, сут | Среднее время подключения к ИВЛ (на какие сутки) | Средняя длительность пребывания в стационаре, сут | |
| абс. | % | |||||
| 0—7 | 97 | 68 | 70% | 3,8 | 4,5 | 8,2 |
| 8—10 | 32 | 21 | 66% | 4,0 | 3,9 | 7,4 |
| 11—14 | 24 | 14 | 58% | 4,8 | 4,9 | 9,3 |
| 15—30 | 4 | 3 | 75% | 1,7 | 6,0 | 3,7 |
| Всего | 157 | 106 | 68% | 3,7 | 4,5 | 7,1 |
В основном (78%) ИВЛ длилась 4—5 сут. В 37,5% случаев ИВЛ проводили в течение нескольких часов. При этом при позднем от начала заболевания (15—30 сут) поступлении больных в стационар — 1,5—2 сут. Срок пребывания в стационаре до летального исхода составил 4,2 сут при тяжелом состоянии при поступлении, 3,5 сут — при состоянии средней тяжести.
Кислородотерапия (О2-терапия). Всего 105 (67%) пациентов получали О2-терапию, 65% больным начинали О2-терапию в 1-е сутки (рис. 5). Наибольшая продолжительность О2-терапии составила 10 сут. В основном (50%) длительность лечения составила 1—2 сут (рис. 6).
Рис. 5. Начало проведения кислородотерапии.
Fig. 5. Beginning of oxygen therapy.
Рис. 6. Длительность проведения О2-терапии.
Fig. 6. Duration of O2-therapy.
Пронпозиция. Сведения об использовании пронпозиции присутствовали в историях болезни у 78 (50%) больных. Всего комбинацию «ИВЛ+пронпозиция» проводили 36 (23%) больным, комбинацию «О2-терапия+пронпозиция» — 42 (27%) пациентам (рис. 7). Представляется, что пронпозиция не использовалась у пациентов достаточно часто.
Рис. 7. Применение пронпозиции с ИВЛ или О2-терапией.
Fig. 7. Application of proposition with mechanical ventilation or O2-therapy.
Лекарственная терапия
Антибактериальные и противовирусные препараты. В соответствии с Временными рекомендациями Минздрава России для принятия клинических решений в стационаре у больных с подозрением на COVID-19 на основании клинико-инструментальных данных обследования пациентам назначались различные лекарственные препараты. Всем пациентам применяли комплексные схемы лечения, включающие антибактериальные, противовирусные и противомалярийные препараты.
Антибактериальную терапию назначали с первых суток 96,9% больным и чаще всего (77,7%) проводили комбинациями (2—4) препаратов из различных фармакологических групп (в 19,7% случаев — 4 препарата и более) (табл. 6). При этом чаще всего использовали цефалоспорины (63,7%) и фторхинолоны (66,9%). Другие антибактериальные препараты назначались значительно реже: макролиды — 31,2%; защищенные пенициллины — 25,5%, карбапенемы — 17,1%, аминогликозиды — 8,9%, оксазолидиноны — 9,6% (рис. 8).
Таблица 6. Количество фармакологических групп антибактериальных препаратов, использованных при терапии пациентов
Table 6. The number of pharmacological groups of antibacterial drugs used in the treatment of patients
| Количество фармакологических групп | Число пациентов | |
| абс. | % | |
| 1 группа | 29 | 18,5 |
| 2 группы | 66 | 42,0 |
| 3 группы | 25 | 15,9 |
| 4 группы | 29 | 18,5 |
| Нет данных о лечении АБ | 8 | 5,1 |
Примечание. АБ — антибактериальные препараты.
Note. AB — antibiotics.
Рис. 8. Сведения о применяемых антибиотиках.
Fig. 8. Information about the antibiotics used.
Противовирусные препараты в среднем назначались на 2,6 сут пребывания пациента в стационаре абсолютному большинству (87,9%) больных в различных комбинациях. Гидроксихлорохин применяли в 61,1% случаев (табл. 7).
