За последние несколько лет в диагностике и лечении синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) произошли значимые изменения, которые недостаточно освещены в отечественной литературе. Эти изменения в основном касаются диагностических критериев СПКЯ, включая ультразвуковые критерии поликистозной морфологии яичников, а также некоторых аспектов лечения бесплодия при СПКЯ, которые мы затронем в настоящем обзоре.

До последнего времени в научной литературе было представлено по меньшей мере три варианта диагностических критериев СПКЯ: критерии Национального института здоровья США (NIH) от 1990 г., Европейского общества репродукции человека и эмбриологии и Американского общества репродуктивной медицины (ESHRE/ASRM) от 2003 г., Общества по гиперандрогениям и СПКЯ (AE-PCOS) от 2006 г. (табл. 1) [1-5].

Основной причиной существования трех классификаций являлось разногласие между некоторыми экспертами американской и европейской школ в отношении репродуктивного статуса женщин со «стертыми» формами СПКЯ, под которыми подразумевалось отсутствие проявлений гиперандрогении при наличии других признаков синдрома [6, 7]. В частности, в отчете AE-PCOS от 2006 г. было показано, что при таком течении заболевания риск метаболических нарушений ниже, чем при проявлениях СПКЯ, сопровождающихся гиперандрогенией, что и дало основание считать их отдельной от СПКЯ нозологической формой [5, 6].

Для разрешения существующих противоречий в 2012 г. группой экспертов Национального института здоровья США (NIH) были пересмотрены диагностические критерии от 1990 г. и принято решение об универсальном использовании диагностических критериев ESHRE/ASRM, предложенных в Роттердаме в 2003 г., но с обязательной спецификацией клинических фенотипов СПКЯ, представленных ниже, из которых фенотип D является «стертой» формой [7]:

А. Гиперандрогения и олиго/ановуляция и поликистозная морфология яичников.

B. Гиперандрогения и овуляторная дисфункция.

C. Гиперандрогения и поликистозная морфология яичников.

D. Олиго/ановуляция и поликистозная морфология яичников.

Хотелось бы отметить, что по форме проведения эта конференция значительно отличалась от всех предшествующих. После детального ознакомления с докладом, подготовленным исследователями, занимающимися изучением гиперандрогений, решение принимали ученые, не связанные с этой проблемой [7]. Такой формат помог максимально объективизировать процесс принятия решения и соответствовал формальному положению о «консенсусе» NIH в отличие от всех предшествующих встреч [8].

Еще одним относительно новым событием стал пересмотр ультразвуковых критериев ПКЯ у женщин репродуктивного возраста, опубликованный в электронной версии Human Reproduction Update в конце 2013 г. [9].

До настоящего времени общепризнанной считалась классификация ПКЯ, предложенная ESHRE/ASRM в Роттердаме в 2003 г. [2, 3], в которой учитывались показатели овариального объема и/или количества антральных фолликулов (АФ) в яичнике (табл. 2).

В критериях ПКЯ, предложенных ESHRE/ASRM, были определены чувствительность и специфичность порогового значения в 12 АФ, составляющие 75 и 95% соответственно [15]. Однако в двух последующих исследованиях, проведенных во Франции и США, диагностический порог количества определяемых фолликулов при ПКЯ был поднят до ≥19 и ≥26 АФ соответственно [16, 17]. Предполагается, что повышение количества определяемых АФ у здоровых женщин связано с развитием современных технологий, позволивших применять высокочастотные ультразвуковые датчики в рутинной клинической практике, так как максимальная частота датчика, используемого для УЗИ, влияет на визуализацию количества фолликулов [9]. Так, при анализе различных частот ультразвукового сканирования значимое повышение числа выявляемых АФ отмечалось при использовании частоты ≥8 МГц (p<0,0001) [9].

Вышеизложенное и явилось основанием доклада целевой группы AE-PCOS, в котором была изложена новая формулировка ультразвуковых критериев. Новое значение порогового количества АФ ≥25 основано на исследованиях D. Dewailly и соавт. и M. Lujan и соавт. [9, 16, 17] (табл. 2).

Приемлемость критериев AE-PCOS для различных этнических групп неизвестна. В частности, в популяции 432 китайских женщин с СПКЯ пороговая величина для определения ПКЯ составила ≥12 ФВЯ, а для 251 турецкой женщины этот показатель был еще ниже - ≥8 ФВЯ [18, 19]. При проведении УЗИ у женщин с СПКЯ необходимо помнить о вероятности влияния этнического фактора, хотя этот вопрос до конца не изучен и полученные данные малочисленны [9].

