Введение
Синдром Тернера (СТ) (данное название встречается в англоязычной литературе, в отечественной — синдром Шерешевского—Тернера) — генетическое заболевание, для которого характерно отсутствие или дефект одной X-хромосомы, встречающееся с частотой 1 случай на 2000—2500 девочек, рожденных живыми. Основные признаки заболевания — низкий рост и первичная недостаточность яичников [1].
Историческая справка. Открытие данного синдрома принадлежит американскому врачу-эндокринологу Генри Тернеру, который в 1938 г. наблюдал больных женщин с общими фенотипическими признаками: низким ростом, «шеей сфинкса», вальгусной деформацией локтевых суставов, дисгенезией гонад. Сходные клинические симптомы в 1925 г. описал русский врач Н.А. Шерешевский у 25-летней женщины. Таким образом, в отечественной литературе этот синдром встречается как синдром Шерешевского—Тернера, в англоязычной — синдром Тернера. В 1959 г. Ч. Фордом выявлена связь заболевания с нарушением одной X-хромосомы [2—4].
Этиология. Отсутствие или структурные аномалии X-хромосомы — причина развития СТ. При этом генотип больных разнообразный, так:
— в 40—50% случаев СТ наблюдается моносомия 45,Х;
— в 15—25% — мозаицизм 45,X/46, XX;
— в 10—12% присутствует Y-хромосома 45,X/46,XY (следует отметить, что Y-хромосома обнаружена лишь в некоторых клетках, так как наличие Y-хромосомы во всех клетках исключает СТ);
— в 3% — мозаицизм трисомии 45,X/47,XXX или 45,X/46,XX/47,XXX;
— другие: частичная или полная делеция длинного или короткого плеча X-хромосомы; кольцевая X-хромосома [5].
Фенотипические признаки больных с синдромом Тернера. На X-хромосоме находятся гены, контролирующие развитие гонад, процессы полового развития и роста, нарушение их функции сопровождается определенными фенотипическими изменениями.
Внешние признаки, характерные для пациенток с СТ, следующие:
— низкий рост (95—100%);
— шея с перепонками по бокам (крыловидные складки, идущие от затылка к трапециевидным мышцам) (40%);
— низкая линия роста волос (40%);
— алопеция (5%);
— микрогнатия (60%);
— готическое небо (35%) иногда со скученностью зубов или неправильным прикусом;
— глаза: птоз (10%), косоглазие (15%), могут присутствовать эпикантальные складки (20%), ушные раковины могут быть повернуты кзади или низко посажены (15%), гипопластические, дистрофические ногтевые пластины (10%);
— чрезмерное количество невусов (25%), витилиго (5%);
— грудь — «щит» (30%): широкая грудь с далеко расставленными сосками;
— вальгусная деформация локтевого (50%) и коленного (35%) суставов;
— врожденный вывих тазобедренного сустава (20%);
— деформации запястья по Маделунгу (искривление дистального метадиафиза предплечья с деформацией лучевой кости к ладонной поверхности кисти и девиацией в локтевую сторону) (5%);
— короткие четвертая и пятая пястные кости, а также плюсневые кости (35%);
— лимфедема (лимфатический отек) рук и ног (25%) [6].
Низкорослость. Низкий рост является основным внешним признаком СТ. Больные могут быть на 20 см ниже в конечном росте по сравнению со здоровыми сверстницами [7]. Причина данной патологии связана с гаплоидной недостаточностью гена SHOX (ген гомеобокса низкого роста), расположенного в псевдоаутосомной области дистальной части короткого плеча X-хромосомы (Xp22.23), который кодирует факторы пролиферации и дифференцировки хондроцитов, а также факторы роста фибробластов и хондробластов [6, 8, 9]. Следовательно, недостаточность гена SHOX ведет к изменению синтеза данных белков, и в результате нарушается нормальный темп роста.