Таблица 7. Препараты, использовавшиеся для лечения новой коронавирусной инфекции
Table 7. Drugs used to treat new coronavirus infection
| Препарат | Число пациентов, n=157 | |
| абс. | % | |
| Арбидол | 4 | 2,5 |
| Лопинавир + ритонавир | 94 | 59,8 |
| Гидроксихлорохин | 96 | 61,1 |
| Интерферон | 26 | 16,6 |
| Дарунавир | 4 | 2,5 |
| Рибавирин | 5 | 3,2 |
| Тоцилизумаб | 15 | 9,6 |
| Осельтамивир | 3 | 1,9 |
| Без противовирусного лечения | 19 | 12,1 |
Кроме того, применялись различные комбинированные схемы (рис. 9):
1) лопинавир + ритонавир + гидроксихлорохин — у 30,6%;
2) лопинавир+ритонавир+гидроксихлорохин+ИФ — у 3,8%;
3) лопинавир + ритонавир + гидроксихлорохин + тоцилизумаб — у 9,6%.
Рис. 9. Схемы комбинированного лечения.
Fig. 9. Combined treatment regimens.
Делать вывод об эффективности комбинированной противомикробной терапии целесообразно только в сравнении с сопоставимой группой реконвалесцентов.
Антикоагулянтная терапия. Антикоагулянтную терапию использовали в 117 (74,5%) случаях из 157; 40 (25,5%) пациентов ее не получали. Из 117 больных 113 (96,6%) принимали либо гепарин, либо низкомолекулярный гепарин. Гепарин применяли в 27 (23,1%) случаях. Дозировки гепарина составляли от 10 000 до 25 000 ед/сут. Эноксапарин назначали в 46 (39,3%) случаях, фраксипарин — в 37 (31,6%). Всего низкомолекулярные гепарины использовали у 89 (76,1%) пациентов. Практически во всех случаях препараты назначались в профилактических дозах.
Ингибиторы фактора Ха — ривароксабан (ксарелто), апиксабан (эликвис) или фондапаринукс (арикстра) — применяли в 6 (5,1%) случаях, дабигатрана этексилат (прадакса) — в 2 (1,7%). Варфарин — в 4 (3,4%); транексам, этамзилат — в 1 случае из 117 при подозрении на ЖКК.
Жаропонижающие препараты. Парацетамол при гипертермии назначали 44 (28,0%) пациентам из 157. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) (преимущественно диклофенак) — 17 (10,8%) пациентам. Кроме того, у 7 больных был использован метамизол и у 4 — кеторолак; 6 (3,8%) пациентам назначали аспирин в качестве дезагрегантного средства (100 мг/сут).
Системные глюкокортикоиды (ГКС). Системные ГКС назначали 17 (10,8%) пациентам. При этом 16 (92,2%) больных принимали преднизолон, 3 (17,6%) — дексаметазон. У 9 (52,9%) из 17 пациентов системные ГКС использовали только при проведении реанимационных мероприятий.
Тоцилизумаб. Этот препарат получали 15 (9,6%) пациентов (только в 2 случаях был определен ИЛ-6). Тоцилизумаб применяли в комбинации лопинавир + ритонавир + гидроксихлорохин у 15 пациентов. Требуют дополнительного изучения причины редкого назначения системных ГКС, особенно с учетом частоты назначения тоцилизумаба только у 9,6%.
Препараты, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Пациенты получали по медицинским показаниям: β-блокаторы (28 пациентов), ингибиторы АПФ (30 пациентов), антиаритмические препараты (амиодарон — 5 пациентов, дигоксин — 4 пациента).
Муколитики. В изучаемой группе пациентов муколитическую терапию получали 88 (56,1%) больных, 69 (43,9%) пациентов ее не получали. При этом 16 (10,2%) больных принимали одновременно 2 муколитических препарата.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Более 1/2 пациентов (81 пациент; 51,6%) получали терапию ИПП (преимущественно омепразол).
Диуретики. Диуретики применяли 56 (35,6%) пациентов, чаще всего врачи назначали петлевые диуретики — в 52 (92,8%) случаях; в 4 случаях — только верошпирон (спиронолактон). Не получали диуретическую терапию 64,4% пациентов.