С целью оптимизации ультразвуковой диагностики предлагалось также использовать трехмерное сканирование для подсчета АФ и определения овариального объема. Несколько исследований было посвящено оценке результативности данного подхода, однако данные, полученные на сегодняшний день, недостаточны [20-22], чтобы рекомендовать его использование в рутинной клинической практике [9]. А результаты, полученные при калькуляции овариального объема у 112 женщин с СПКЯ в исследовании C. Battaglia и соавт. [23], были сопоставимы при использовании 2D и 3D методик.

В докладе также обсуждались возможности определения стромального объема и овариального кровотока с помощью 2D и 3D допплера [9]. В частности, в мультицентровом исследовании было установлено, что показатель отношения стромального объема к общему объему яичников более 0,32 ассоциирован с гиперандрогенией [37]. Однако поскольку стромальный объем коррелирует с показателями общего овариального объема, по мнению экспертов AE-PCOS, калькуляция объема стромы не обязательна [9]. Результаты исследования овариального кровотока при СПКЯ противоречивы: в ряде работ было продемонстрировано усиление овариальной перфузии [25-27], однако, по данным других источников [28-30], не выявлено значимой разницы по сравнению с группой контроля, что также ограничивает применение этого показателя в рутинной клинической практике [9].

Рассматривается возможность использования антимюллерова гормона (АМГ) в качестве дополнительного маркера ПКЯ, так как его концентрация повышена пропорционально определяемому количеству АФ при СПКЯ [31-33]. Метод более объективный и простой, чем ультразвуковая диагностика ПКЯ. К тому же последний метаанализ 10 исследований показал специфичность - 79,4% и чувствительность - 82,8% концентрации АМГ 4,7 нг/мл для диагностики СПКЯ [34]. Однако необходимо учитывать, что исследование АМГ во многих опубликованных работах проводилось с использованием тест-систем Diagnostic Systems Laboratories либо Immunotech, которые в настоящее время уже не выпускаются [35], а с применяемой на сегодняшний день тест-системой Gen II связаны определенные проблемы стандартизации [9, 36]. Предполагается, что АМГ является перспективным показателем ПКЯ, однако сегодня его рутинное использование ограничено необходимостью стандартизации тест-систем и адекватным определением референсных показателей [9].

Лечение СПКЯ вне планирования беременности остается в пределах существующих международных регламентирующих документов [37-44], которые неоднократно обсуждались в отечественной периодике и кратко отражены нами в табл. 3.

Лечение бесплодия при СПКЯ в основном регламентировано рекомендациями ESHRE/ASRM, разработанными в Салониках в 2007 г. [37, 38]. Первой линией терапии остается кломифенацитрат (КЦ), второй - гонадотропины или лапароскопия, третьей - ВРТ [37, 38]. Однако в последние годы появились и новые тенденции. Так, в рекомендациях Endocrine Society от 2013 г. помимо КЦ был рассмотрен вопрос использования ингибиторов ароматазы (ИА) в качестве первой линии терапии бесплодия [44]. Для индукции овуляции ИА используются с 2001 г. Основным их достоинством является отсутствие анти­эстрогенных эффектов действия на эндометрий и цервикальный эпителий, характерных для КЦ, а также меньший риск мультифолликулярной овуляции. Изначально их широкое применение было ограничено опасениями, связанными с вероятностью тератогенных эффектов, однако в крупных исследованиях (до 911 новорожденных) не было выявлено повышения риска врожденных пороков развития по сравнению с КЦ, а частота врожденных аномалий сердечно-сосудистой системы была ниже [45]. Наиболее изученным ИА, используемым для индукции овуляции, является летрозол (ЛТЗ).

В течение длительного времени данные в отношении сравнительной эффективности ЛТЗ и КЦ были ограничены дефицитом крупных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), что не позволяло использовать ИА в качестве терапии первой линии. Чтобы получить ответы на эти вопросы, R. Legro и соавт. [46] инициировали мультицентровое рандомизированное исследование с охватом 750 женщин с СПКЯ «The Pregnancy in Polycystic Ovary Syndrome II study» (исследование беременности при СПКЯ II) с целью определения эффективности КЦ или ЛТЗ в отношении живорождаемости при СПКЯ [46]. Ими было показано, что применение ЛТЗ сопровождается более высокой частотой живорождаемости (ЛТЗ: 7,5% по сравнению с КЦ: 19,5%; р=0,007); при этом не наблюдалось различия в средней массе при рождении между группами (ЛТЗ: 3232±657 г; КЦ: 3220±715 г). Преимущество ЛТЗ было наиболее выражено у женщин с СПКЯ, страдающих ожирением (ИМТ>35 кг/м²); частота овуляции была выше при использовании ЛТЗ - 61,7% по сравнению с КЦ - 48,3% (р<0,0001), не выявлено разницы в потерях беременности (ЛТЗ - 31,8%, КЦ - 28,2%), частоте многоплодных беременностей (ЛТЗ - 3,2%, КЦ - 7,4%) [46]. Число серьезных нежелательных явлений и врожденных пороков развития плода, оцениваемых в течение 1 мес со дня рождения обученным педиатрическим персоналом, не различалось между группами [46].