Репродуктивная система. Первичная аменорея встречается в 90% наблюдений при полной форме СТ [10]. Отмечено, что снижение функции яичников проявляется еще до полового созревания. Так, выявлено, что средний уровень эстрадиола у девочек препубертатного возраста с СТ ниже, чем в контрольной группе. Некоторые исследователи считают, что мутации в генах KDM6A [8], BMP15 на Xp11.2 и FMR1 на Xq27 связаны с нарушением функционирования яичников. Следует отметить, что половое созревание зависит от кариотипа; распространенность спонтанного менархе составляет от 6% до 30% для 45,X и 54% для разных мозаичных кариотипов. У женщин с СТ бесплодие встречается в 95—98% случаев [11], однако описаны случаи наступления спонтанной беременности естественным путем (2—8%), но среди них наблюдается высокая частота выкидышей, мертворождений и хромосомных аномалий плода. Больные, в кариотипе которых обнаруживается Y-хромосома или ее фрагмент, имеют высокий риск развития гонадобластомы (3—30%) (всем пациентам с Y-хромосомой или ее фрагментом в кариотипе показана гонадэктомия вне зависимости от возраста, в котором установлен диагноз). Отмечено, что женщины с СТ имеют сексуальные нарушения и проблемы с возбуждением [7]. Важно, что при СТ наблюдается множественное поражение других органов. В первую очередь следует обратиться к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, которые являются причиной смерти больных с СТ в 50% случаев [6].
Врожденные пороки сердца. До 70% женщин с СТ имеют врожденные пороки сердца (ВПС). Самый частый ВПС — двустворчатый аортальный клапан (ДАК), встречается у 15—34% пациентов с СТ (по сравнению с 1—2% в общей популяции). Коарктация аорты наблюдается у 17% пациентов, дилатация аорты — у 23%, расслоение аорты — в 40 случаях на 10 тыс пациентов [12]. Многие ученые связывают развитие ВПС с изменением экспрессии генов TIMP1/TIMP3 на X-хромосоме [8]. Обнаружена связь между измененным лимфатическим давлением и кровотоком у плода и нарушением формирования сердца [13].
Метаболический синдром. У больных с СТ в 20% случаев наблюдается ожирение, в 50% — дислипидемия, в 15—20% — нарушение теста на толерантность к глюкозе. Данные изменения лежат в основе патогенеза метаболического синдрома (МС), который повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета (СД) 2-го типа (у 60% взрослых с СТ выявлена артериальная гипертензия [7]). Нередко наблюдаются повышение уровня печеночных трансаминаз и неалкогольная жировая болезнь печени [14]. Для больных с СТ характерна инсулинорезистентность (ИР) [15]. Указанные изменения лежат в основе развития сахарного диабета 2-го типа (частота выявления среди больных с СТ составляет 10%). Необходимо добавить, что у больных с СТ развивается два типа СД (1-го и 2-го). Патогенез СД 1-го типа (частота среди больных составляет 0,5—5% [10]) связан с аутоиммунным повреждением бета-клеток поджелудочной железы [16].
Аутоиммунные заболевания. Отмечено, что у больных с СТ в 2 раза чаще встречаются аутоиммунные заболевания (АИЗ), чем в общей женской популяции. Помимо СД 1-го типа, по данным различных исследований, для пациентов с СТ характерны такие АИЗ, как тиреоидит Хашимото, гипотиреоз (23—34%), гипертиреоз (до 5%), целиакия (8%), болезнь Крона и неспецифический язвенный колит (3%), псориаз, витилиго, очаговая алопеция, ювенильный ревматоидный артрит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура [7, 17]. Патогенез АИЗ до конца не ясен. Ученые предполагают, что нарушение функционирования яичников и недостаток эстрогенов и/или андрогенов являются важным механизмом развития аутоиммунной патологии. Найдены гены-кандидаты, экспрессия которых нарушается при СТ, к ним ученые относят X-сцепленный ген FoxP3, ген рецептора интерлейкина 3 [6, 18]; у больных могут быть найдены антитела к рецептору тиреотропного гормона, антитела к эндомизию (маркер глютеновой энтеропатии) [19].