Контроль гликемии. В общей сложности 41 (26,1%) пациенту была назначена терапия для коррекции гипергликемии: 35 (22,3%) больных получали инсулин, 6 (3,8%) — метформин.
Коллоидные и кристаллоидные растворы. Коллоидные растворы (декстроза или альбумин) вводили 26 (16,5%) пациентам, комбинированные кристаллоидные растворы — 27 (17,2%) пациентам.
Детоксикационная и антиоксидантная терапия. Детоксикационную терапию проводили 34 (21,7%) пациентам, чаще всего для этой цели назначали раствор аскорбиновой кислоты внутривенно капельно, иногда в комбинации с глюкозой — в 19 (55,9%) случаях. Реже назначали мексидол, гептрал, тиамин (1—5 случаев).
Пациентам также применяли препараты из группы статинов (аторвастатин — 9 пациентов; 5,7%), ингаляционные ГКС (беродуал — 8 пациентов; 5,1%) и противорвотные средства (церукал — 5 пациентов; 3,2%). В 0,6—1,3% случаев пациенты получали феназепам, трамадол, супрастин, аспаркам, диазепам.
В целом терапия соответствовала Временным рекомендациям Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», однако влияние отдельных факторов на ее эффективность по имеющимся данным оценить невозможно [1]. Применение азитромицина у пациентов со среднетяжелой и тяжелой (при использовании в комбинированных схемах) внебольничной пневмонией соответствует рекомендациям, однако вызывает сомнение относительно эффективности в отношении спектра возможных возбудителей и безопасности лекарственных взаимодействий. Применение интерферона на фоне цитокиновой гиперактивации остается дискутабельным.
Результаты патологоанатомических исследований
Как и при других коронавирусных инфекциях (SARS-nCoV и MERS-CoV), а также гриппе (А/H1N1), основным морфологическим субстратом COVID-19 является диффузное альвеолярное повреждение легких, но с некоторыми особенностями, в частности, с тяжелым поражением микроциркуляторного русла и синдромом гиперкоагуляции. Термин вирусной (интерстициальной) пневмонии, широко используемый в клинике, по сути отражает именно развитие диффузного альвеолярного повреждения. В свою очередь, тяжелое диффузное альвеолярное повреждение является синонимом клинического понятия «острый респираторный дистресс-синдром» (ОРДС). В патологоанатомической практике для макроскопического обозначения этих изменений в легких, которые также наблюдаются при различных тяжелых травмах, шоке любой этиологии, применяется термин «шоковые легкие».
Имеются данные, указывающие на гиперергическую иммунную реакцию на SARS-CoV-2 у части больных, что обусловливает бурное развитие иммунной воспалительной реакции с тяжелой альтерацией ткани легких и микроциркуляторного русла, в котором ведущую роль играют Т-лимфоциты, возможно, макрофаги и нейтрофилы, различные цитокины («цитокиновый шторм»).
При аутопсии умерших от COVID-19 основные патологические изменения выявляли в легких, реже отмечали одновременное с легкими поражение других органов, которое, однако, может быть причиной смерти, как и сепсис, и септический шок при присоединении бактериальной инфекции [2].
В изученных секционных наблюдениях вирусно-бактериальная и микотическая пневмонии были выявлены, преимущественно у больных, длительно (более недели) находившихся на ИВЛ, их частота (около 30%) была близка к значениям, типичным для гриппа А/H1N1 [3—5].
На аутопсии изменения легких макроскопически соответствовали понятию «шоковое легкое». Ткань увеличенных в размере легких была диффузно уплотнена и практически безвоздушна, с поверхности и на разрезе — темно-вишневого или красно-бурого цвета, с участками ателектазов (дистелектазов), часто обширными сливными кровоизлияниями, тромбозом сосудов и, нередко, различной величины геморрагическими инфарктами (рис. 10—12 на цв. вклейке).
Рис. 10. Ткань легких диффузно уплотнена, с поверхности ярко-красного цвета, «лакового» вида.