Полученные данные согласуются с результатами Кокрановского систематического обзора от 2014 г., посвященного использованию ИА для индукции овуляции, в который в общем вошло 26 РКИ (5560 женщин) [47]. При сравнении КЦ с ЛТЗ также была показана более высокая частота наступления беременности при индукции овуляции, сопровождающейся половым актом (OШ 1,32; 95% ДИ 1,09-1,60), частота наступления беременности при использовании комбинации индукции овуляции с внутриматочной инсеминацией (OШ 1,71; 95% ДИ 1,30-2,25). Частота живорождения при использовании ЛТЗ тоже была выше (ОШ 1,63; 95% ДИ 1,31-2,03) при этом частота развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) имела сопоставимые значения [47]. Частота наступления беременности (ОШ 1,14; 95% ДИ 0,80-1,65) и частота живорождаемости (ОШ 1,19; 95% ДИ 0,76-1,86) при использовании ЛТЗ были сопоставимы с таковыми при лапароскопическом лечении [49]. Не отмечено значимых различий в эффективности ЛТЗ и анастразола [47].

Дискуссионным аспектом лечения СПКЯ является использование метформина. Его применение в лечении бесплодия при СПКЯ ограничено с 2007 г., когда в крупном РКИ была выявлена более низкая живорождаемость при использовании метформина по сравнению с КЦ, а также при его комбинации с КЦ [48]. Полученные данные соответствуют результатам последнего Кокрановского метаанализа, в котором также не было выявлено улучшения живорождаемости при монотерапии метформином (ОШ 1,80, 95% ДИ 0,52-6,16), при его комбинации с КЦ (ОШ 1,16; 95% ДИ 0,85-0,56) и по сравнению с КЦ [49]. В другом метаанализе не было выявлено положительного действия метформина в отношении живорождения при его комбинации с лапароскопическим лечением (ОШ 1,3; 95% ДИ 0,39-4,0), ФСГ (ОШ 1,6; 95% ДИ 0,95-2,9), при адъювантном использовании в протоколах ЭКО (ОШ 1,5; 95% ДИ 0,92-2,5) [50].

Однако вопрос применения метформина в определенных субгруппах женщин с СПКЯ активно дискутируется. В частности, у женщин, резистентных к КЦ, было показано, что его применение сопровождается улучшением живорождения (ОШ 6,4; 95% ДИ 1,2-35). В метаанализе 2007 г. (ОШ 0,33; 95% ДИ 0,13-0,80) [50] и Кокрановском систематическом обзоре 2009 г. (общее ОШ 0,27, 95% ДИ 0,16-0,47) [51] применение метформина в программах ВРТ было ассоциировано со снижением частоты СГЯ. Опираясь на эти данные, в рекомендациях Endocrine Society от 2013 г. рассмотрено его использование для профилактики СГЯ в программах ВРТ [44]. Кроме того, у женщин с избыточной массой тела применение метформина в дозировках 1000 мг в течение 3 мес было более эффективным в сравнении с плацебо (49,0% против 31,4%; p=0,04) для достижения беременности [52]. Рассматривается возможность использования КЦ для лечения гестационного диабета, так как его применение не связано с повышением риска перинатальных осложнений по сравнению с инсулином [53].

Неизвестно, ведет ли применение метформина к снижению частоты многоплодной беременности, так как у имеющихся исследований была недостаточная статистическая мощность для определения различий с КЦ. По предварительным данным, многоплодная беременность встречалась реже на фоне метформина в сравнении с КЦ [54-56].

Подводя итог, следует сказать, что, согласно современным представлениям, применение ИА рассматривается в качестве потенциальной терапии первой линии для индукции овуляции СПКЯ, а метформин рекомендован для профилактики СГЯ в программах ВРТ [44]. Возможность использования метформина для отдельных категорий пациенток (кломифенрезистентность, ожирение, гестационный дибет) остается объектом дискуссии.

Несмотря на то что радикальных открытий в отношении терапии СПКЯ нет, научное сообщество эволюционным путем продвигается к лучшему пониманию терапии синдрома. Значимыми событиями последних лет можно считать пересмотр критериев NIH в 2012 г., изменение ультразвуковых критериев ПКЯ с повышением порогового количества АФ до ≥25 при использовании высокочастотных датчиков, вынесение ИА в качестве терапии первой линии при индукции овуляции, а также использование метформина для профилактики СГЯ в программах ВРТ.