Костная система. Женщины с СТ имеют высокий риск развития остеопороза, частота выявления которого составляет 60—80% среди больных с СТ. Ученые выявили, что специфические переломы, а именно переломы пястной и бедренной костей, позвоночника, лучевой и локтевой костей и переломы шейки бедра чаще обнаруживались у больных с СТ по сравнению со здоровыми женщинами. Патогенез остеопороза до конца не изучен, но есть следующие данные. Главный признак СТ — гипергонадотропный гипогонадизм, следовательно, в организме больных наблюдается повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и снижение уровня эстрогенов. ФСГ способствует выработке фактора некроза опухоли альфа из гранулоцитов и макрофагов костного мозга, что усиливает активность остеокластов и приводит к снижению минеральной плотности и повышенной хрупкости костей [11, 20].
Орган слуха. Среди популяции больных с СТ с высокой частотой по сравнению со здоровой популяцией встречаются средние отиты (60%). Для пациентов с СТ также характерна нейросенсорная тугоухость (до 40%) [10]. Ученые предполагают, что дефицит гена SHOX (который участвует в формировании внутреннего уха) и эстрогенов (во внутреннем ухе обнаружены ядерные альфа и бета рецепторы к ним) способствует формированию нейросенсорной тугоухости [13].
Психоневрологические изменения. Установлено, что у больных с СТ могут встречаться (25—40%) следующие психоневрологические расстройства: снижение двигательной активности, дефицит внимания, социально-когнитивные и поведенческие проблемы, эмоциональная незрелость [6].
Почки. У больных с СТ отмечаются следующие аномалии развития органов мочеполовой системы: подковообразная почка, аплазия почек, добавочный мочеточник [5].
Особенности клинической картины и диагностики при различных вариантах кариотипа. В ходе исследований установлено, что клиническая картина СТ зависит от кариотипа. Так, в отечественных источниках приводятся следующие данные: по сравнению с моносомией X-хромосомы у больных с мозаичным кариотипом 45,X/46,XX реже встречаются ВПС и лимфатические отеки; при мозаицизме 45,X/47,XXX часто отсутствуют типичные фенотипические признаки, характерные для полной формы заболевания (низкорослость, шея с перепонками по бокам, низкая граница роста волос на затылке, низкопосаженные ушные раковины) [21]. В зарубежных наблюдениях приведены статистические данные: менархе в возрасте нормального наступления полового созревания (57—67%), проблемы с фертильностью (14%), низкий рост (64,3%) при мозаичной форме СТ. У женщин с мозаикой 45,X/46,XX чаще наступало менархе, и они имели нормальную репродуктивную функцию по сравнению с больными с кариотипом 45,X. Больные с 45,X/47,XXX характеризовались более высоким ростом. Ученые обращают внимание, что мозаичный вариант имеет менее выраженную клиническую картину [22]. Так, в статье, подготовленной в университете Великобритании, представлен клинический случай пациентки с СТ, у которой имел место гипотиреоз аутоиммунного генеза, и только в связи с отсутствием менструаций в пубертатном возрасте проведено кариотипическое исследование (обнаружен кариотип 45,X/47,XXX), которое подтвердило СТ [23]. В зарубежной литературе имеются данные о частоте наступления спонтанной беременности у женщин с СТ в зависимости от кариотипа (табл. 1). Исследовано 86 больных [24].
Таблица 1. Связь между частотой наступления беременности и кариотипом [24]
| Каритоип | Частота наступления спонтанной беременности (n=86), n (%) |
| 45,X | 5 (5,81) |
| 45,X/46,XX | 66 (76,74) |
| 45,X/46,X,del | 1 (1,16) |
| 45,X/46,XY | 2 (2,32) |
| 46,Xdel | 4 (4,65) |
| 45,X/47,XXX | 1(1,16) |
| 45,X/46,XX/47,XXX | 1 (1,16) |
| Кольцевая X-хромосома | 2 (2,32) |
| Изохромосома X | 2 (2,32) |
| Другие структурные аномалии | 2 (2,32) |
Исходы беременности у 196 обследованных беременных с синдромом Тернера приведены в табл. 2.
Таблица 2. Исходы беременности у 196 женщин с синдромом Тернера [24]
| Исход | Частота (n=196), n (%) |
| Живорождение | 128—131 (65,3—66,8) |
| Аборт | 10 (5,1) |
| Выкидыш | 51—54 (26—27,5) |
| Внутриутробная гибель плода | 1 (0,5) |
В одной из публикаций приведено описание состояния детей, родившихся от женщин с СТ. Проанализированы 30 новорожденных, из которых у 11 проведено кариотипирование. У 9 из 11 детей выявлен нормальный кариотип, у 2 — СТ [25].