Fig. 10. The tissue of the lungs is diffusely compacted, from the surface of a bright red, «lacquered» appearance.
Рис. 11. Ткань легких диффузно уплотнена, безвоздушна, полнокровна, красного цвета с выраженным отеком, в просвете отдельных артерий и вен обтурирующие тромбы.
Fig. 11. The lung tissue is diffusely compacted, airless, full-blooded, red in color, with pronounced edema, obstructing blood clots in the lumen of individual arteries and veins.
Рис. 12. Ткань легких диффузно уплотнена, безвоздушна, полнокровна, ярко-красного цвета с выраженным отеком, очаговыми кровоизлияниями, в просвете отдельных артерий и вен обтурирующие тромбы.
Fig. 12. The lung tissue is diffusely compacted, airless, full-blooded, bright red, with pronounced edema, focal hemorrhages, obstructing blood clots in the lumen of individual arteries and veins.
Для диффузного альвеолярного повреждения при COVID-19 характерны обусловленные специфическим вирусным повреждением эндотелия и синдромом гиперкоагуляции множественные обтурирующие тромбы ветвей легочных артерий и вен разного калибра, причем в отдельных случаях (в 4 наблюдениях) тромбоз легочных артерий распространялся на правые отделы сердца — желудочек и даже предсердие. Персистирующий воспалительный статус у пациентов с тяжелой и критической степенью тяжести COVID-19 действует как важный триггер для каскада коагуляции, в частности, ИЛ-6 может активировать систему свертывания и подавлять фибринолитическую систему. Вследствие прямого воздействия вируса происходит повреждение эндотелия сосудов, прежде всего легких, однако, по-видимому, и других органов и периферических сосудов, что также является важным индуктором гиперкоагуляции, как и агрессивный иммунный ответ. Появление антифосфолипидных антител и повышенная продукция эндотелием фактора Виллебранда может усиливать коагулопатию.
Тромбы ветвей легочной артерии следует дифференцировать с тромбоэмболами, которые также были выявлены в части наблюдений, а их источником явились глубокие вены нижних конечностей. На плевре характерны наложения фибрина. Причем не только при геморрагических инфарктах, а при присоединении бактериальной суперинфекции развивается фибринозно-гнойный плеврит.
Гистологически изменения легких укладываются в две классические фазы диффузного альвеолярного повреждения, но с выраженным поражением сосудистого русла.
Для экссудативной (первой, ранней) фазы (первые 7—8 сут, реже — до 14 сут от начала заболевания) были характерны следующие изменения (рис. 13—19 на цв. вклейке): интраальвеолярный отек с примесью в отечной жидкости эритроцитов, макрофагов, слущенных альвеоцитов, единичных нейтрофилов, лимфоцитов и плазмоцитов; гиалиновые мембраны (разной толщины и распространенности, вплоть до внутренней поверхности респираторных бронхиол); десквамация альвеолярного (в виде отдельных клеток и их пластов) и бронхиолярного эпителия; появление крупных, неправильной формы альвеоцитов II типа, с увеличенными ядрами с грубозернистым хроматином и отчетливыми ядрышками (в некоторых из них вокруг ядра видно гало, а в цитоплазме — округлые включения, характерные для вирусного повреждения клеток); пролиферация альволоцитов II типа, образование единичных симпластов, появление мегакариоцитов в капиллярах межальвеолярных перегородок, которые характерны для «шоковых легких» любой этиологии; выраженное полнокровие капилляров межальвеолярных перегородок, а также ветвей легочных артерий и вен, со сладжами эритроцитов, свежими фибриновыми и организующимися тромбами; внутрибронхиальные, внутрибронхиолярные и интраальвеолярные кровоизлияния, являющиеся субстратом для кровохарканья (как и геморрагические инфаркты), а также периваскулярные кровоизлияния. Выраженный альвеолярно-геморрагический синдром характерен для большинства наблюдений, вплоть до формирования, фактически, геморрагических инфарктов (хотя и истинные геморрагические инфаркты не редки). Это отличает изменения в легких при COVID-19 от ранее наблюдавшихся при гриппе A/H1N1 или других коронавирусных инфекциях (SARS-nCoV и MERS-CoV). Встречаются умеренно выраженный вторичный интраальвеолярный и периваскулярный гемосидероз; слабо выраженная периваскулярная и перибронхиальная лимфоидная инфильтрация, а также инфильтрация межальвеолярных перегородок и стенок мелких сосудов.