Следует отметить, что трудность своевременного установления диагноза мозаичного варианта СТ обусловлена невыраженной клинической картиной (у больных с мозаичным кариотипом чаще наблюдаются менструации по сравнению с больными, кариотип которых 45,X), неинформативностью проведения классического кариотипирования, достаточного для выявления СТ с моносомией. Зарубежные клиницисты рекомендуют проводить кариотипирование женщине, для которой характерны следующие признаки: (а) низкий рост или задержка полового созревания в подростковом возрасте; (б) дисфункция яичников. Для повышения точности диагноза надо забирать большое количество биоматериала (помимо периферической крови, используют фибробласты кожи, клетки слизистой оболочки щеки или эпителиальные клетки мочевого пузыря). Подходы к методу исследования разные: зарубежные исследователи считают, что необходимо проводить флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH-метод); отечественные авторы считают, что полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени с несколькими Y-специфичными зондами более чувствительна, чем FISH-метод, так как может обнаружить Y-мозаицизм [21—23, 25, 26].
Лечение. Основная задача лечения СТ — индукция полового созревания и роста больных. На сегодняшний день применяется гормональная заместительная терапия (ГЗТ). Как зарубежные, так и отечественные клиницисты рекомендуют начинать ГЗТ эстрогенами в возрасте от 11 до 12 лет, а далее в течение 2—3 лет увеличивать дозу для взрослых; предпочтительный путь введения — трансдермальный. Препараты и дозы согласно Европейским рекомендациям приведены в табл. 3 [27]:
Таблица 3. Названия препаратов и рекомендуемые дозы [27]
| Препарат | Начальная доза | Взрослые |
| Трансдермальный эстрадиол, мг/сут | 3—7 | 25—100 |
| Микронизированный 17β пероральный эстрадиол, мг/сут | 0,25 | 1—4 |
| Этинилэстрадиол, мг/сут | 2 | 10—20 |
Российское общество акушеров-гинекологов [28] рекомендует следующие препараты: эстрадиол валерат 1—4 мг/сут перорально или эстрадиол в форме геля 1—2 мг/сут, эстрадиол 25—100 мкг/сут в виде пластыря. До начала терапии рекомендовано ежегодное определение содержания лютеинизирующего гормона, ФСГ, антимюллерова гормона, уровень которого позволяет оценить вероятность наступления спонтанного пубертата. Рекомендовано также применение гормона роста (ГР). Согласно клиническим рекомендациям Европейского общества эндокринологов, необходимо раннее (с 4—6 лет) введение ГР детям с СТ при выявлении снижения скорости роста ниже 50-го перцентиля в течение 6 и более месяцев при отсутствии других причин замедления роста, при этом начальная доза ГР составляет 0,05 мг на 1 кг массы тела в сутки (0,375 мг на 1 кг массы тела в неделю), для усиления эффекта препарат необходимо принимать в вечерние часы (так как большая часть ГР вырабатывается в период с 22 до 24 ч). Для достижения ожидаемого окончательного роста длительность применения должна быть не менее 3—4 лет. В России в настоящее время зарегистрированы препараты ГР нескольких фирм: Нордитропин НордиЛет («Novo Nordisk A/S», Дания), Генотропин («Pfizer Inc.», США), Хуматроп («Eli Lilly», Франция), Сайзен («Merck Serono S.P.A.», Италия), Растан (ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия). Терапию ГР необходимо завершить при достижении костного возраста пациентки, равного 14 годам, и при снижении скорости роста до 2 см/год. В России и в Японии проводилось исследование, в котором сравнивался эффект терапии эстрогенами и эстрогенами в комбинации с ГР; по его результату сделан вывод, что комбинированная терапия (эстрогены + ГР) предпочтительней, так как она статистически значимо больше увеличивает рост больных с СТ [29, 30].
В Руководстве по клинической практике по уходу за девочками и женщинами с синдромом Тернера, основанном на материалах Международной конференции по синдрому Тернера в Цинциннати (США) в 2016 г. [31], рекомендовано добавлять прогестерон после возникновения кровотечения или после 2 лет приема эстрогенов. Английские ученые предлагают оценить состояние матки во время кровотечения. Если при ультразвуковом исследовании визуализируется незрелая матка (а именно: несоответствие размеров матки возрасту, отсутствие формирования угла между телом и шейки матки, тонкая слизистая оболочка эндометрия, что указывает на недостаточный уровень эстрадиола), лечение эстрадиолом следует продолжать, если же матка зрелая, что указывает на достаточное количество эстрадиола, добавляют прогестерон. Длительность приема составляет 10 дней ежемесячно. Согласно клиническим рекомендациям Российского общества акушеров и гинекологов по лечению аменореи и олигоменореи [28], после появления менархе или через 2 года от начала приема эстрогенов целесообразно для дальнейшего нормального формирования матки и молочных желез назначить прогестерон. Ученые опасаются, что длительная монотерапия эстрогенами повышает риск развития гиперплазии эндометрия [27, 32]. В зарубежной практике иногда рекомендуют оксандролон (оксандролон — это анаболический стероид (синтетическое производное тестостерона). Его назначают больным, у которых не получен должный эффект от терапии ГР в дозе 0,03 мг на 1 кг массы тела в сутки. Поскольку данный препарат обладает андрогенным действием, вызывая побочные эффекты, такие как изменение голоса, гирсутизм и маскулинизацию, следует применять его осторожно и избегать частого назначения [21, 27—37].
Ведение и наблюдение. Рекомендации по проведению скрининга сопутствующей патологии при СТ (при установлении диагноза и дальнейшем наблюдении) представлены в табл. 4 [6, 13].
Таблица 4. Рекомендации по проведению скрининга сопутствующей патологии при синдроме Тернера
| Показатель | При установлении диагноза | Дальнейшее наблюдение (дети) | Дальнейшее наблюдение (взрослые) |
| Масса тела/индекс массы тела | + | При каждом посещении | При каждом посещении |
| Артериальное давление | + | При каждом посещении | При каждом посещении |
| Тиреоидная функция (ТТГ, свТ4) | + | Ежегодно | Ежегодно |
| Липидограмма | — | — | Ежегодно при наличии хотя бы 1 фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний |
| Печеночные ферменты | — | Ежегодно после 10-летнего возраста | Ежегодно |
| HbA1c | — | Ежегодно после 10-летнего возраста | Ежегодно |
| 25-OH витамин D3 | — | Каждые 2—3 года после 9—11 лет | Каждые 3—5 лет |
| Целиакия | — | В возрасте 2 лет, далее каждые 2 года | — |
| УЗИ почек | + | — | — |
| Аудиометрия | + В возрасте 9—12 месяце | Каждые 3 года | Каждые 5 лет |
| Офтальмолог | + В возрасте 12—18 месяце | — | — |
| Минеральная плотность костной ткани | — | — | Каждые 5 лет и при прекращении терапии эстрогенами |
Примечание. ТТГ — тиреотропный гормон; свТ4 — тироксин свободный; УЗИ— ультразвуковое исследование.
Заключение
Синдром Тернера характеризуется разнообразной клинической картиной, основные признаки — низкорослость и задержка полового созревания. Именно с этими жалобами больные обращаются к педиатру, эндокринологу и гинекологу. Специалистам на плановых профилактических осмотрах в первую очередь следует обращать внимание на весоростовые показатели, сравнивать их с весоростовыми показателями родителей. При подозрении на синдром Тернера и обнаружении фенотипических проявлений, свойственных данному генетическому заболеванию (низкий рост, крыловидные складки на шее, низкая граница роста волос на затылке, низкопосаженные ушные раковины, отечные стопы) пациентов следуют направлять к гинекологу, эндокринологу и генетику. Необходим междисциплинарный подход к диагностике и лечению больных с синдромом Тернера. Пациенты должны наблюдаться у педиатра, гинеколога, эндокринолога и генетика. Вовремя начатая заместительная гормональная терапия позволяет увеличить темп роста, инициировать половое созревание и формирование пубертата, снижает риск развития остеопороза, что улучшает качество жизни пациентов и обеспечивает социальную адаптацию.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.