В экссудативную фазу диффузного альвеолярного повреждения обнаружен ранее не описанный при COVID-19 феномен цитофагии: в просветах альвеол в части наблюдений выявлялись макрофаги, содержащие в цитоплазме фрагменты различных клеток, более вероятно — лимфоцитов (апоптотические тельца). Этот феномен напоминал вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и, вероятно, отражает характерный для определенной стадии прогрессирования COVID-19 «цитокиновый шторм» (рис. 13—19 на цв. вклейке).
Рис. 13. Экссудативная (первая, ранняя) фаза диффузного альвеолярного повреждения легких. Внутриальвеолярный отек. Острое полнокровие сосудов микроциркуляторного русла. Микроангиопатия. Фибриновые тромбы в венах.
Окраска гематоксилином и эозином, ×60.
Fig. 13. Exudative (first, early) phase of diffuse alveolar damage to the lungs. Intra-alveolar edema. Acute vascular congestion of pulmonary microcirculation. Microangiopathy. Venous thrombi.
Staining with hematoxylin and eosin, ×60.
Рис. 14. Экссудативная (первая, ранняя) фаза диффузного альвеолярного повреждения легких. Множественные гиалиновые мембраны, выстилающие контуры альвеол.
Окраска гематоксилином и эозином, ×60.
Fig. 14. Exudative (first, early) phase of diffuse alveolar damage to the lungs. Multiple hyaline membranes lining the contours of the alveoli.
Staining with hematoxylin and eosin, ×60.
Рис. 15. Экссудативная (первая, ранняя) фаза диффузного альвеолярного повреждения легких. Множественные гиалиновые мембраны по контуру альвеол.
Окраска MSB по Лендруму, ×50.
Fig. 15. Exudative (first, early) phase of diffuse alveolar damage to the lungs. Multiple hyaline membranes along the contour of the alveoli.
Staining MSB on Lundrum, ×50.
Рис. 16. Экссудативная (первая, ранняя) фаза диффузного альвеолярного повреждения легких. Внутриальвеолярные кровоизлияния (очаговый альвеоло-геморрагический синдром), фибриновые тромбы в просветах ветвей легочной артерии.
Окраска гематоксилином и эозином, ×60.
Fig. 16. Exudative (first, early) phase of diffuse alveolar damage to the lungs. Intra-alveolar hemorrhage (focal alveolar-hemorrhagic syndrome), fibrin blood clots in the lumen of the branches of the pulmonary artery.
Staining with hematoxylin and eosin, ×60.
Рис. 17. Диффузное альвеолярное повреждение, пролиферативная фаза. Интерстициальное воспаление: лимфо-макрофагальная, с примесью лейкоцитов, инфильтрация межальвеолярных перегородок, микроангиопатия.
Окраска гематоксилином и эозином, ×120.
Fig. 17. Interstitial inflammation: lymphocytes and macrophages, with an admixture of leukocytes, infiltration of the alveolar septa, microangiopathy.
Staining with hematoxylin and eosin, ×120.
Рис. 18. Экссудативная (первая, ранняя) фаза диффузного альвеолярного повреждения легких. Цитопатический эффект: десквамированные уродливые альвеолоциты II типа в просветах альвеол.
Окраска гематоксилином и эозином, ×250.
Fig. 18. Exudative (first, early) phase of diffuse alveolar damage to the lungs. Cytopathic effect: desquamated ugly type II alveolocytes in the lumen of the alveoli.
Staining with hematoxylin and eosin, ×250.
Рис 19. Диффузное альвеолярное повреждение, пролиферативная фаза. Аутоцитофагия: клеточные фрагменты в цитоплазме интраальвеолярных макрофагов (вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз).
Окраска гематоксилином и эозином, ×400
Fig. 19. Autocytophagy: cell fragments in the cytoplasm of intraalveolar macrophages (secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis).
Staining with hematoxylin and eosin, ×400.
Пролиферативная (вторая, поздняя) фаза альвеолярного повреждения (после 7—8 сут и более от начала болезни) характеризовалась следующими изменениями (рис. 20—23 на цв. вклейке): в просветах альвеол накапливался фибрин разной степени зрелости, в части альвеол возникают полиповидные разрастания фибробластической (грануляционной) ткани, сливные поля облитерирущего бронхиолита и организующейся пневмонии или участки рыхлого фиброза с щелевидными структурами, выстланными метаплазированным плоским эпителием; в части наблюдений было обнаружено выраженное интерстициальное воспаление с утолщением и отеком межальвеолярных перегородок, отеком и миксоматозом периваскулярной стромы; в ряде случаев — продуктивный тромбоваскулит; нередко имело место прогрессирование тромбоза микроциркуляторного русла, ветвей легочных артерий и вен разного калибра с образованием фибриновых и организующихся тромбов.
Рис. 20. Пролиферативная (вторая, поздняя) фаза диффузного альвеолярного повреждения легких. Вирусно-бактериальная пневмония: скопление лейкоцитов в просветах альвеол на фоне утолщенных межальвеолярных перегородок.
Окраска гематоксилином и эозином, ×40.
Fig. 20. Proliferative (second, late) phase of diffuse alveolar damage to the lungs. Viral and bacterial pneumonia: leukocyte accumulation in the alveolar lumina with thickened alveolar septa.
Staining with hematoxylin and eosin, ×40.
Рис. 21. Пролиферативная (вторая, поздняя) фаза диффузного альвеолярного повреждения легких. Плоскоклеточная метаплазия альвеолярного эпителия, фибрин в просвете альвеолы.
Окраска гематоксилином и эозином, ×120.
Fig. 21. Proliferative (second, late) phase of diffuse alveolar damage to the lungs. Squamous metaplasia of the alveolar epithelium, fibrin in the lumen of the alveoli.
Staining with hematoxylin and eosin, ×120.
Рис. 22. Пролиферативная (вторая, поздняя) фаза диффузного альвеолярного повреждения легких. Фибробластическая (грануляционная) полиповидной формы ткань в просветах альвеол.
Окраска гематоксилином и эозином, ×250.
Fig. 22. Proliferative (second, late) phase of diffuse alveolar damage to the lungs. Fibroblastic (granulation) polypoid tissue in the alveolar lumina.
Staining with hematoxylin and eosin, ×250.
Рис. 23. Пролиферативная (вторая, поздняя) фаза диффузного альвеолярного повреждения легких. Умеренно выраженный фиброз межальвеолярных перегородок с частичной десквамацией альвеолоцитов.
Окраска гематоксилином и эозином, ×60.
Fig. 23. Proliferative (second, late) phase of diffuse alveolar damage to the lungs. Moderate fibrosis of the alveolar septa with partial desquamation of alveolocytes.
Staining with hematoxylin and eosin, ×60.
В отдельных наблюдениях была выявлена, наряду с признаками вирусной пневмонии (причем как на экссудативной, так и на пролиферативной стадиях альвеолярного повреждения), бактериальная или микотическая очаговая, очагово-сливная или долевая пневмония. В одном наблюдении с вирусной пневмонией была обнаружена аспирационная бронхопневмония (инородные пищевые фрагменты в просветах бронхов, бронхиол и альвеол).
Предполагают, что при коронавирусной инфекции (SARS-nCoV и MERS-CoV) и гриппе (А/H1N1) в более позднюю стадию заболевания в легких (чаще в нижних долях) могут быть обнаружены участки организующейся пневмонии и умеренно выраженные разрастания фиброзной ткани. Описанные выше изменения в ткани легких могут приводить к развитию хронической дыхательной недостаточности, предполагают развитие вторичной артериальной легочной гипертензии и легочного сердца.
В изученных наблюдениях обращало на себя внимание несоответствие стадий диффузного альвеолярного повреждения длительности заболевания по данным медицинских карт. Так, в части случаев изменения легких, характерные для ранней экссудативной стадии, были обнаружены после 14 сут от начала заболевания при отсутствии изменений, характерных для поздней пролиферативной стадии. В других случаях имелось сочетание изменений, типичных для ранней и поздней стадий диффузного альвеолярного повреждения. Это подтверждает клинические наблюдения длительного, с повторными эпизодами, ухудшения состояния больных течения заболевания.
Помимо изменений в легких разной степени выраженности на аутопсиях были выявлены достаточно разнообразные поражения других органов и систем, патогенез которых пока не ясен, но, вероятно, связан со специфическим действием SARS-CoV-2, а также гипоксией, гиперкоагуляцией и гиперергической иммунной реакцией. Играют роль коморбидность в виде (нередко) тяжелых множественных заболеваний и ятрогенное лекарственное повреждение. Отмечалось характерно выраженное острое общее венозное полнокровие, у части умерших — ДВС-синдром с распространенным геморрагическим синдромом, свежие или организующиеся тромбы в просветах артерий и вен разной локализации (помимо легких). У 3 больных был диагностирован сепсис (этиология — различная бактериальная и микотическая смешанная флора), протекавший как с полиорганными гнойными очагами (септикопиемия), так и в форме септического шока. В головном мозге были обнаружены диффузные гипоксические повреждения, микроциркуляторные нарушения с диапедезными кровоизлияниями, а в отдельных случаях — ишемические инфаркты при тромбозах артерий головного мозга. Лимфоидная периваскулярная инфильтрация в единичных случаях (без сепсиса) не позволяет исключить развития специфического энцефалита.
В миокарде характерны диффузные гипоксические, ишемические и метаболические повреждения кардиомиоцитов, микроциркуляторные нарушения с петехиальными кровоизлияниями. При тромбозах коронарных артерий (и отсутствии нестабильных атеросклеротических бляшек) у 3 умерших развились трансмуральные инфаркты миокарда (рис. 24 на цв. вклейке). Межклеточная и периваскулярная лимфоидная инфильтрация указывает на развитие у части больных миокардита различной этиологии.
Рис. 24. Трансмуральный инфаркт миокарда (при тромбозе коронарной артерии без признаков ее атеросклероза).
Fig. 24. Transmural myocardial infarction (with coronary artery thrombosis without signs of atherosclerosis).
В почках наблюдали гипоксические, ишемические и метаболические повреждения (субстрат нередко наблюдающегося синдрома острой почечной недостаточности с некрозом и дистрофическими изменениями эпителия извитых канальцев), редко — ишемические инфаркты, вследствие тромбозов артерий почек разного калибра. Однако нельзя исключить специфический характер поражения в виде поражения эпителия канальцев и вариантов гломерулопатий с тубулоинтерстициальным компонентом.
В печени во всех наблюдениях выявлялась разной степени выраженности жировая дистрофия, вероятно, гипоксического и метаболического происхождения, петехиальные кровоизлияния (рис. 25 на цв. вклейке), реже — обширные очаги гипоксических некрозов, в отдельных случаях — реактивный межуточный гепатит (помимо наблюдений с сепсисом).
Рис. 25. Жировая дистрофия печени с петехиальными кровоизлияниями.
Fig. 25. Fatty degeneration of the liver with petechial hemorrhages.
В органах иммунной системы был обнаружен широкий диапазон изменений (зависящий, как и поражения других органов, по-видимому, от инфекционных агентов, длительности болезни, коморбидных заболеваний, особенностей терапии и др.): от выраженного опустошения, напоминающего изменения при ВИЧ-инфекции, до разной степени гиперплазии, преимущественно, Т-зависимых, так, и реже — В-зависимых зон лимфоидной ткани. Так же, как и в легких, в краевых синусах лимфатических узлов были зафиксированы проявления вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Селезенка была в разной степени гиперплазирована, полнокровна, давала умеренный соскоб на срезе, встречались ее инфаркты, в сосудах — тромбы.
Изменения кожи отличались чрезвычайным полиморфизмом и, вероятно, разнообразной этиологией: от геморрагического синдрома до различных высыпаний, гистологически иногда выявлялся продуктивно-некротический капиллярит.
В целом при анализе данных патологоанатомических исследований установлено, что у всех больных в качестве первоначальной причины смерти был установлен диагноз: «новая коронавирусная инфекция COVID-19, подтвержденная вирусологически (Код по МКБ-10 — U07.1), ОРДС (диффузное альвеолярное повреждение)» с развитием двусторонней (за редким исключением — вирусной) пневмонии. По данным аутопсии имелось тотальное поражение легких в 73% случаев, поражение 2/3 легких — в 23% случаев и частичное (обычно долевое) поражение — в 4% случаев.
У больных наблюдались следующие осложнения:
— острая респираторная недостаточность — 96%;
— ДВС-синдром с выраженным геморрагическим синдромом — 33%;
— тромбозы и тромбоэмболии с инфарктами органов — 12,1%;
— сепсис — 1,9%.
У 49% пациентов отмечалось более 2 осложнений. ДВС-синдром встречался как единственное осложнение основного заболевания только в 9% случаев, как правило (91%), он возникал вместе со всеми другими осложнениями, чаще (95%) — с острой респираторной недостаточностью.
Предложения по действиям, направленным на повышение эффективности лечения новой коронавирусной инфекции
1. Госпитализировать в стационар больных группы риска (мужчины старше 60 лет и женщины старше 70 лет, больных с ожирением и сахарным диабетом) при средней степени тяжести состояния.
2. Всем пациентам с коронавирусной инфекцией или подозрением на нее проводить КТ органов грудной клетки с проведением оценки полученных данных по классификации изменений ткани легких у пациентов с COVID-19.
3. Динамическое исследование коагулограммы и исследование D-димера с назначением антикоагулянтной терапии в лечебных дозировках.
4. Уровень СРБ и D-димера считать маркером тяжести состояния больного наряду с другими показателями.
5. Представляется целесообразным более широкое исследование показателя ПКТ, свидетельствующего о наличии бактериальной инфекции.
6. При высоких цифрах креатинина и выраженных изменениях в анализе мочи, свидетельствующих об острой почечной недостаточности, привлекать для консультации нефролога для обсуждения возможности проведения гемодиализа.
7. Необходимо тщательное слежение за гликемическим профилем пациентов с назначением соответствующей корригирующей терапии.
8. Пронпозицию необходимо чаще использовать как в сочетании с ИВЛ, так и О2-терапией.
9. Продолжить изучение эффективности применения гидроксихлорохина, тоцилизумаба и других биологических препаратов в лечении больных с новой коронавирусной инфекцией.
Заключение
Медицинская наука получила новый вызов, и не все традиционные подходы, использовавшиеся ранее, например, при лечении атипичной пневмонии и других вирусных инфекций, оказались приемлемыми. Большинство лекарственных препаратов для лечения новой коронавирусной инфекции еще проходят клинические испытания. Вакцина не разработана, а данные по применению плазмы реконвалесцентов, гидроксихлорохина и ряда других препаратов недостаточны для выработки рекомендаций, отвечающих принципам доказательной медицины. В этой связи нельзя строго подходить к оценке эффективности и качества оказания помощи при новой коронавирусной инфекции на самых ранних этапах развития эпидемического процесса. Для более детального понимания патогенеза и течения новой коронавирусной инфекции следует анализировать не только результаты клинических, лабораторных, инструментальных методов исследования, полученных в стационаре, но и данные амбулаторных карт пациентов на ранних этапах заболевания и до инфицирования вирусом COVID-19.
По мере накопления информации о новой коронавирусной инфекции наши действия и рекомендации по ее лечению будут меняться. Полагаем, что анализ первых 157 случаев смерти от новой коронавирусной инфекции — это лишь первый шаг в формировании тщательно выверенных рекомендаций по лечению.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.